Multisystémový zánětlivý syndrom u dětí spojený s COVID-19: etiologie, patofyziologie a příznaky

Souhrn

Infekce virem SARS-CoV-2 může u dětí vyústit v multisystémový zánětlivý syndrom. Tento multisystémový zánětlivý syndrom spojený s COVID-19 u dětí a dospívajících se označuje jako PIMS-TS – paediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with SARS-CoV-2 (pediatrický zánětlivý multisystémový syndrom časově spojený se SARS-CoV-2) nebo MIS-C – multisystem inflammatory syndrome in children associated with COVID-19 (multisystémový zánětlivý syndrom u dětí související s COVID-19). Jedná se o závažné akutní onemocnění vyskytující se v dětském věku, které se projeví zhruba 2–6 týdnů po expozici novému koronaviru SARS-CoV-2.

Virus SARS-CoV-2 je obalený β-koronavirus s genomem velmi podobným SARS-CoV-1 (80 %) a netopýřímu koronaviru RaTG13 (96,2 %).¹ Součástí obalu viru jsou spike (S) glykoprotein, obalové (E) a membránové (M) proteiny. Vazba a vstup do hostitelské buňky jsou zprostředkovány S proteinem. Podjednotka S1 proteinu S obsahuje doménu, která se váže na peptidázovou doménu receptoru angiotenzin konvertujícího enzymu 2 (ACE2)² (Obr. 1).

SARS-CoV-2 má oproti příbuzným koronavirům rozdílnou strukturu povrchových proteinů, která umožňuje silnější vazbu na ACE2 receptor,³ a v důsledku toho vyšší účinnost při napadání hostitelských buněk.⁴ Stejně jako u ostatních koronavirů jsou primárním mechanismem přenosu SARS-CoV-2 infikované respirační kapénky, přičemž k virové infekci dochází přímým nebo nepřímým kontaktem s nosní, spojivkovou nebo ústní sliznicí.⁵

Etiologie – MIS-C

Epidemiologické studie ukazují SARS-CoV-2 jako pravděpodobnou příčinu nově rozpoznaného MIS-C, ačkoli kauzalita dosud nebyla prokázána. Výskyt většího počtu případů v lokalitách, které byly silně zasaženy COVID-19, jako je Itálie, Spojené království a New York City, podporuje souvislost s infekcí SARS- -CoV-2.^6,7 Případy MIS-C se v těchto oblastech v největší míře vyskytovaly přibližně jeden měsíc po nejvyšší incidenci případů COVID-19 u dospělých osob, což úzce souvisí s pravděpodobnou patofyziologií tohoto syndromu. Většina publikovaných případů měla pozitivní sérologické testy na SARS-CoV-2 a méně často pozitivní testy RT-PCR z nazofaryngeálního stěru, což naznačuje spíše postinfekční charakter tohoto syndromu.⁸

Skutečnost, že MIS-C nebyl dříve popsán v Číně a dalších asijských zemích postižených COVID-19, napovídá, že se mohla v postižených oblastech vyskytovat odlišná varianta viru nebo že některé populace jsou k rozvoji tohoto syndromu náchylnější či geneticky predisponované. ⁸

Patofyziologie COVID-19 a MIS-C

Patogeneze COVID-19 se stále studuje a mnoho aspektů zůstává nevyjasněných. Z dosud publikovaných studií vyplývá, že se SARS-CoV-2 váže na ACE2 receptor na cílových hostitelských buňkách a k usnadnění této interakce musí být virový spike (S) protein aktivován transmembránovou proteázou 2 (TMPRSS2).⁹ Aktivní replikace a uvolňování viru v buňkách (především v plicích) poté vede k nespecifickým symptomům. V experimentálním modelu křečka virus způsoboval přechodné poškození buněk v čichovém epitelu vedoucí k čichové dysfunkci, což vysvětluje dočasnou ztrátu chuti a čichu běžně pozorovanou u COVID-19.¹⁰

Rozdílná distribuce ACE2 receptorů v různých lidských tkáních může zase vysvětlit typické symptomy pacientů s COVID-19. ACE2 receptory jsou vysoce exprimovány na epiteliálních buňkách orgánů, jako je střevo, plíce, na srdečních kardiomyocytech a na endotelových buňkách krevních cév, což může vysvětlovat gastrointestinální symptomy a kardiovaskulární komplikace. ^11–16 Tento receptor byl nalezen také u hematopoetických kmenových buněk – hematopoietic stem cells (HSCs) a endoteliálních progenitorových buněk – endothelial progenitor cells (EPCs), což by mohlo znamenat, že virus může infikovat a poškodit kompartment kmenových buněk.⁹ ACE2 receptor byl autory studie popsán také u specifické populace velmi malých kmenových buněk, ze kterých se mohou právě HSCs a EPCs diferencovat. V kostní dřeni jsou známy heterogenní populace kmenových buněk mimo HSCs, jež jsou mobilním zdrojem kmenových buněk, ze kterých pochází také tissue-committed stem cells (TCSC), tedy tkáňově vázané (resp. specifické) buňky.¹⁷ Ty by mohly být virem SARS- -CoV-2 poškozeny, což by se mohlo v delším časovém horizontu odrazit na regeneraci tkání a orgánů.⁹

Vazba na ACE2 receptor vede k membránové fúzi a uvolnění virového genomu do hostitelské cytoplazmy. Následně dochází k virové replikaci, vedoucí k sestavení viru, jeho dozrávání a následnému uvolnění.²

Kromě této jednoznačné cesty, kdy virus SARS-CoV-2 přímo infikuje lidské buňky a vede k jejich lýze či poškození, může virus up-regulovat mediátory systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), který může následně vést k hyperaktivaci zánětu prostřednictvím inflamazomového komplexu NLRP3 a následně k indukci pyroptózy.⁹ Pyroptóza představuje programovanou buněčnou smrt, která se liší od apoptózy např. aktivací kaspázy-1 – byla popsána u monocytů, makrofágů a dendritických buněk, jež byly infikovány patogeny. Právě tvorba cytokinů a lýza buňky jsou typické pro pyroptózu18 (viz Obr. 1).

Onemocnění COVID-19 probíhá až ve třech fázích. Časná infekce (fáze I) SARS-CoV-2 se u dětí jeví nejčastěji jako asymptomatická nebo mírně symptomatická. Plicní fáze (fáze II) je závažná u dospělých, ale i ta u mnoha dětí probíhá mírně nebo zcela chybí. Jedno z možných vysvětlení mírnějšího až asymptomatického průběhu je, že děti mají nižší genovou expresi receptoru pro angiotenzin konvertující enzym (ACE2).^19,20 Komplexní aktivace imunitního systému (včetně aktivace T-lymfocytů, makrofágů, neutrofilů a plazmatických buněk produkujících mnoho protilátek) ovšem vede u části dětí k imunitní deregulaci a rozvoji zánětlivého syndromu – MIS-C (fáze III – hyperimunní stadium)⁸ (Obr. 2).

Patofyziologie MIS-C je stále nejasná a potenciálních mechanismů, které se mohou na rozvoji podílet, je mnoho. Do rozvoje se zapojují jak mechanismy specifických, tak nespecifických složek imunitního systému. K významným procesům, které se v různé míře podílí na rozvoji MIS-C, patří tvorba autoprotilátek (příčinou jsou molekulární mimikry viru), produkce imunokomplexů posilujících zánět či aktivace cytotoxických T-lymfocytů.²¹ Ve studii Gruber a kol.²² byly u pacientů s MIS-C nalezeny neutralizační protilátky proti SARS-CoV-2, které se spojují s aktivací interleukinu 18 (IL-18) a IL-16, myeloidní chemotaxí a aktivací lymfocytů, monocytů a NK-buněk. Ve stejné studii²² také u těchto pacientů uvádějí přítomnost autoprotilátek proti endotelovým, gastrointestinálním a imunitním buňkám.

V rámci aktivace vrozeného imunitního systému hrají klíčovou roli neutrofily. Jedním z jejich funkčních mechanismů je tvorba neutrofilních extracelulárních pastí (NET – neutrophil traps).²³ NET vytvářejí mřížkovitou síť z bezbuněčné DNA, histonů a látek uvolněných z neutrofilních granul včetně mikrobicidních proteinů a enzymů. NET se podílejí na rozvoji široké škály zánětlivých a protrombotických stavů, jako je sepse, trombóza a respirační selhání. Tvorba NET neutrofily, nazývaná NETóza, může být stimulována mnoha viry. Ačkoli jejich hlavní funkcí je zachytit virus, virem indukované NET mohou nekontrolovaným způsobem spouštět zánětlivé a imunologické reakce, což vede k přehnané systémové zánětlivé reakci²⁴ podobné zánětlivému stavu pozorovanému u MIS-C. Zvýšené hladiny NET byly prokázány v plazmě pacientů infikovaných SARS-CoV-2 a vyšší koncentrace byla pozorována u pacientů s respiračním selháním.²⁵ Přestože může být NETóza důležitým mechanismem v patofyziologii MIS-C,²⁶ dosud není dostatek studií a podkladů, které by její podíl v patofyziologii tohoto syndromu prokázaly.

Kdy pomýšlet na možný MIS-C v prvním kontaktu?

Na možnost MIS-C můžeme pomýšlet v případě, že se u dítěte ve věkovém rozmezí 0–19 let s nejasnými febriliemi trvajícími tři a více dní přidají alespoň dva z následujících příznaků:

a) Akutní gastrointestinální obtíže (bolest břicha, nauzea, zvracení, průjem).

b) Polymorfní kožní exantém.

c) Otoky dlaní nebo plosek.

d) Deskvamace dlaní nebo plosek.

e) Bilaterální nehnisavá konjunktivitida.

f) Slizniční projevy (cheilitida, malinový jazyk, faryngitida).

g) Lymfadenopatie.

h) Oběhová nestabilita, která může přes tachykardii a hypotenzi přejít až v šokový stav.

i) Známky dysfunkce myokardu, perikarditidy, valvulitidy nebo koronárních abnormalit ve smyslu dilatací nebo aneurysmat, které jsou diagnostikovány podle echokardiografického nálezu nebo laboratorně zvýšenou hladinou troponinu, popř. NT-proBNP, event. MR srdce.

j) Možná koagulopatie při elevaci D-dimerů a prodloužení APTT.

k) Respirační obtíže charakteru kašle, někde vedoucí k desaturaci při rozvoji akutní respirační insuficience.

l) Renální symptomatologie se může projevit oligurií, popř. anurií až po akutní poškození ledvin.

m) Možné jsou neurologické symptomy, které se projevují bolestmi hlavy, poruchami vědomí, křečemi, meningismem.

n) Muskuloskeletální symptomy typu bolestí kloubů a svalů.

K výše uvedeným kritériím se dále přidává elevace zánětlivých parametrů (FW, CRP, prokalcitonin). Zároveň nejsme schopni prokázat zjevnou infekční příčinu. Někdy zjišťujeme COVID-19 v anamnéze, popř. kontakt s COVID-19, ale s ohledem na možný asymptomatický průběh akutního onemocnění a absenci tvorby prokazatelných protilátek nemusí být toto kritérium vždy splněno.

Závěr

V případě podezření na MIS-C je nutné dítě hospitalizovat na pracovišti s pediatrickou jednotkou intenzivní a resuscitační péče.

Poděkování, finanční podpora:

Tento výstup vznikl v rámci projektu Specifického vysokoškolského výzkumu 2020-2022 č. 260 536, v rámci programu Cooperatio, vědní oblasti MED/DIAG. Byl podpořen projektem CZ.02.1.01/0.0 /0.0/16_019/0000787, Centrum výzkumu infekčních onemocnění, uděleným MŠMT ČR, financovaným z EFRR.

MUDr. Jiří Bufka

Ordinace praktického lékaře pro děti a dorost,

Strážnická 36, 323 00 Plzeň 1

MUDr. Lenka Vaňková

Ústav histologie a embryologie, Lékařská fakulta

v Plzni, Univerzita Karlova v Praze

MUDr. Alena Šebková

Ordinace praktického lékaře pro děti a dorost,

Strážnická 36, 323 00 Plzeň 1

MUDr. Věra Křížková, Ph.D.

Ústav histologie a embryologie, Lékařská fakulta

v Plzni, Univerzita Karlova v Praze