Horečky nejasného původu u dospělých

Souhrn

Za článkem následuje komentář

Horečka nejasného původu (fever of unknown origin, FUO) je definována jako klinicky zdokumentovaná teplota 38 °C nebo vyšší, která je naměřená opakovaně a její příčina nebyla odhalena ani při využití dostupných diagnostických metod. Diferenciální diagnóza je široká, ale vedoucí příčiny lze zařadit do následujících čtyř kategorií: infekce, malignita, neinfekční zánětlivé onemocnění, ostatní příčiny. Většina případů u dospělých se vyskytne v rámci atypických projevů běžných onemocnění a až 75 % případů spontánně vymizí, aniž by byla určena definitivní diagnóza. Při absenci lokálních příznaků a symptomů by mělo vyšetření začít komplexní anamnézou a fyzikálním vyšetřením, které pomůže zúžit potenciální etiologii. Počáteční testování by mělo zahrnovat hodnocení infekční etiologie, malignit, zánětlivých onemocnění a různých příčin, jako jsou žilní tromboembolismus a tyreoiditida. Pokud jsou zvýšené sedimentace erytrocytů nebo hladiny C-reaktivního proteinu a po počátečním hodnocení nebyla stanovena diagnóza, může být užitečné vyšetření pomocí ¹⁸F-FDG PET/CT. Pokud neinvazivní diagnostické testy neodhalí příčinu, pak je invazivním testem první volby tkáňová biopsie kvůli relativně vysoké diagnostické výtěžnosti. V závislosti na klinických příznacích to může zahrnovat biopsii jater, lymfatických uzlin, temporální tepny, kůže, svalu nebo kostní dřeně. Empirická antimikrobiální terapie při léčbě horečky neznámého původu nebyla prokázána jako účinná, a proto je třeba se jí vyhnout, s výjimkou pacientů, kteří jsou neutropeničtí, imunokompromitovaní nebo kriticky nemocní.

Horečka neznámého původu (fever of unknown origin, FUO) u dospělých představuje jednu z největších diagnostických výzev v medicíně. U velké části pacientů s FUO ve vyspělých zemích není příčina nikdy identifikována, mnoho případů je způsobeno spíše atypickými projevy běžných nemocí než vzácnými onemocněními.1, 2 Absence standardního diagnostického postupu vede k frustraci lékařů i pacientů, protože se často provádí řada neinvazivních a invazivních postupů, aniž by se dospělo ke konečné diagnóze.^{1, 3} V současnosti nejrozšířenější definice FUO vyžaduje pouze klinicky zdokumentovanou teplotu 38,3 °C nebo vyšší naměřenou při několika příležitostech a bezvýsledná diagnostická vyšetření.2,4 Předchozí definice obsahovaly navrhované minimální časové rámce pro vyšetření, ty však byly dány arbitrátně, což nevedlo k žádnému přínosu, a nejsou zahrnuty do současné konsenzuální definice. ^{2, 4}

Diferenciální diagnostika

Běžné příčiny FUO lze rozdělit na infekce, malignity, neinfekční zánětlivá onemocnění (např. vaskulitidy, granulomatózní onemocnění, onemocnění pojivové tkáně), různé a nediagnostikované^{2, 4, 5} (Tab. 1⁶). Nízkopříjmové země mají jako příčinu FUO obvykle vyšší výskyt infekcí a malignit. Neinfekční zánětlivá onemocnění a nediagnostikované případy obvykle převládají ve vyspělých zemích, s největší pravděpodobností kvůli přístupu k pokročilému zobrazování, které může umožnit detekci nádorů.^{1, 2, 5}

Diagnostický postup – primární diagnostika

Včasná identifikace a přesná lokalizace příčiny jsou klíčové, protože diagnostické zpoždění zhoršuje výsledky a přispívá k úmrtím;² neexistují však žádné doporučené postupy založené na důkazech pro diagnostický postup u FUO. V důsledku toho jsou doporučené postupy z velké části založeny na názorech odborníků. Obrázek 1 nastiňuje navrhovaný přístup k hodnocení FUO, počínaje komplexní anamnézou a fyzikálním vyšetřením. ⁶ Počáteční anamnéza by měla zahrnovat kompletní popis symptomů pacienta a historii cestování; pracovní historii; bydlení a domácí prostředí; nedávné užívání léků; užívání tabáku, alkoholu a rekreačních drog; kontakt se zvířaty nebo nemocnými lidmi; rodinnou anamnézu nádorových a zánětlivých onemocnění.^{7, 8} Fyzikální vyšetření by mělo zahrnovat minimálně vyšetření kůže, orofaryngu (se zvláštním důrazem na chrup), srdce, břicha, lymfatických uzlin a genitálií.^{8, 9}

Je důležité vyloučit předstíranou horečku, která byla hlášena až v 9 % případů. ¹⁰ Podezřelá by měla být horečka trvající déle než šest měsíců a u zdravotnického personálu. Na diagnózu předstírané horečky by také měly poukázat příznaky, jako jsou vysoké teploty bez tachykardie nebo tepla kůže či neobvyklé průběhy horečky (např. krátké skoky, ztráta večerního maxima, absence horečky v přítomnosti třetí osoby).^{1, 2, 8, 10}

Je důležité potvrdit přítomnost horečky a jakýkoli časový vzorec, který může projevit. Několik infekčních etiologií, včetně malárie a tuberkulózy, vykazuje klasické horečkové vzorce.^8,10 Tabulka 2 shrnuje nálezy fyzikálního vyšetření, které mohou pomoci zúžit možnou etiologii FUO.⁸

Pokud je přítomen jeden nebo více těchto příznaků, je třeba před zahájením obecnějšího hodnocení vyloučit související stavy. Přestože tyto příznaky najdeme až u 97 % pacientů, vedou k diagnóze pouze u 62 % pacientů s FUO.^{4, 11, 12}

Pokud není přítomen žádný ze znaků uvedených v tabulce 2⁸ nebo pokud byla vyloučena související onemocnění, mělo by být dokončeno počáteční diagnostické vyšetření (viz Obr. 1).

Hodnocení infekcí

Infekční etiologie představují převládající počet časných diagnóz při hodnocení FUO.¹³ Proto by počáteční vyšetření mělo zahrnovat kompletní krevní obraz s diferenciálem, analýzu moči s kultivací, tři sady hemokultur (sada obsahuje pár aerobních a anaerobních lahviček, přičemž každá lahvička obsahuje 10 ml krve) odebrané ze tří různých míst ve stejnou dobu a rentgen hrudníku. Sedimentace erytrocytů (FW) a CRP jsou užitečné ukazatele akutní fáze, protože mají vysokou citlivost na infekci a zánět a mají vysokou prediktivní hodnotu pro zánětlivé příčiny.^{1, 14, 15} Zvýšená hladina prokalcitoninu 0,5 μg/l nebo více je spojena se závažnými bakteriálními infekcemi. ¹⁶

Hodnocení specifických infekcí zahrnuje sérologické testování na virus Epsteina-Barrové, cytomegalovirus, hepatitidu A, B a E, HIV, acidorezistentní bacilové kultury, stejně jako kožní testy na tuberkulózu (tuberkulinový test), IGRA (interferon-gamma release assay – Quantiferon).¹⁷ Poslední dva zmiňované testy však nemohou vyloučit aktivní tuberkulózu plic, proto by měl být proveden rtg hrudníku k vyloučení pneumonie a plicní tuberkulózy. Echokardiografie je užitečná při vyšetření infekční endokarditidy. Důležité je pamatovat na to, že míra infekční endokarditidy roste u mladších pacientů částečně kvůli injekčnímu užívání drog.¹⁸ Ultrazvuk nebo CT břicha a pánve může pomoci při identifikaci abscesů.¹⁷ Ultrazvuk je často doporučením první volby, protože má nižší náklady a není spojen s radiační expozicí, nicméně CT má vysokou senzitivitu (92 % pro CT břicha) a specificitu (60 % až 70 %) při určování etiologie FUO.¹¹

Hodnocení malignit

Výrazně zvýšená laktátdehydrogenáza může ukazovat na lymfom nebo leukemii.^{11, 19} Zvýšený feritin, i když není specifický, lze pozorovat u myeloproliferativních poruch.¹⁹ K vyhodnocení možné malignity se u pacientů s FUO doporučuje CT hrudníku a břicha. ¹⁷

Hodnocení zánětlivých onemocnění

V prospektivní studii byly třemi nejčastějšími zánětlivými stavy u FUO Stillova choroba, vaskulitida velkých cév a polymyalgia rheumatica.²⁰ Zvýšený počet bílých krvinek, zvýšená ESR a extrémně zvýšená hladina feritinu (více než 1000 ng/ml [1000 mg/l]) bývají přítomny u Stillovy choroby u dospělých.²¹ Zvýšené hladiny FW, feritinu a kreatinkinázy musí vést k podezření na temporální arteriitidu, naopak normální FW má pro totéž negativní prediktivní hodnotu.^{14, 15} Kromě charakteristických znaků mohou být FW a CRP užitečné při zvažování polymyalgia rheumatica.²²

Zvýšená FW, CRP, revmatoidní faktor a/nebo antinukleární protilátky mohou nasvědčovat revmatoidní artritidě nebo systémovému lupus erythematodes jako možné příčině FUO. Pacienti se sarkoidózou mohou vykazovat charakteristické nálezy na rentgenovém snímku hrudníku nebo CT, včetně intersticiálního plicního onemocnění a hilové adenopatie. ²³ Podobně může nález ztluštění střevní stěny na CT břicha poukazovat na Crohnovu chorobu.²⁴

Vyhodnocení různých příčin

Duplexní ultrazvukové vyšetření žil dolních končetin může vyloučit žilní tromboembolismus, který v jedné studii představoval etiologii FUO u 6 % pacientů. ²⁵ Zvýšená hladina TSH by měla vyvolat podezření na tyreoiditidu jako etiologii FUO; u tyreoiditidy může být hladina hormonu stimulujícího štítnou žlázu také nízká.¹⁷ Kromě toho může další etiologii pomoci identifikovat stav elektrolytů a jaterních enzymů.

Sekundární hodnocení

Laboratorní metody

Zánětlivé onemocnění střev by mělo být považováno za etiologii FUO, pokud etiologii neprokazuje počáteční vyšetření. Laktoferin a kalprotektin ve stolici jsou markery, které jsou specifické pro identifikaci střevního zánětu ze zánětlivého onemocnění střev.²⁶

Zobrazovací metody

Pokud rentgen hrudníku a CT břicha a pánve nic neodhalí, je nutné další zobrazení. ⁵ Nukleární zobrazovací metody jsou obecně citlivé, ale ne specifické při hodnocení FUO, s výjimkou skenů na bázi technecia, které jsou necitlivé, ale vysoce specifické (93 % až 94 %).1, 5 Tyto metody jsou spojeny s nižší radiační expozicí než konvenční radiografie nebo CT, skenování na bázi technecia může být užitečné při lokalizaci potenciálních infekčních nebo zánětlivých ložisek.^{1, 5} Cílené zobrazování magnetickou rezonancí je užitečné při podezření na suspektní fokální etiologie, jako je např. epidurální absces, ale může být méně přesné v časných stadiích zánětlivých a infekčních onemocnění.^{5, 27} Údaje z malých retrospektivních studií naznačují, že celotělové zobrazení magnetickou rezonancí může být užitečné při detekci zánětlivých ložisek u velkého počtu pacientů, ale jsou zapotřebí další prospektivní studie.^{28 18}F-FDG-PET/CT (PET/CT vyšetření pomocí fluorodeoxyglukózy značené radioaktivním fluorem ¹⁸F) je vysoce citlivá metoda pro diagnostiku infekčních, zánětlivých a neoplastických procesů a umožňuje celotělový screening. ^{3, 20, 25, 29} Některé údaje ukazují, že ¹⁸F-FDG-PET/CT skeny mohou být nákladově efektivní, pokud se použijí v časné diagnostice, protože eliminují četná nákladná a invazivní vyšetření a zkrátí dobu hospitalizace.²⁹

Biopsie

Biopsie jsou užitečné při stanovení symptomů ukazujících na konkrétní diagnózu. Biopsie kostní dřeně je vysoce výtěžný test, zejména při klinickém a laboratorním obrazu odpovídajícím hematologickému onemocnění.^30–33 Jedna studie zjistila, že časná biopsie kostní dřeně ukázala abnormality kostní dřeně u 96,2 % pacientů s FUO a poskytla specifickou diagnózu u 23,7 %.³⁰ Biopsie kostní dřeně byla také použita jako rychlý diagnostický nástroj u pacientů s komorbidní HIV/AIDS a FUO.^30,34 Kultivace kostní dřeně však mají extrémně nízkou diagnostickou výtěžnost u imunokompetentních pacientů a pro tuto populaci se nedoporučují.^1,30

Biopsie temporální arterie zůstává užitečná u pacientů starších 55 let jako nízkorizikové vyšetření k vyloučení obrovskobuněčné arteriitidy jako příčiny FUO, i když na popularitě získává 18FFD G-PET/CT sken jako rychlá, přesná a neinvazivní diagnostická metoda.^{1, 31, 33, 35} Jaterní biopsie má trvalou roli při hodnocení FUO, protože má nízké riziko poškození a poskytuje diagnostickou výtěžnost 14 % až 27 %, což se nemění navzdory pokroku v neinvazivním zobrazování. ^{1, 33, 36} Biopsie lymfatických uzlin je užitečná v případech generalizované lymfadenopatie, ale není užitečná, pokud byla adenopatie omezena na cervikální nebo inguinální oblasti.³³ Biopsie kůže a svalů měla při provádění v podezřelých oblastech slušné diagnostické výsledky*.³⁴ Explorativní laparotomie a laparoskopie již nejsou preferovány, protože se zvýšila přesnost neinvazivního diagnostického zobrazení, ale malé studie ukázaly, že explorativní laparoskopie může být relativně bezpečným a přesným posledním krokem při hodnocení FUO.^{1, 37}

Empirická léčba a doporučení

Empirická antimikrobiální terapie nebyla při léčbě FUO prokázána jako účinná. Navíc taková léčba může zpozdit vyhodnocení skutečné příčiny horeček.³⁸ Empirické terapii je proto třeba se vyhnout, s výjimkou neutropenických, imunokompromitovaných a/nebo kriticky nemocných pacientů.³⁹ Neutropeničtí pacienti, kteří jsou febrilní, by měli dostávat širokospektrá antibiotika a potenciálně antimykotika kvůli vysokému výskytu závažných bakteriálních a invazivních mykotických infekcí v této populaci.⁴⁰

Až u 75 % pacientů s FUO dojde ke spontánnímu ústupu horeček.^{1, 11, 12, 38} Pokud alespoň po úvodním vyšetření není stanovena žádná diagnóza a horečka přetrvává, může být vhodná konzultace infekčního onemocnění, revmatologie nebo hematologie/onkologie. Přesné načasování konzultace by mělo být založeno na klinickém stavu pacienta a výsledcích vyšetření.

Tento článek aktualizuje předchozí články na toto téma od Hersch a Oh⁶ a od Roth a Basell.⁴¹

Zdroje dat: Vyhledávání v literatuře bylo provedeno s vyhledávacími výrazy PubMed, které zahrnovaly horečku neznámého původu, přetrvávající horečku u dospělých. Vyhledávání Essential Evidence Plus zahrnovalo relevantní POEM, recenze Cochrane, pravidla klinického rozhodování a cílené vyhledávání PubMed. Data vyhledávání: 29. března až 28. dubna 2021; 23. července 2021; 22. září 2021.

Autoři:

AÏSHA DAVID, MD, je místopředsedkyní pro diverzitu, spravedlnost a inkluzi a klinickou asistentkou na katedře rodinného lékařství na University of Iowa Carver College of Medicine, Iowa City.

JEFFREY D. QUINLAN, MD, FAAFP, je profesor, předseda a výkonný pracovník oddělení na katedře rodinné medicíny na University of Iowa Carver College of Medicine.

Článek v původním znění:

Am Fam Physician 2022;105(2):137–143.

Překlad: J. Moravcová

Publikováno se souhlasem AAFP.

Chráněno autorským právem.

* Například při podezření na zánětlivé myopatie. V důsledku ložiskového charakteru některých myopatií (polymyozitidy) nemusejí být vždy v odebraném vzorku patologické změny zastiženy.

Aïsha David, MD

University of Iowa Carver College of Medicine,

Iowa City, Iowa

Jeffrey D. Quinlan, MD

University of Iowa Carver College of Medicine,

Iowa City, Iowa