Nové možnosti v diagnostice a léčbě polyneuropatií

Souhrn

Polyneuropatie (PNP) se vyskytuje poměrně často a u osob starších 50 let s chronickými nemocemi je v ambulanci praktických lékařů velmi častá. Nemocní s polyneuropatií mají charakteristické potíže – senzitivní, motorické, poruchy autonomních funkcí. V diagnostice PNP je důležité cílené vyšetření, poté elektrofyziologické vyšetření – odliší demyelinizační typ od axonálního typu – a dále laboratorní vyšetření krve a moči. V diagnostice PNP se také využívají genetické vyšetření, toxikologické vyšetření i zobrazovací metody (ultrazvuk, MR). Cílená léčba PNP je závislá na původu neuropatie, se zaměřením na neuropatickou bolest. U části neuropatií je již možná enzymová substituční léčba (Fabryho choroba) nebo léčba zaměřená na expresi genu (transthyretinová neuropatie).

Polyneuropatie (PNP) je generalizovaná porucha postihující periferní nervový systém – motorická, senzitivní, autonomní vlákna periferních a mozkových nervů. Jedná se o postižení bilaterální a často téměř symetrické. Z epidemiologického hlediska se PNP vyskytuje u asi 2,5 % obyvatel, avšak ve věku nad 50 let se již vyskytuje u více než 5 %.

Etiologie

Etiologie PNP je nejčastěji metabolická (zejména diabetes mellitus), ale také toxická (alkohol, léky), geneticky podmíněná – Charcot-Marie-Tooth (CMT), u nádorových onemocnění apod.

Na podkladě průběhu se PNP dělí na akutní (rozvoj do 4 týdnů), subakutní (do 2 měsíců) a chronické. Podle charakteru postižení struktur nervu se rozlišují formy axonální (postiženo vlastní nervové vlákno), demyelinizační (porucha myelinové pochvy) a smíšené.

Diagnostika

Pro diagnostiku PNP je důležitá anamnéza (ve které nám cílené dotazy výrazně pomohou ke stanovení diagnózy), etiologie PNP i stupně postižení jednotlivých typů vláken. Nemocného se ptáme na potíže – neobratnost rukou, slabost, úbytek svalů, brnění, poruchu citlivosti, pocení, křeče. Vzhledem k etiologii PNP (Tab. 1) jsou nutné dotazy na diabetes (i v rodině), dnu, chronické choroby (hypertenzi, astma, revmatické choroby), návyky (alkohol, kouření), chronickou medikaci, dietní omezení (vegetariánská dieta), zánětlivá onemocnění. Pro poruchu motorických vláken je charakteristické zakopávání špičkou nohy, slabosti rukou (neotevře „pet láhev“, neotočí klíčem v zámku), bývají křeče ve svalech. Porucha tenkých senzitivních vláken se projeví neuropatickou bolestí, alodynií (opakovaný jemný dotek je vnímán jako bolestivý – např. tření košile o kůži), pocity chladu či horka s nemožností určení teploty (není schopen určit teplotu vody při mytí nohou a musí ji zkoušet např. na předloktí). Při postižení silných senzitivních vláken udává brnění, tuposti kůže, neobratnost prstů (neudrží jehlu, nezapne knoflík), ataxii – včetně nejistého stoje a chůze (vsedě je však velmi stabilní). Porucha autonomních vláken se projeví kolísáním krevního tlaku, arytmií, poruchou sekrece potu (hyperhidróza u alkoholové PNP a hypohidróza u diabetu), zácpou, průjmy, inkontinencí moči, impotencí.

V klinickém vyšetření jsou přítomny poruchy reflexů, oslabení (distální, proximální), atrofie svalů (interoseální svaly na rukou, hypotrofie lýtek), poruchy čití (pro PNP s postižením dlouhých vláken – rukavicovité a ponožkovité na končetinách), ataxie při chůzi i při testu pata– koleno, prst–nos. Některé PNP mají rovněž kožní projevy – hyperpigmentace, suchost kůže a sliznic (Sjögren), Meesovy proužky na nehtech (intoxikace arzenem či thalliem). Klenutá chodidla a kladívkovité prsty se vyskytují u geneticky podmíněných PNP.

Pomocná vyšetření

Po cílené anamnéze a vyšetření následují pomocná vyšetření – odběry krve a moči. Pomocí elektrofyziologického vyšetření (kondukční studie motorických a senzitivních vláken a jehlová elektromyografie) je možné stanovit charakter postižení struktur periferních nervů. Demyelinizační typ postižení je charakterizován prodloužením doby vedení impulzu (delší distální motorická latence, latence F vlny, snížením rychlosti vedení, bloky vedení – snížením amplitudy či arey při proximální stimulaci). Axonální léze se vyznačuje přítomností spontánní aktivity po zavedení EMG jehly do svalu (fibrilace, pozitivní vlny, případně fascikulace) a při volní kontrakci snížením počtu motorických jednotek (výpadek části motorických vláken), sníženým náborem i postupně rozvojem neurogenních (vyšší amplituda, delší trvání) potenciálů motorických jednotek (MUP).

Stále častěji se využívají u PNP zobrazovací metody. Z těch jednodušších je to vyšetření ultrasonografií – např. v novém standardu CIDP (chronické zánětlivé demyelinizační polyradikuloneuropatie) se již doporučuje UZ vyšetření n. medianus a plexus brachialis s průkazem zvýšení příčného průřezu daných nervů. Zobrazení periferních nervů pomocí magnetické rezonance je stále více využíváno a identifikace nervů postižených zánětem (otokem, změnou signálu) je velmi přesná.

Biopsie periferního nervu se k diagnostice PNP využívá jen zřídka. Pro diagnostiku vaskulitidy, sarkoidózy či pro přítomnost patologického proteinu (např. amyloidu) je však biopsie nezbytná. K biopsii jsou vhodné kožní senzitivní nervy – např. n. suralis. Pro diagnostiku postižení tenkých vláken (senzitivních, autonomních) se stále častěji používá kožní biopsie s imunohistochemickým barvením nervových vláken v epidermis a subepidermálním prostoru s možností stanovit denzitu intraepidermálních vláken. U neuropatie tenkých vláken je denzita podstatně snížena (např. u bolestivé formy diabetické neuropatie, Sjögrenova syndromu, po chemoterapii). Pomocí korneální konfokální mikroskopie je možné stanovit počet nervových vláken v rohovce. Toto vyšetření je méně invazivní než kožní biopsie, avšak je nutné pořídit drahé technické zařízení.

Formy neuropatie

Distální symetrická senzitivně-motorická polyneuropatie

Nejčastější formou neuropatie u diabetiků je distální symetrická senzitivně- -motorická polyneuropatie. Nejprve se objevují parestezie na akru dolních končetin (DK) spolu s poruchou sekrece potu, později se parestezie s hypestezií (případně s neuropatickou bolestí) šíří proximálně na bérce a pak na horní končetiny (HK). Autonomní příznaky bývají již od počátku potíží a motorické příznaky nastupují později – slabost a atrofie svalů na akru DK a později také HK, v pokročilých stadiích se objevuje slabost svalů břišní stěny („žabí břicho“). Symetrickou diabetickou PNP u diabetu 1. typu lze přesnou metabolickou kompenzací částečně ovlivnit. K podstatnější remisi však nedochází. U diabetu 2. typu ani striktní metabolická kompenzace neovlivní pomalu progredující polyneuropatii. Ovlivnění rizikových faktorů – hypertenze, lipidy, tělesná aktivita, kouření – má pozitivní vliv na zpomalení rozvoje diabetické polyneuropatie.

V léčbě diabetické bolestivé neuropatie se používají pregabalin a gabapentin a teprve v další fázi se nasazují antiepileptika (valproát, topiramát). Kyselina thioktová zlepšuje perfuzi nervů s následným snížením endoneurální hypoxie a s výsledným snížením úrovně bolesti i ovlivněním senzitivních příznaků.

Akutní polyradikuloneuritida

Akutní polyradikuloneuritida známá též jako syndrom Guillainův-Barréův (GBS) se vyskytuje poměrně zřídka – 0,6–2,0/100 000 obyvatel za rok. Nejčastěji přicházejí typické formy se začátkem potíží (brnění, hypestezie a pak oslabení) na akru DK a postupným vzestupem senzitivních i motorických porucha až na hlavové nervy – ascendentní průběh. Varianty GBS jsou důležité pro stanovení diagnózy i pro diferenciální diagnostiku – Millerův-Fischerův syndrom (okuloparéza, areflexie, ataxie), faryngo- -cerviko-brachiální forma, Bickerstaffova kmenová encefalitida (okohybná porucha, porucha vědomí, pyramidové příznaky).

V terapii GBS se používá intravenózní podání imunoglobulinu G a plazmaferéza. Podání kortikoidů je kontraindikováno – vede ke zhoršení stavu. Úspěch léčby značně závisí na komplexní ošetřovatelské péči na neurologické JIP, péči o ventilaci (25–30 % nemocných na umělé plicní ventilaci), léčbě poruch výživy (včetně nazogastrické sondy či PEG – perkutánní endoskopická gastrostomie), na rehabilitaci, léčbě neuropatické bolesti. Klinické studie prokázaly účinnost a bezpečnost ekulizumabu – monoklonální protilátky namířené proti C5 složce komplementu.

Chronická zánětlivá demyelinizační polyneuropatie

Pro chronickou zánětlivou demyelinizační polyneuropatii (CIDP) byl vypracován nový diagnosticko-léčebný standard (EAN/PNS, 2021) (Tab. 2), který podstatně změnil diagnostiku této neuropatie. Z jednotlivých PNP, které se dosud řadily do skupiny CIDP, vypadla řada diagnóz – např. postižení nodální/paranodální oblasti u nodopatií. Pro stanovení diagnózy CIDP je nejdůležitější elektrodiagnostika – kondukční studie. Parametry demyelinizace-remyelinizace jsou nově formulovány a hodnotí se rovněž poruchy vedení senzitivními vlákny. V diagnostickém standardu hrají významnou roli zobrazovací metody – MR, ultrasonografie nervů a plexu.

V léčbě je definována tzv. indukční léčba (imunoglobuliny, plazmaferéza, kortikoidy) s potlačením zánětlivé aktivity a na ni pak navazuje léčba udržovací (včetně imunosupresiv). Pro udržovací terapii je vhodná subkutánní aplikace imunoglobulinu – má méně nežádoucích účinků, není nutno udržovat žilní přístup, může se aplikovat v domácím prostředí.

Multifokální motorická neuropatie s kondukčními bloky

Multifokální motorická neuropatie s kondukčními bloky (MMN) je autoimunitní chronická neuropatie s incidencí 1–2/100 000 obyvatel za rok.

Pro chronickou terapii je vhodné pouze podání imunoglobulinů. Subkutánní aplikace imunoglobulinů je zde výrazným zjednodušením situace.

Hereditární neuropatie

Pro hereditární neuropatie je důležitá anamnéza – postupný vznik potíží a výskyt podobných příznaků v rodině. Klinický nález je charakterizován příznaky typickými pro jednotlivé hereditární neuropatie – atrofie drobných svalů nohou a rukou, zkrácení Achillovy šlachy, deformita nohy (pes excavatus a kladívkovité deformity prstů). Neurofyziologické vyšetření poskytne informace o primárním postižení demyelinizačního či axonálního typu, o stupni postižení, případně o aktivitě denervačního procesu. Následuje genetické vyšetření – v současnosti jsou již prokázány mutace ve více než 50 genech, avšak přes 90 % nemocných s hereditární neuropatií má průkaz mutace v jednom ze čtyř genů: PMP22 (peripheral myelin protein), MPZ (myelin protein zero), GJB1 (gap junction protein beta 1), MFN2 (mitofusin 2).

V léčbě se prokázal efekt kyseliny askorbové dlouhodobě podávané pro CMT1A.

Fabryho choroba

Fabryho choroba je na X-chromosom vázaná recesivní porucha s deficitem lyzosomálního enzymu alfa-galaktosidázy A. Polyneuropatie se manifestuje v dětství i v dospělosti, má výrazné postižení tenkých vláken a manifestuje se paresteziemi a neuropatickou bolestí distálně – na rukou i nohou.

Léčba Fabryho choroby (včetně bolestivé polyneuropatie) spočívá v enzymové substituční terapii – infuzích agalsidázy. Tato léčba ovlivní více renální a kardiovaskulární příznaky a málo neuropatii. Léčba pomocí chaperonů, která je účinnější na neuropatii, spočívá v „úpravě“ vadně konformovaných forem enzymu alfa-galaktosidázy A. U nás je registrován perorální přípravek migalastat.

Transthyretinová amyloidóza

Transthyretinová amyloidóza je vzácné onemocnění podmíněné mutací genu pro transthyretin (TTR). Jedná se o transportní bílkovinu pro thyroxin i pro retinol. Mutovaný TTR tvoří velmi stabilní amyloid, který se ukládá extracelulárně a vede k hypoxii tkání a následně k dysfunkci orgánů. Jedná se o mutace genu na chromosomu 18. V klinickém obraze se TTR polyneuropatie projevuje kardiomyopatií, nefropatií, očními komplikacemi, gastrointestinálními příznaky a polyneuropatií. U PNP jsou zejména postižena tenká vlákna – neuropatická bolest, poruchy chladového a tepelného čití, suchost sliznic, další autonomní příznaky. Typická je přítomnost syndromu karpálního tunelu oboustranně.

V léčbě se dříve užívala transplantace jater – vyřazení místa syntézy TTR. Následně se využívají stabilizátory TTR – tafamidis a diflunisal. V současnosti je již možné použít lék patisiran, jehož principem je útlum exprese genu, a tedy omezení syntézy TTR. Přípravek inotersen je antisense oligonukleotid druhé generace, který inhibuje mutovanou formu i „wild type“ TTR. Pří léčbě dochází ke stabilizaci či dokonce ke zlepšení polyneuropatie.

Toxické profesionální polyneuropatie

Toxické profesionální polyneuropatie na podkladě průmyslových toxinů jsou v České republice zcela vzácné. Dříve se jednalo o těžké kovy (olovo – baterie, přísada do benzinu, svařování; thallium a arzen – pouze v rámci nehod či kriminálních činů; rtuť – zpracování kůže, teploměr), chemické sloučeniny (akrylamid, sirouhlík, organofosfáty). V současnosti narůstá podíl chronické medikace, zejména u starších a polymorbidních osob, na vzniku toxické PNP. Toxická PNP se vyskytuje při léčbě nádorů chemoterapeutiky (taxany, cisplatina, oxaliplatina), při léčbě hematologických malignit (thalidomid, bortezomib), revmatických chorob (chlorochin), tuberkulózy (isoniazid), kardiovaskulárních chorob (amiodaron) (Tab. 3).

Alkoholová senzitivně-motorická distální polyneuropatie

Alkoholová senzitivně-motorická distální polyneuropatie se vyskytuje u 15– 20 % chronických alkoholiků. Na jejím vzniku se podílí toxický vliv alkoholu i nutriční a vitaminová karence (B1, B12). Ethanol redukuje vstřebávání vitaminů (B1) ze střeva, snižuje zásoby thiaminu v játrech a ovlivňuje jeho fosforylaci. U chronických alkoholiků jsou příznaky nedostatku nutrice s nízkou hmotností, nízkou celkovou bílkovinou a hodnotou albuminu.

V léčbě je nutná abstinence, přísun vitaminů skupiny B (zpočátku i parenterálně), zlepšení nutrice.

Závěr

Pro diagnostiku polyneuropatií jsou důležité: cílená anamnéza, podrobné a účelově zaměřené neurologické vyšetření a elektrofyziologické vyšetření. Stále větší význam má laboratorní vyšetření – krev, moč, genetické vyšetření. I pro diagnostiku polyneuropatií má vyšetření nervů ultrazvukem či MR svou důležitost.

Rozšiřuje se možnost léčby polyneuropatie, a to včetně PNP vzácných chorob (Fabryho choroba, transthyretinová neuropatie).