Hepatorenální syndrom

Souhrn

Hepatorenální syndrom (HRS) představuje závažnou komplikaci u nemocných s pokročilou jaterní cirhózou a současně se vyskytujícím ascitem. Podle současných diagnostických kritérií je řazen mezi méně časté formy akutního poškození ledvin (acute kidney injury – AKI), je označován jako HRS-AKI. V důsledku přepracování diagnostických kritérií došlo k významnému posunu v diagnostice AKI u nemocných s jaterní cirhózou, s možností časného zahájení adekvátních opatření a příslušné léčby. V následujícím článku je popsána problematika AKI u jaterní cirhózy v širším kontextu, definována diagnostická kritéria a algoritmus léčby HRS-AKI.

Hepatorenální syndrom (HRS) představuje jednu z nejzávažnějších komplikací péče o pa­cienty s pokročilou jaterní cirhózou, se současně se vyskytujícím ascitem. Problematice snížené funkce a poškození ledvin u jaterní cirhózy nebyla v minulosti věnována dostatečná pozornost, a proto se všechny formy deteriorace funkce ledvin shrnovaly pod jednotný pojem hepatorenální syndrom (HRS). Během posledního desetiletí došlo k významnému pokroku v diagnostice různých forem akutního poškození ledvin (AKI – acute kidney injury) u jaterní cirhózy, který následně vedl k přehodnocení původních diagnostických kritérií.

V současné době je upuštěno od původního dělení HRS na dva podtypy podle závažnosti a rychlosti rozvoje renálního poškození (Česká hepatologická společnost, Doporučený postup pro diagnostiku a léčbu HRS z roku 2005).¹

HRS 1. typu byl tradičně definován rychlým rozvojem renálního selhání s velmi špatnou prognózou a vysokou mortalitou, s mediánem přežití jednoho měsíce. Původní klasifikace HRS 1. typu byla založena na dosažení konkrétní hladiny sérového kreatininu (SCr), a tak vedla k opožděné diagnostice renálního poškození při již velmi snížené glomerulární filtraci (SCr ≥ 1,5 mg/dl, SCr ≥  133 µmol/l odpovídá zhruba eGFR 30 ml/min/1,73 m², resp.  0,5 ml/s/1,73 m²). Použití absolutních hodnot SCr ke stanovení HRS navíc nezohledňovala předchozí hladiny SCr, a tedy stupeň preexistujícího chronického snížení renální funkce.

HRS 2. typu byl naopak charakterizován pozvolným zhoršováním renální funkce a lepší prognózou, typicky u pacientů s refrakterním ascitem. HRS 2.  typu však v současné době nereflektuje definici HRS-AKI, ale řadí se spíše mezi formy chronického onemocnění ledvin (CKD – chronic kidney disease, tedy HRS-CKD).²

Akutní poškození ledvin u jaterní cirhózy

AKI je častou komplikací u nemocných s jaterní cirhózou a je popisováno u 20–50 % pacientů přijatých k hospitalizaci pro známky dekompenzace jaterního onemocnění.³ Rozvoj jakékoliv formy AKI u cirhózy je nepochybně spojován s horší prognózou, v závislosti na příčině AKI. Může se jednat o AKI se vstupně normální renální funkcí nebo o AKI nasedající na preexistující CKD s již přítomnou sníženou glomerulární filtrací anebo současně s přítomnými známkami parenchymového poškození ledvin, tj. s výskytem glomerulární hemat­urie či proteinurie. U jaterní cirhózy byl zaznamenán častější výskyt depozice IgA v ledvinách, nefropatie asociované s kryoglobulinemií při chronické hepatitidě C nebo jiných forem chronických onemocnění ledvin vázaných na další, současně přidružená onemocnění (např. diabetické poškození ledvin).

Jednoznačně nejčastější formou AKI u jaterní cirhózy je AKI prerenální etiologie, které je přítomno u téměř 70 % případů AKI. Mezi nejčastější vyvolávající faktory patří např. předávkování diuretik, velkoobjemová paracentéza ascitu bez následné aplikace albuminu, krvácení do gastrointestinálního traktu, bakteriální infekce a další.

Po AKI z prerenálních příčin je další častou příčinou AKI akutní tubulární nekróza (ATN). ATN je nejčastěji způsobena ischemickým poškozením tubulů následkem hypotenze (tzv. post­ischemická ATN), např. z důvodu proběhlého krvácení z jícnových varixů nebo sepse. Klinická manifestace je velmi podobná HRS-AKI, a tak rutinní markery velmi často tyto dvě klinické jednotky neodliší. V této souvislosti stoupá zájem o studie zkoumající úlohu močových biomarkerů v diferenciální diagnostice AKI.

HRS-AKI tvoří menšinu forem AKI u jaterní cirhózy (8–12 % případů), která je spojena se sekundárně navozenou vazokonstrikcí v ledvinách, vznikající v důsledku komplexních cirkulačních změn spojených s portální hypertenzí.

V současné době je v hepatologii velká pozornost věnována problematice kli nické jednotky acute on chronic liver failure (ACLF). ACLF je charakterizován akutním jaterním selháním a současně přítomným jedním nebo vícečetným extrahepatálním orgánovým selháním, vznikajícím v důsledku dysregulace imunitní odpovědi na známý či dosud nepoznaný spouštěcí faktor, dále se současným podílem systémové zánětlivé reakce. Přítomnost AKI je jednou ze součástí definice ACLF, nejčastějším samostatným orgánovým postižením a hlavní komponentou v hodnocení závažnosti ACLF. Stupeň renální dysfunkce u ACLF koreluje s hladinami prozánětlivých mediátorů IL-6 (IL – inter­leukin), IL-8, naopak nereflektuje koncentraci plazmatického reninu, markeru poruchy v systémové cirkulaci. Tyto nálezy potvrzují klíčovou úlohu zánětu v patogenezi ACLF.⁴

Hodnocení renální funkce u jaterní cirhózy a biomarkery AKI

Výpočet odhadu glomerulární filtrace s použitím hladiny SCr je u jaterní cirhózy značně limitován. Syntéza kreatininu je snížena v důsledku poruchy proteosyntézy s následnou redukcí svalové hmoty. Hladina SCr je ovlivněna zvýšenou tubulární sekrecí kreatininu při snížené renální funkci, dále může být však také významně modifikována retencí tekutin a soli, s následným zvýšením distribučního objemu, který vede k dilučnímu efektu. A tak už i malá změna hladiny SCr nepochybně reflektuje větší změnu renální funkce. Často používaná frakční exkrece sodíku v moči není rovněž pro diagnostiku HRS-AKI relevantní, neboť je zkreslena již zmíněnou retencí tekutin a soli a současným užíváním diuretik.⁵

Citlivějším markerem v hodnocení glomerulární filtrace se zdá využití stanovení hladiny sérového cystatinu C – neglykosylovaného, nízkomolekulárního proteinu z rodiny inhibitorů cysteinových proteáz, jenž je filtrovaný glomeruly a plně reabsorbovaný tubuly ledvin. Hladina cystatinu C není zkreslena věkem, množstvím svalové hmoty a přítomností hyper­bilirubinemie. Je však ovlivněna sníženou hladinou sérového albuminu, zvýšeným počtem bílých krvinek a hodnotou C-reaktivního proteinu (CRP). Mnohé studie poukazují na výhody současného stanovování sérového kreatininu a cystatinu C v hodnocení odhadu glomerulární filtrace.⁶

Studie z posledních let se soustřeďují na výzkum ostatních močových biomarkerů v diferenciální diagnostice forem AKI u jaterní cirhózy. Zatím nejčastěji vyšetřovaným a nejslibnějším markerem se jeví NGAL (neutrophil gelatinase-associated lipocalin) – protein lipokalinové rodiny vázaný na gelatinázu ve specifických granulech leukocytů. NGAL se zdá přínosný v diagnostice zejména ATN, u které byly zaznamenány výrazně zvýšené hodnoty.⁷ Mezi další biomarkery AKI patří IL-18 (interleukin 18), KIM-1 (kidney injury molecule-1) a L-FABP (liver-type-fatty-acid binding protein), jejich přínos nebyl adekvátně validován. Podobně jako NGAL je IL-18 také mediátorem zánětu, exprimovaným v ledvinných tubulech a makrofázích a uvolňovaným do moče při tubulárním poškození.⁸ Zavedení stanovování močových biomarkerů do rutinní klinické praxe zabraňuje kromě vysokých nákladů se zavedením jednotlivých laboratorních metod také nejasná interpretace nálezů v důsledku chybění dostatečně velkých validačních studií.

Diagnostická kritéria AKI u jaterní cirhózy

V roce 2015 byla společností ICA (International Club of Ascites) publikována diagnostická kritéria AKI u jaterní cirhózy (ICA-AKI). Na rozdíl od RIFLE a AKIN guidelines není v ICA-AKI kritériích zařazeno hodnocení diurézy, která je u pacientů s jaterní cirhózou značně ovlivněna retencí tekutin, diuretickou léčbou a obtížně hodnotitelná pro všeobecný problém se správným sběrem moče. Současná diagnostická kritéria jsou založena na malých změnách SCr v krátké časové periodě, zdůrazněna je potřeba znalosti a hodnocení předchozích (,,baseline“/„vstupních“) hladin SCr, včetně jejich dynamiky. ,,Baseline“ SCr je definován jako hladina SCr známá v posledních třech měsících před přijetím, při znalosti více hodnot je nejvíce vypo­vídající hladina SCr v úzké návaznosti na přijetí k hospitalizaci. Při neznámé předchozí hladině je za baseline SCr považována hodnota při přijetí. Tato modifikace vedla k časnějšímu záchytu akutního renálního poškození a lepšímu odhadu prognózy.⁹

Podle ICA-AKI je AKI definováno jako zvýšení SCr ≥ 0,3 mg/dl (≥ 26,5 µmol/l) během 48 hodin nebo vzestup SCr o 50 % oproti známým výchozím hodnotám během posledních 7 dnů. Tato kritéria stratifikují AKI do tří stadií s ohledem na míru vzestupu hladiny SCr. Stadia AKI umožňují stratifikovat prognózu pacientů s cirhózou a AKI.¹⁰ Výsledky studií ukázaly výraznou heterogenitu skupiny nemocných s AKI 1. stadia, proto byla tato skupina rozdělena do dvou skupin s výrazně odlišnou prognózou (tab. 1). Ke skupině pacientů stadia 1B je doporučováno přistupovat jako k pacientům s pokročilejším stadiem AKI.¹¹

Diagnostická kritéria HRS-AKI

Diagnóza HRS-AKI je stanovena při současném splnění diagnostických kritérií ICA-AKI a dalších bodů (tab. 2). Sporné je vyloučení parenchymových změn v ledvinách u pacientů s výrazně sníženou funkcí ledvin, u kterých lze očekávat významné glomerulární změny, poškození cév a tubulointersticiálního prostoru. Z důvodu omezené možnosti histologické verifikace renální biopsií nelze také opominout možnost poškození ledvin při jiných přidružených komorbiditách.

Patogeneze HRS-AKI

V poslední době došlo k výrazné změně v pohledu na patogenezi HRS-AKI, které ještě do nedávné doby bylo považováno za čistou formu funkčního selhání ledvin, vznikající v důsledku komplexu cirkulačních změn při portální hypertenzi. Velká úloha je nyní přisuzována vlivu zánětlivých změn, které významně ovlivňují terapeutické výsledky s běžně používanými vazokonstriktory ve splanchnickém řečišti.

Při rozvoji HRS-AKI se uplatňuje několik patofyziologických mechanismů:

Vazodilatace ve splanchnickém řečišti

V důsledku změn při portální hypertenzi dochází k celému komplexu cirkulačních změn s následnými změnami v systémové hemodynamice, vedoucími v konečné fázi k renální vazokonstrikci. Nadprodukce oxidu dusnatého a dalších vazoaktivních působků vede k vazodilataci ve splanchnickém řečišti a ve většině periferního řečiště. Důsledkem je hyperkinetická cirkulace, která představuje kompenzační mechanismus pro udržení krevního tlaku. Progredující vazodilatace a hyperkinetická cirkulace při jaterní cirhóze však později nedokážou kompenzovat arteriální hypovolemii. V důsledku arteriální hypotenze dochází k aktivaci sympatického nervového systému, systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAS) a později také adiuretinu (vaso­presinu), s následnou retencí sodíku a vody a vznikem diluční hyponatremie. Krevní tlak se udržuje zejména v důsledku vazokonstrikce v některých orgánech, např. v ledvinách. Při extrémně vystupňované renální vazokonstrikci dochází k poklesu glomerulární filtrace a rozvoji HRS-AKI. O aktivaci vasopresinu vypovídají zvýšené hladiny kopeptinu – fragmentu prekurzoru vasopresinu, které jsou typicky zvýšené u dekompenzované cirhózy. Zvýšené hladiny kopeptinu korelují s tíží hemodynamických změn u cirhózy a jsou prediktorem rozvoje AKI s horší prognózou.^12,13 Současná terapie HRS-AKI je založena na ovlivnění cirkulujícího objemu aplikací albuminu a splanchnických vazokonstriktorů. Roli jiných patofyziologických mechanismů nebo podíl tubulárního poškození potvrzuje skutečnost, že pouze 40 % případů HRS-AKI je reverzibilních.¹⁴

Kardiální dysfunkce

U více než 50 % cirhotiků je popsána abnormální nebo snížená kardiální odpověď na fyziologický nebo patologický stres, označovaná jako cirhotická kardio­myopatie. Ta společně se sníženým srdečním výdejem přispívá k rozvoji HRS-AKI. Preskripce neselektivních beta­blokátorů u pacientů s ascitem může predisponovat k rozvoji HRS-AKI a tím horší prognóze. Dávka těchto léků by měla být titrována k udržení středního arteriálního tlaku (MAP) a současně k zabránění rozvoje HRS-AKI.¹⁵

Insuficience nadledvin

Relativní insuficience nadledvin je popisována u 20 % nemocných s dekompenzovanou jaterní cirhózou, s vyšším zastoupením u pokročilých forem cirhózy. Relativní adrenální insuficience může přispívat k cirhotické kardiomyopatii snížením počtu beta-adrenergních receptorů v srdci a ovlivněním účinku katecholaminů na srdeční kontraktilitu a napětí cévní stěny.¹⁶

Úloha zánětu

Systémová zánětlivá odpověď (systemic inflammatory response syndrome – SIRS) představuje další z důležitých aspektů v patogenezi dekompenzace jaterní cirhózy a hraje klíčovou roli v rozvoji orgánové dysfunkce asociované s ACLF.¹⁷ SIRS a sepse vedou k redistribuci průtoku krve v ledvinách navozující ischemii a posléze poškození tubulů ve formě ATN.

Další mechanismy

V experimentálních studiích byla prokázána zvýšená exprese toll-like receptorů 4 (TLR4) v ledvinách a moči u pa­cientů s AKI a cirhózou, pravděpodobně v reakci na zánětlivý inzult.¹⁸ Endotoxiny nebo lipopolysacharidy (LPS), které jsou součástí buněčné stěny gramnegativních bakterií, představují přirozené ligandy pro TLR4. LPS jsou dále silnými prozánětlivými faktory stimulujícími tumor nekrotizující faktor alfa (TNF-α). U jaterní cirhózy vysoké hladiny LPS, např. u spontánní bakteriální peritonitidy či sepse, zvyšují portální tlak a mohou způsobit nekrózu hepatocytů s následným navozením obrazu akutní jaterní dekompenzace.¹⁹

Léčba HRS-AKI

Základem léčebné strategie u HRS-AKI je včasná identifikace a eliminace potenciálního spouštěcího faktoru. Z medikace je nutné vysadit diuretika a další léky, které mohou vyvolat či zhoršit arteriální hypotenzi (vazodilatátory, neselektivní betablokátory), je nutné současně dbát na adekvátní hydrataci aplikací parenterální infuzní terapie s albuminem. Pozornost musí být věnována užívání potenciálně nefrotoxické medikace (nesteroidním antiflogistikům, anti­biotikům). Při podezření na bakteriální infekci by měla být provedena diagnostická punkce ascitu k vyloučení spontánní bakteriální peritonitidy (SBP) a ihned zahájena empirická terapie antibiotiky podle zvyklostí pracoviště na základě epidemiologických dat. V prevenci rozvoje HRS-AKI hraje také důležitou úlohu aplikace albuminu po každé velkoobjemové paracentéze ascitu (punkce více než 5 l ascitu).²⁰

Již od AKI stadia 1B, při současně splněných kritériích HRS-AKI, je od počátku základním pilířem léčby ovlivnění alterované cirkulace, s docílením zvýšení nízkého srdečního výdeje a středního arteriálního tlaku (MAP) zvýšením efektivního cirku­lujícího objemu aplikací albuminu v kombinaci se systémovým vazo­konstriktorem (obr. 1). Vstupně by měla být vysazena diuretická léčba a zahájena volum­expanze s parenterální aplikací albuminu v dávce 1,0 g/kg/den, první 2 dny léčby maximálně v dávce 100 g/den, poté pokračovat v dávce 20–40 g/den. Albumin je vysoce účinný u SIRS a sepse, kromě volumexpandujícího efektu je dále popisován antioxidační a endotel stabilizující efekt.²¹ Z výsledků studií je zřejmé, že efekt parenterální aplikace albuminu v prevenci a léčbě HRS-AKI koreluje s dávkou, s lepšími výsledky při vyšší kumulativní dávce.^{22, 23}

Z vazoaktivních látek je v randomizovaných studiích nejlépe dokumentován efekt léčby terlipresinem, a to jak na zlepšení renálních funkcí, tak na snížení mortality. Terlipresin (N-triglycyl-8-lysin-vazopresin), syntetický analog vazopresinu s biologickým poločasem 3,5 hodiny, má afinitu k V1 i V2 receptorům. Stimulace V1 receptorů působí arteriolární vazokonstrikci převážně ve splanchnickém řečišti, aktivací V2 receptorů stimulují transport ve sběrných kanálcích zvýšením počtu akvaporinových (vodních) kanálů. Kromě potlačení aktivity jednotlivých vazokonstrikčních mechanismů (sympatického nervového systému, RAS) dochází zvýšením efektivního cirkulujícího objemu a síňového plnícího tlaku ke zvýšení sekrece atriálního natriuretického peptidu (ANP) a jeho účinkem ke zvýšení natriurézy. Terlipresin se aplikuje v bolusových dávkách 0,5–1,0 mg po 4–6 hodinách, dávka terlipresinu by měla být tit rována postupně k maximální dávce 12 mg/ den. Délka podávání by měla trvat do dosažení kompletní remise (dosažení SCr < 1,5 mg/ dl) nebo maximálně v celkové délce po dobu 14 dnů při dosažení parciální remise (po kles SCr ≥ 50, s konečnou hladinou SCr  ≥  1,5 mg/ dl) či u non-respondérů. V případě recidivy HRS-AKI je možné léčbu terlipresinem opakovat. Terlipresin by měl být s opatrností podáván u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním, neboť může navodit řadu ischemických komplikací (ischemické srdeční příhody, střevní ischemie, ischemie akrálních částí končetin, cévní mozkové příhody), závažné arytmie či minerálový rozvrat ve formě těžké hyponatremie. Recentní studie ukázala nižší výskyt nežádoucích účinků a dosažení stejného účinku při aplikaci terlipresinu v kontinuální infuzi (2 mg terlipresinu ředěného v 250 ml roztoku 5% glukózy), navíc s podáním nižší celkové kumulativní dávky.²⁴ Léčebná odpověď je definována snížením SCr o minimálně 25 % oproti výchozí hladině, na které byla léčba terlipresinem zahajována. Prediktory příznivé odpovědi na léčbu terlipresinem je efekt na dosažení zvýšení systémového krevního tlaku a současná přítomnost systémové zánětlivé reakce. Za negativní prognostické faktory v úspěšnosti léčby jsou naopak považovány vysoké vstupní hladiny SCr a bilirubinu.

Alternativu k léčbě terlipresinem představuje léčba noradrenalinem, u kterého byl v randomizovaných studiích prokázán srovnatelný efekt a náklady za léčbu.²⁵ Naopak mnohem menší úspěšnost léčby je dokumentována u léčby midodrinem společně s oktreotidem, jež jsou běžně používány v zemích s nedostupností terlipresinu.²⁶

Zahájení dialyzační léčby (renal replacement therapy – RRT) u HRS-AKI v řadě studií neprokázalo vliv na prognózu a mortalitu nemocných. RRT byl měla být zvažována pouze jako přemosťující léčba k transplantaci jater, která představuje jedinou kurativní léčbu HRS-AKI v pokročilém stadiu jaterní cirhózy. Kombinovaná transplantace jater a ledvin by měla být indikována v případě nutnosti RRT po dobu více než 12 týdnů.²⁷

Závěr

Hepatorenální syndrom, v současné době řazený mezi formu AKI (HRS-AKI), zůstává nadále závažnou problematikou u nemocných s pokročilou jaterní cirhózou. Díky přepracování diagnostických kritérií došlo nepochybně k pokroku v časnějším odhalení této komplikace s následným zahájením adekvátní terapie. Časná diagnostika HRS-AKI a včasné zahájení příslušné terapie je klíčovým problémem v ovlivnění prognózy a následné mortality nemocných s jaterní cirhózou.

MUDr. Karolína Krátká, Ph.D.
Interní klinika 3. LF UK
a FN Královské Vinohrady, Praha
MUDr. Pavla Libicherová,
Interní klinika 3. LF UK
a FN Královské Vinohrady, Praha
prof. MUDr. Ivan Rychlík, CSc., FASN, FERA
Interní klinika 3. LF UK
a FN Královské Vinohrady, Praha