Moderní možnosti v léčbě plicní hypertenze

Souhrn

Plicní hypertenze zahrnuje stavy charakterizované zvýšením středního tlaku v plicnici ≥ 25 mmHg. Nejčastěji se vyskytuje u onemocnění srdce nebo plic. Vzácněji je plicní hypertenze důsledkem primárního postižení plicních cév (zejména plicní arteriální hypertenze – PAH, při postižení plicních arteriol, a chronická tromboembolická plicní hypertenze – CTEPH, související s nekompletní reperfuzí po akutní plicní embolii). V léčbě plicní hypertenze u srdečních onemocnění je klíčová především léčba základního srdečního onemocnění, specifická vazodilatační léčba není indikována. Podobně je tomu u plicní hypertenze u plicních chorob s výjimkou recentní práce, která ukázala příznivý účinek inhalačního analoga prostacyklinu treprostinilu u nemocných s plicní hypertenzí u intersticiálních plicních procesů. V léčbě PAH dominuje farmakoterapie. Nemocní s pozitivním vazodilatačním testem jsou indikováni k léčbě vysokými dávkami blokátorů kalciových kanálů. V případě negativního testu (většina nemocných) je indikována farmakoterapie prostanoidy a agonisty prostacyklinových receptorů, antagonisty endotelinových receptorů, inhibitory fosfodiesterázy 5 a stimulátory solubilní guanylátcyklázy. U CTEPH rozhoduje o způsobu léčby operabilita nálezu. U operabilních pacientů je indikována plicní endarterektomie (PEA). U inoperabilních pacientů a u nemocných s reziduální plicní hypertenzí po PEA je indikována balonková plicní angioplastika (BPA) a/nebo farmakoterapie.

Plicní hypertenze je syndrom charakterizovaný zvýšením krevního tlaku v plicnici, postihující zhruba 1 % dospělé populace.

Většina případů (95 %) souvisí s onemocněním levého srdce a plic. Asi 1 % plicních hypertenzí představuje plicní arteriální hypertenze (PAH). Jedná se o vzácné onemocnění plicní mikrocirkulace, které postihuje muže i ženy ve všech věkových skupinách. Zhruba 4 % plicních hypertenzí jsou způsobena chronickou tromboembolickou plicní hypertenzí (CTEPH).

Plicní hypertenze je hemodynamicky definována zvýšením středního tlaku v plicnici ≥ 25 mmHg. Hodnoty 21 až 24 mmHg se označují za hraniční. Perspektivně bude hranice plicní hypertenze snížena. Hodnoty středního tlaku v plicnici > 20 mmHg budou označovány jako abnormální elevace tlaku v plicnici. K označení prekapilární plicní hypertenze je navíc nezbytné současné zvýšení plicní cévní rezistence ≥ 3 Woodovy jednotky při normálním tlaku v zaklínění (≤ 15 mmHg).

Klasifikace plicní hypertenze

Klinická klasifikace z roku 2015 rozeznává pět skupin plicní hypertenze:

• Plicní arteriální hypertenze (skupina 1)

• Plicní hypertenze při postižení levého srdce (skupina 2)

• Plicní hypertenze při plicních onemocněních a/nebo při hypoxemii (skupina 3)

• Chronická tromboembolická plicní hypertenze a jiné obstrukce plicních tepen (skupina 4)

• Plicní hypertenze z neznámých příčin a/nebo s multifaktoriálním mechanismem vzniku (skupina 5)

Diferenciální diagnostika plicní hypertenze

Správná diferenciální diagnostika syndromu plicní hypertenze je zcela zásadní, neboť léčebná taktika je u jednotlivých skupin plicní hypertenze naprosto odlišná. Diferenciální diagnostika plicní hypertenze spočívá na těchto základních bodech:

• při podezření na plicní hypertenzi jako příčinu obtíží (především námahová dušnost, únavnost a nevýkonnost) je nutno indikovat echokardiografii,

• je-li na základě echokardiografického vyšetření pravděpodobnost přítomnosti plicní hypertenze střední nebo vysoká a současně je přítomno postižení myokardu nebo chlopní levého srdce, jedná se pravděpodobně o plicní hypertenzi při onemocnění levého srdce,

• je-li na základě echokardiografického vyšetření pravděpodobnost přítomnosti plicní hypertenze střední nebo vysoká a není přítomno postižení myokardu nebo chlopní levého srdce, je nutno vyloučit plicní onemocnění (pomocí zobrazovacích metod a plicních funkcí) jako příčinu plicní hypertenze,

• je-li na základě echokardiografického vyšetření pravděpodobnost přítomnosti plicní hypertenze střední nebo vysoká a není přítomno postižení myokardu nebo chlopní levého srdce a plicní onemocnění, je indikován ventilační a perfuzní plicní sken k vyloučení chronické tromboembolické plicní hypertenze (CTEPH),

• jsou-li přítomny vícečetné primární defekty perfuze, může se jednat o CTEPH a nemocného je nutno konzultovat s pracovištěm specializovaným na toto onemocnění,

• je-li sken negativní, může se jednat o plicní arteriální hypertenzi (PAH) a pacienta je nutno konzultovat s pracovištěm specializovaným na toto onemocnění.

Screening plicní hypertenze

U nemocných s vyšším rizikem PAH je indikován screening s cílem zachytit onemocnění v málo pokročilém stadiu u oligosymptomatických nebo dokonce asymptomatických nemocných a umožnit tak včasnou a účinnou léčbu (Tab. 1).

Screening CTEPH se soustředí na nemocné po prodělané plicní embolii (Tab. 2). Po příhodě akutní plicní embolie je nutno nemocné prvních 3–6 měsíců pečlivě sledovat. V případě symptomů podezřelých z plicní hypertenze je indikována echokardiografie a plicní scintigrafie. U asymptomatických pacientů je echokardiografie a plicní scintigrafie indikována v případě přítomnosti rizikových faktorů pro CTEPH (Tab. 2).

Léčba plicní hypertenze

Léčba plicní arteriální hypertenze (PAH) – skupina 1

Neléčená PAH je progredující onemocnění s velmi nepříznivou prognózou. Vedle režimových opatření lze terapeutické možnosti PAH rozdělit na léčbu podpůrnou (antikoagulace, léčba pravostranného srdečního selhání, oxygenoterapie), léčbu specifickou (vazodilatační léčba blokátory kalciových kanálů, prostanoidy a agonisty prostacyklinových receptorů, antagonisty endotelinových receptorů, inhibitory fosfodiesterázy 5 a stimulátory solubilní guanylátcyklázy) a léčbu nefarmakologickou (balonková atriální septostomie, transplantace plic).

Cílem terapeutických snah je udržení nízkorizikového profilu (NYHA třída I nebo II, normální hladina natriuretických peptidů, vzdálenost dosažená při testu šestiminutovou chůzí > 440 m), je-li přítomen v době stanovení diagnózy PAH, nebo jeho dosažení léčbou, pokud byl nemocný diagnostikován jako pacient s vyšším rizikem.

Současné doporučené postupy indikují u pacientů se zachovalou vazoreaktivitou (pouze několik procent pacientů) léčbu vysokými dávkami blokátorů kalciových kanálů za pečlivé monitorace trvání příznivé odpovědi na tuto terapii.

Nemocné bez zachovalé vazoreaktivity (většina nemocných) diagnostikované v nízkém a středním riziku je doporučeno léčit iniciálně perorální dvojkombinací specifické léčby, především léky ze skupiny inhibitorů fosfodiesterázy 5 a antagonistů receporů pro endotelin. Role monoterapie je reziduální. U nemocných s vysokým rizikem je metodou volby iniciální kombinační léčba včetně intravenózních analog prostacyklinu. V případě nedostatečné terapeutické odpovědi je indikována balonková atriální septostomie a transplantace plic. Balonková septostomie je spíše metoda paliativní a indikuje se vzácně. Transplantace plic (nejčastěji sekvenční transplantace obou plic) má být zvažována u nemocných na maximální léčbě, zejména ve středním a vysokém riziku.

Perspektivy farmakoterapie PAH se opírají o látky ovlivňující regulaci účinku zprostředkovaného vazbou na receptory spřažené s G proteiny, dále ovlivňující iontové kanály, metabolismus, receptory pro růstové faktory, transkripční faktory, zánět a epigenetické mechanismy. Velký zájem se soustředí také na zdokonalení experimentálních modelů chronické plicní hypertenze. Mimo jiné jejich zřejmá nedokonalost je jednou z příčin poklesu procenta látek úspěšně testovaných preklinicky a následně úspěšně i v klinických studiích. Před 20 lety bylo procento látek testovaných v klinických studiích a následně úspěšně uvedených na trh 21 % z těch, u nichž byly klinické studie zahájeny. V současnosti je to jen 16 %. Zhruba 50 % testovaných léčiv selhává z důvodu nedostatečné účinnosti, zhruba 25 % pro nepříznivý bezpečnostní profil.

Léčba plicní hypertenze při postižení levého srdce – skupina 2

U nemocných s plicní hypertenzí při postižení levého srdce je základem léčby dobrá kontrola systémové arteriální hypertenze a dále adekvátní léčba základního onemocnění levého srdce. I při normalizaci plnicích tlaků levé komory však u řady nemocných plicní hypertenze přetrvává. U takových pacientů byla v řadě studií zkoušena obdobná farmakoterapie jako u PAH. Dosud však nejsou k dispozici data, která by vedla k registraci přípravků užívaných v léčbě PAH u nemocných s plicní hypertenzí při srdečním onemocnění. Naopak ke snížení plicní cévní rezistence může vést resynchronizační terapie a mechanické srdeční podpory, které slouží ke zvládnutí akutního zhoršení nebo jako most k transplantaci srdce.

Léčba plicní hypertenze při plicních onemocněních a/nebo při hypoxemii – skupina 3

Chronická obstrukční plicní nemoc je v 8–10 % komplikována plicní hypertenzí, většinou lehkou. Terapie předpokládá adekvátní léčbu základního onemocnění. Dlouhodobá oxygenoterapie (minimálně 14–16 hodin) brání progresi plicní hypertenze, a zejména zlepšuje prognózu. Léčba kyslíkem vede rovněž k poklesu hematokritu a v důsledku zlep šení reologických vlastností krve k poklesu cévní rezistence a ke zlepšení funkce pravé komory. Účinek specifické vazodilatační terapie není přesvědčivě doložen. Transplantace jedné plíce nebo transplantace obou plic je indikována u nemocných v terminálním stadiu plicních onemocnění. Již transplantace jedné plíce může normalizovat hemodynamické poměry.

Někteří pacienti s emfyzémem mohou profitovat z volumreduktivní plicní resekce. Nemocní s významnější plicní hypertenzí však nejsou vhodnými kandidáty. Intersticiální plicní procesy jsou relativně častou příčinou plicní hypertenze, 60–70 % pacientů má v terminálním stadiu své nemoci známky plicní hypertenze, která je typicky lehká. Její léčba je obtížná, i při adekvátní terapii základního onemocnění perzistuje, nezřídka progreduje a vede k selhání pravého srdce. Vedle dlouhodobé domácí oxygenoterapie přichází v úvahu také transplantace plic. Existují první zprávy o efektu vazodilatační terapie doloženém randomizovanou klinickou studií (inhalační treprostinil).

Syndrom obstrukční spánkové apnoe (OSA) se komplikuje rozvojem plicní hypertenze v 10–20 %. Bývá nejčastěji mírná a léčbu nevyžaduje. Její přítomnost je však dokladem manifestace dalších komplikací OSA (arteriální hypertenze, poruchy srdečního rytmu, ischemie myokardu), a tedy nutnosti jeho léčby (režimová opatření, léčba kontinuálním přetlakem, chirurgická léčba).

Plicní hypertenze u sarkoidózy je řazena do skupiny 5 (plicní hypertenze z neznámých příčin a/nebo s multifaktoriálním mechanismem vzniku) pro svůj typicky multifaktoriální původ (chronická hypoxemie, lokálně zvýšená vazoreaktivita, zevní útlak plicních cév, postižení levého srdce, postižení jater s portopulmonální hypertenzí). Léčba specifickou farmakoterapií nemá dostatečnou evidenci.

Léčba chronické tromboembolické plicní hypertenze (CTEPH) – skupina 4

Po stanovení diagnózy CTEPH je indikována dlouhodobá antikoagulační léčba preferenčně antagonisty vitaminu K s cílovým INR 2,5 až 3. Účinnost léčby NOAC u CTEPH zřejmě není ve srovnání s antagonisty vitaminu K zásadně nižší. Pokud po tříměsíční antikoagulační léčbě přetrvává plicní hypertenze, je nezbytné definitivní vyšetření s otázkou vhodné specifické léčebné strategie.

Při úvahách o kauzální léčbě CTEPH je zcela zásadní průkaz lokalizace obstrukce plicního cévního řečiště. Léčebnou metodou volby u CTEPH je plicní endarterektomie (PEA) – odstranění organizovaného fibrotizovaného trombu s částí cévní stěny plicnice. Operabilních je zhruba 50 % pacientů s CTEPH. Výkon se provádí ze sternotomie v mimotělním oběhu a v hluboké hypotermii. Pro úspěch operace je nezbytná vizualizace distálních větví plicnice. Ta je v případě CTEPH komplikována výrazným kolaterálním přítokem z bronchiálních tepen. Proto se vlastní endarterektomie provádí v kompletní cirkulační zástavě. Jako ochrana mozku slouží hypotermie. Po výkonu je nutná doživotní antikoagulace. Po operaci je nutno sledovat nemocného alespoň 12 měsíců v operujícím centru, neboť maximální efekt PEA lze očekávat zhruba do 6 měsíců od výkonu. U většiny nemocných dochází k významnému poklesu tlaku v plicnici, často k jeho normalizaci, k vzestupu srdečního výdeje, ke zlepšení výkonnosti, symptomů a dlouhodobé prognózy. U 20–30 % pacientů po operaci plicní hypertenze perzistuje a je předmětem další terapeutické intervence.

U nemocných s perzistující plicní hypertenzí po PEA, stejně jako u pacientů inoperabilních pro periferní postižení, je indikována farmakoterapie riociguatem (stimulátor solubilní guanylátcyklázy), případně subkutánním treprostinilem. Balonková plicní angioplastika (BPA) představuje terapeutickou alternativu u nemocných nevhodných k PEA pro příliš periferní postižení nebo pro neúnosné operační riziko, případně u pacientů s perzistující plicní hypertenzí po PEA. Dilatace se provádí na řadě segmentů v opakovaných sezeních. Radiační zátěž není zanedbatelná a komplikace výkonu (především krvácení a reperfuzní edém) mohou být fatální. BPA má být prováděna zásadně na pracovišti se zkušeností s komplexní léčbou CTEPH, včetně zkušeností s řešením periprocedurálních a postprocedurálních komplikací.

Není výjimkou, že se všechny kauzální terapeutické přístupy (PEA, BPA, farmakoterapie) kombinují v různé sekvenci. To podtrhuje nutnost centralizace péče o pacienty s CTEPH na pracovišti s dostupností celého terapeutického spektra. V České republice takové pracoviště představuje Centrum pro plicní hypertenzi ve Všeobecné fakultní nemocnici v Praze.

Závěr

Choroby plicních cév, zejména PAH a CTEPH, nepředstavují zásadní problém z hlediska výskytu v populaci. Jejich nepříznivá prognóza, zejména pokud nejsou adekvátně léčeny, však na ně soustředí značnou pozornost.

PAH je onemocnění sice nevyléčitelné, ale dnes především kombinací specifických léků léčitelné natolik, že lze vedle ovlivnění symptomů dosáhnout změny rizikového profilu pacientů a z toho plynoucího zlepšení prognózy.

CTEPH je jedinou chronickou plicní hypertenzí, u níž lze u významné většiny pacientů dosáhnout pomocí PEA, BPA a specifické farmakoterapie, případně kombinací těchto postupů, normalizace hemodynamických parametrů a vyléčení pacientů.