Nové registrace v Evropě

Souhrn

Soukolí farmaceutického a farmakologického vývoje se v roce magických dvojek nezadrhla, ba snad naopak, otáčejí se stále větší intenzitou. V předjaří letošního roku jsme tak mohli vyslechnout kladná hodnotící stanoviska Komise pro humánní léčivé přípravky (CHMP) při Evropské lékové agentuře (EMA) pro nejeden léčivý přípravek s inovativním mechanismem účinku.

Ve stručnosti tak zmiňme horké novinky v léčbě uveálního melanomu, pruritu u osob s chronickým onemocněním ledvin, nespavosti či migrény.

Léčba uveálního melanomu

Uveální melanom je vzácný (pozn.: častější u osob s nízkým fototypem, postihuje asi 5 až 11 osob na 1 milion) a agresivní nitrooční zhoubný nádor u dospělých, představuje přibližně 3 až 5 % všech melanomů. Mezi příznaky uveálního melanomu patří rozmazané vidění nebo tmavá skvrna na duhovce. Ačkoli vychází z melanocytů, od kožního melanomu se v mnohém odlišuje, což je důvodem obecně špatné klinické odpovědi na systémovou léčbu, včetně moderní cílené léčby. Až u poloviny nemocných jsou zjišťovány přítomné metastázy, zejména v játrech, a medián celkového přežití je přibližně jeden rok. Konzervativní možnosti léčby jsou velmi omezené a nezřídka je třeba přistoupit k radioterapii a enukleaci bulbu.

Zlepšení léčebných možností by měl přinést nově doporučený bispecifický fúzní protein tebentafusp sestávající z afinitně zesíleného T-buněčného receptoru fúzovaného s anti-CD3 efektorem, jenž může přesměrovat T-buňky na cílové glykoproteiny 100 (gp 100) pozitivních buněk (tj. buněk typických pro tento typ nádoru).¹ Jeho možné nasazení bylo hodnoceno ve zrychleném schvalovacím režimu, přičemž staví především na výsledcích recentně realizované otevřené klinické studie fáze III (n = 378). Určen je k léčbě dosud neléčených osob s HLA-A*02:01 pozitivním typem tumoru, jenž není resekovatelný a/nebo jsou zjišťovány jeho metastázy.

V uvedené klinické studii 2 byla porovnávána jeho účinnost oproti pembrolizumabu, ipilimumabu a dakarbazinu za primárně hodnoceného ukazatele celkového přežití. To po jednom roce odpovídalo 73 % ve skupině s tebentafuspem a 59 % v kontrolní skupině – HR pro úmrtí: 0,51 (95% CI: 0,37–0,71; p < 0,001). Analogicky vyznělo rovněž přežití bez progrese, tj. bylo významně vyšší u osob léčených tebentafuspem – 31 % vs. 19 % po 6 měsících (HR: pro progresi nebo úmrtí: 0,73; 95% CI: 0,58–0,94; p = 0,01). Nejčastějšími nežádoucími účinky souvisejícími s léčbou byly příhody zprostředkované cytokiny (v důsledku aktivace T-buněk) a kožní příhody, včetně vyrážky (83 %), pyrexie (76 %) a pruritu (69 %).²

Léčba pruritu při hemodialýze

Pruritus spojený s chronickým onemocněním ledvin, rovněž známý jako uremický pruritus, je v klinické praxi poměrně častý symptom postihující více než 60 % pacientů podstupujících hemodialýzu, přičemž 20 až 40 % pacientů uvádí středně těžký až těžký pruritus. Intenzivní a generalizované systémové svědění u těchto pacientů bývá doprovázeno špatnou kvalitou spánku, depresemi, sníženou kvalitou života, zvýšeným rizikem infekce a zvýšeným rizikem úmrtí. Spolehlivě účinkující léčba přitom není k dispozici.³

Pomyslným svěžím větrem do plachet by mohl být difelikefalin. Důvodem je předpokládaný patofyziologický mechanismus pruritu, jakkoliv zde existuje řada hypotéz zahrnujících metabolické poruchy, dysregulovanou imunitní odpověď či nerovnováhu v endogenním opioidním systému. Právě role periferně distribuovaných kappa opioidních receptorů je z pohledu působení této látky zásadní. Difelikefalin je periferně působící selektivní agonista kappa opioidních receptorů lokalizovaných na místních neuronech i imunitních buňkách. Hydrofilní struktura malého peptidu omezuje pasivní difuzi přes membrány, čímž omezuje přístup ke kappa opioidním receptorům v centrálním nervovém systému.

Průkaz účinnosti se opírá především o závěry nedávno publikované dvojitě zaslepené klinické studie fáze III, ve které byl nemocným se středně těžkým až těžkým pruritem podáván intravenózně v dávce 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti po dobu 12 týdnů. Celkem 82 ze 158 pacientů (51,9 %) ve skupině s difelikefalinem mělo snížení skóre WI- -NRS (Worst Itching Intensity Numerical Rating Scale) nejméně o 3 body ve srovnání s 51 ze 165 (30,9 %) ve skupině s placebem. Difelikefalin také vedl k významnému zlepšení kvality života související se svěděním od výchozího stavu do 12. týdne, hodnoceného pomocí 5D stupnice svědění a stupnice Skindex-10. Průjem, závratě a zvracení byly častější ve skupině s difelikefalinem než ve skupině s placebem.⁴

Inovace v léčbě nespavosti

Nespavost je běžná porucha charakterizovaná potížemi s usínáním nebo udržením spánku a časným ranním probouzením. Pacienti s nespavostí často uvádějí únavu, podrážděnost a potíže s koncentrací. Stav může také vyústit ve značné problémy s pracovními a společenskými aktivitami, a tak přispívat k úzkosti nebo depresi.

Na poněkud stagnující portfolio hypnotik nově vstupuje látka modulující aktivitu orexinového systému: daridorexant. Ten je indikován k léčbě dospělých pacientů s nespavostí charakterizovanou symptomy trvajícími alespoň tři měsíce a značným vlivem na denní fungování.

Daridorexant je duální antagonista orexinových receptorů, u kterého bylo prokázáno, že zvyšuje indukci spánku, zlepšuje udržení spánku a fungování během dne.⁵ Stejně jako u jiných duálních antagonistů orexinových receptorů se daridorexant kompetitivně váže na oba orexinové receptory v laterálním hypotalamu, aby reverzibilním způsobem blokoval aktivitu orexinu. Tento přístup snižuje následné působení neurotransmiterů podporujících probuzení, které jsou u pacientů s nespavostí nadměrně aktivní.

Profylaxe a léčba migrény

Migréna je běžné chronické neurologické onemocnění, které podle některých zdrojů celoživotně postihne téměř 1 miliardu osob. Agonisté serotoninových receptorů 5-HT_1B/1D (triptany) jsou po desetiletí nejčastěji předepisovanou léčbou akutní migrény a u většiny nemocných představují jakýsi zlatý standard.

V patofyziologii migrény sehrává vedle serotoninových receptorů neméně důležitou roli rovněž CGRP (calcitonin gene-related peptide), o čemž svědčí nedávné schválení monoklonálních protilátek namířených selektivně proti této látce. Prakticky paralelně však probíhal výzkum antagonistů CGRP receptorů, označovaných jako gepanty. Nejblíže klinickému využití byl telcagepant, jehož další vývoj však byl v roce 2011 pro nepřesvědčivý poměr přínosu a možných rizik předčasně ukončen. Jako první tak do širšího klinického užití nyní vstoupí rimegepant, jenž nemá na rozdíl od triptanů vazokonstrikční účinky, a není tak na rozdíl od triptanů kontraindikován u nemocných s kardiovaskulárním onemocněním.

V dávce 75 mg je určen k perorální léčbě akutního záchvatu migrény s aurou anebo bez aury či k preventivnímu podávání při epizodické migréně u dospělých s nejméně čtyřmi záchvaty do měsíce.

Průkaz jeho účinnosti se opírá především o dvojitě zaslepenou randomizovanou klinickou studii fáze III (n = 1186). Podíl pacientů, kteří byli bez bolesti dvě hodiny po podání dávky, byl 19,6 % ve skupině s rimegepantem a 12,0 % ve skupině s placebem (p < 0,001). Podíl pacientů, kteří byli bez svých nejtěžších symptomů dvě hodiny po užití dávky, byl 37,6 % ve skupině s rimegepantem a 25,2 % ve skupině s placebem (p < 0,001). Nejčastějšími nežádoucími účinky byly nauzea a infekce močových cest.⁶