Inklisiran: inovativní přístup v léčbě dyslipidemie


Autoři: MUDr. Slíva Jiří, Ph.D.
Působiště autorů: Ústav farmakologie, 3. LF UK, Praha
Vyšlo v časopise: Svět praktické medicíny, 2, 2021, č. 3, s. 63-66
Kategorie: Lékový profil

Souhrn

Dyslipidemie představují skupinu metabolických onemocnění, která jsou charakterizována především zvýšenými koncentracemi lipidů nebo lipoproteinů v plazmě v důsledku jejich zvýšené syntézy nebo sníženého odbourávání. Představují jeden z nejvýznamnějších rizikových faktorů aterosklerózy, jejíž komplikace (akutní infarkt myokardu, cévní mozkové příhody, ischemická choroba dolních končetin) zaujímají přední místo v příčinách mortality a morbidity nejen u nás, ale prakticky ve všech vyspělých státech světa. Léky, kterými můžeme tato metabolická onemocnění modulovat, nyní rozšiřuje další přípravek – inklisiran.

Inklisiran je nový typ dlouhodobě působícího subkutánně podávaného léku, který snižuje hladinu PCSK9, a tím i hladinu LDL-cholesterolu a zlepšuje lipidový profil pacientů.

Evoluce modulace PCSK9 – od monoklonálních protilátek k siRNA

Proprotein konvertáza subtilisin/kexin typu 9 (PCSK9) je teprve nedávno popsaný, ale dnes již dobře známý a osvědčený cíl vhodný ke snižování hladiny LDL-cholesterolu.1 Jde o serinovou proteázu exprimovanou a vylučovanou do krevního řečiště převážně v játrech. Na LDL receptory se váže jak intracelulárně, tak extracelulárně a podporuje jejich lyzosomální intracelulární degradaci, čímž zvyšuje hladinu cirkulujícího LDL-cholesterolu.2 Mutace ztráty funkce PCSK9 jsou spojeny s nízkou hladinou cirkulujícího LDL-cholesterolu a sníženým kardiovaskulárním rizikem bez zjevných negativních zdravotních důsledků.3, 4

Tato pozorování vedla k vývoji monoklonálních protilátek cíleně potlačujících PCSK9 s četností podávání 1x nebo 2x měsíčně. Bohatě je tak dnes dokumentována účinnost zejména alirokumabu 5 či evolokumabu.6

Nedávno objevený prostředek ke snížení hladin PCSK9 představuje podávání malých interferujících molekul RNA (siRNA).7 Molekuly siRNA využívají přirozenou cestu interference RNA (RNAi) tím, že se intracelulárně vážou na umlčovací komplex indukovaný RNA (RISC), což vede ke specifickému štěpení molekul mRNA kódujících PCSK9. Štěpená mRNA je degradována, a proto není k dispozici pro translaci, což má za následek snížené hladiny proteinu PCSK9 (Obr. 1).8 Tato vlastnost může být důležitá během užívání statinů, o nichž je známo, že zvyšují regulaci produkce PCSK9, což potenciálně omezuje účinnost těchto léčiv.7

Schematické znázornění účinku inklisiranu. [Upraveno podle 8]
Obr. 1. Schematické znázornění účinku inklisiranu. [Upraveno podle 8]

Inklisiran – první siRNA v léčbě dyslipidemie

Inklisiran je dlouhodobě působící subkutánně podávaná syntetická siRNA namířená proti PCSK9, která je konjugována na sense vláknu s triantenárním N-acetylgalaktosaminem (GalNAc) pro usnadnění absorpce hepatocyty. Tyto jednotky zajišťují vazbu s asialoglykoproteinovými receptory (ASGPR) exprimovanými v játrech, čímž je zajištěno specifické vychytávání inklisiranu do hepatocytů.8, 9 V preklinických studiích zahrnujících primáty vedly dávky inklisiranu vyšší než 3 mg/kg tělesné hmotnosti ke snížení plazmatických hladin PCSK9 o více než 80 % a přibližně o 60 % poklesla sérová hladina cholesterolu.10

V souladu s platným SPC je inklisiran indikován u dospělých s primární hypercholesterolemií (heterozygotní familiární a nefamiliární) nebo smíšenou dyslipidemií jako doplněk k dietním opatřením. Lze jej využít v kombinaci se statinem nebo statinem v kombinaci s jinými hypo­lipidemiky u pacientů neschopných dosáhnout cílů pro LDL-cholesterol při maximální tolerované dávce statinu. Rovněž je lze užít samostatně nebo v kombinaci s jinými přípravky snižujícími hladinu lipidů u pacientů trpících nesnášenlivostí statinu nebo u nichž je statin kontraindikován.11 Nespornou výhodou této léčby je jistě režim dávkování. Doporučená dávka je 284 mg inklisiranu jako jednorázová subkutánní injekce: počáteční dávka, další po 3 měsících a poté každých 6 měsíců.11 Prozatím jedinými nežádoucími účinky spojenými s užíváním inklisiranu byly nežádoucí účinky v místě vpichu (8,2 %).11

Klinické zkušenosti s inklisiranem

Schválení inklisiranu pro klinické užívání se opírá především o studie ORION. Zmiňme zde alespoň ty nejvýznamnější. Studie fáze II ORION-1 ukázala, že inklisiran má potenciál podstatně snížit hladinu LDL-cholesterolu s přijatelným profilem vedlejších účinků za máločetného dávkování.12 Z loňského roku uveďme především závěry studií ORION-913 (Obr. 2) a dále pak ORION-10 a ORION-11.14 (Obr. 3).

Procentuální změny hladin LDL-cholesterolu a PCSK9 během 540 dnů zkušebního období ve
studii ORION-9. [Upraveno podle: Raal FJ, Kallend D, Ray KK, et al. Inclisiran for the treatment of heterozygous
familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 2020;382(16):1520–1530.]
Obr. 2. Procentuální změny hladin LDL-cholesterolu a PCSK9 během 540 dnů zkušebního období ve studii ORION-9. [Upraveno podle: Raal FJ, Kallend D, Ray KK, et al. Inclisiran for the treatment of heterozygous familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 2020;382(16):1520–1530.]

Procentuální změna hladiny LDL cholesterolu v průběhu času ve studii ORION-11. [Upraveno
podle: Ray KK, Landmesser U, Leiter LA et al. Inclisiran in patients at high cardiovascular risk with
elevated LDL cholesterol. N Engl J Med 2017;376(15):1430–1440.]
Obr. 3. Procentuální změna hladiny LDL cholesterolu v průběhu času ve studii ORION-11. [Upraveno podle: Ray KK, Landmesser U, Leiter LA et al. Inclisiran in patients at high cardiovascular risk with elevated LDL cholesterol. N Engl J Med 2017;376(15):1430–1440.]

Ve dvojitě zaslepené studii fáze III, ORION-9, byli nemocní s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (n = 482; 47 % muži, věkový medián 56 let) v poměru 1 : 1 randomizováni k subkutánní injekci sodné soli inklisiranu (v dávce 300 mg) nebo odpovídající dávce placeba 1. den a dále pak ve dni 90, 270 a 450. Primárně hodnocena byla procentu­ální změna hladiny LDL-cholesterolu v den  510 oproti výchozí hodnotě a dále změna hladiny LDL-cholesterolu mezi 90. a 540. dnem.13

V den 510 byl zaznamenán pokles LDL-cholesterolu o 39,7 % ve skupině s inklisiranem, zatímco u osob léčených placebem došlo k nárůstu o 8,2 % (p < 0,001). Analogicky patrný byl též rozdíl v dosažené změně hladiny LDL-cholesterolu mezi 90. a 540. dnem, tj. snížení o 38,1 % u inklisiranu versus zvýšení o 6,2 % ve skupině s placebem (p < 0,001). K výraznému snížení hladin LDL-cholesterolu došlo u všech genotypů familiární hypercholesterolemie, a to za srovnatelného bezpečnostního profilu léčby v obou ramenech studie.13

Do studie ORION-10 (n = 1561) byli zařazeni nemocní s aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním, do studie ORION-11 (n = 1617) pak nemocní s aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním nebo ekvivalentem rizika aterosklerotického kardio­vaskulárního onemocnění, kteří měli zvýšené hladiny LDL-cholesterolu navzdory dosavadní terapii statiny v maximální tolerované dávce. Všichni byli náhodně rozděleni v poměru 1 : 1 k léčbě inklisiranem (284 mg) nebo užívání placeba podávaných subkutánní injekcí v den 1, den 90 a poté každých 6 měsíců po dobu 540 dnů.14 V den 510 inklisiran snížil hladinu LDL-cholesterolu o 52,3 % ve studii ORION-10 a o 49,9 % ve studii ORION-11 (p < 0,001 pro všechna srovnání vs. placebo). Nežádoucí účinky byly v obou studiích obdobné a v zásadě srovnatelné s placebem až na výskyt reakce v místě vpichu (2,6 % vs. 0,9 % ve studii ORION-10 a 4,7 % vs. 0,5 % ve studii ORION-11); takové reakce byly obecně mírné a žádné nebyly závažné nebo přetrvávající.14

Závěr

Statiny se kromě nemedikamentózních intervencí stran úprav životního stylu staly terapií první linie v prevenci a léčbě kardiovaskulárních onemocnění. Bohužel však řada nemocných i navzdory eskalaci jejich dávky nedosahuje cílových hodnot LDL-cholesterolu. Inklisiran by tak v tomto směru vzhledem ke své účinnosti, velice příznivému bezpečnostnímu profilu a předpokládané vysoké adherenci, vzhledem ke schválenému dávkovacímu režimu, mohl/měl zásadně změnit, respektive rozšířit stávající možnosti léčby.


Zdroje

1. Hooper AJ, Burnett JR. Anti-PCSK9 therapies for the treatment of hypercholesterolemia. Expert Opin Biol Ther 2013;13(3):429–35.

2. Mousavi SA, Berge KE, Leren TP. The unique role of proprotein convertase subtilisin/kexin 9 in cholesterol homeostasis. J Intern Med 2009;266(6):507–19.

3. Zhao Z, Tuakli-Wosornu Y, Lagace TA, et al. Molecular characterization of loss-of-function mutations in PCSK9 and identification of a compound heterozygote. Am J Hum Genet 2006;79(3):514–23.

4. Horton JD, Cohen JC, Hobbs HH. PCSK9: a convertase that coordinates LDL catabolism. J Lipid Res 2009;50 Suppl(Suppl):S172–7.

5. Robinson JG, Farnier M, Krempf M, et al. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 2015;372(16):1489–99.

6. Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD, et al. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 2015;372(16):1500–9.

7. Fitzgerald K, Frank-Kamenetsky M, Shulga-Morskaya S, et al. Effect of an RNA interference drug on the synthesis of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9)

 8. and the concentration of serum LDL cholesterol in healthy volunteers: a randomised, single-blind, placebo-controlled, phase 1 trial. Lancet 2014;383(9911):60–68.

 8. Sinning D, Landmesser U. Low-density lipoprotein-cholesterol lowering strategies for prevention of atherosclerotic cardiovascular disease: Focus on siRNA treatment targeting PCSK9 (Inclisiran). Curr Cardiol Rep 2020;22(12):176.

 9. Nair JK, Willoughby JL, Chan A, et al. Multivalent N-acetylgalactosamine-conjugated siRNA localizes in hepatocytes and elicits robust RNAi-mediated gene silencing. J Am Chem Soc 2014;136(49):16958–61.

10. Fitzgerald K, White S, Borodovsky A, et al. A highly durable RNAi therapeutic inhibitor of PCSK9. N Engl J Med 2017;376(1):41–51.

11. Leqvio. SPC. www.sukl.cz. accessed: 22/02/2021.

12. Ray KK, Landmesser U, Leiter LA, et al. Inclisiran in patients at high cardiovascular risk with elevated LDL cholesterol. N Engl J Med 2017;376(15):1430–1440.

13. Raal FJ, Kallend D, Ray KK, et al. Inclisiran for the treatment of heterozygous familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 2020;382(16):1520–1530.

14. Ray KK, Wright RS, Kallend D, et al. Two phase 3 trials of inclisiran in patients with elevated LDL cholesterol. N Engl J Med 2020;382(16):1507–1519.

Štítky
Praktické lékařství pro děti a dorost Praktické lékařství pro dospělé

Článek vyšel v časopise

Svět praktické medicíny

Číslo 3

2021 Číslo 3

Nejčtenější v tomto čísle
Kurzy Podcasty Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se