Kardiovaskulární riziko u onemocnění ledvin – pohled nefrologa


Vyšlo v časopise: Svět praktické medicíny, 2, 2021, č. 3, s. 67-74
Kategorie: Medicína v ČR: přehledový článek

Souhrn

Chronické onemocnění ledvin (CKD) je spojeno s dramaticky zvýšeným rizikem kardiovaskulárních onemocnění a současně kardiovaskulární onemocnění představují vedoucí příčinu mortality pacientů s CKD. Při poklesu glomerulární filtrace (GFR) pod 60 ml/min/1,73 m2 se riziko kardiovaskulárních onemocnění prudce zvyšuje, zejména pak riziko koronárních příhod a srdečního selhání. Vysoká prevalence tradičních kardiovaskulárních rizikových faktorů u pacientů s CKD nemůže plně vysvětlit zvýšené kardiovaskulární riziko. U pacientů s onemocněním ledvin přispívají k vysokému kardiovaskulárnímu riziku četné další netradiční rizikové faktory, jako je albuminurie, poruchy kalciofosfátového metabolismu, hyperhydratace, retence uremických toxinů a další. CKD způsobuje systémový, chronický prozánětlivý stav, který přispívá k procesům remodelace cév a myokardu, což vede k aterosklerotickým lézím, vaskulární kalcifikaci a vaskulárnímu stárnutí, stejně jako k myokardiální fibróze a kalcifikaci srdečních chlopní. V tomto ohledu CKD napodobuje zrychlené stárnutí kardiovaskulárního systému.

Extraoseální kalcifikace tepen a chlopní je u pacientů s CKD běžný, ale neúplně pochopený jev, který úzce souvisí s vysokou úmrtností dialyzované populace. Navzdory novým poznatkům o základních mechanismech dosud není klinicky k dispozici žádná kauzální léčba vaskulární kalcifikace. V současné době se intenzivně zkoumá řada nových přístupů, které by mohly v budoucnu umožnit lepší možnosti léčby CKD. Tento přehledový článek shrnuje současné chápání a klinické důsledky kardiovaskulárních onemocnění u CKD.

Pacienti s chronickým onemocněním ledvin mají 1,5- až 1000násobné zvýšení kardiovaskulárního rizika v závislosti na snížení glomerulární filtrace (GFR). Samotné onemocnění ledvin je nezávislým rizikovým faktorem pro kardiovaskulární příhody, a to i u pacientů s hypertenzí nebo diabetes mellitus. U pacientů s již manifestním srdečním selháním nebo ischemickou chorobou srdeční je GFR nejdůležitějším prediktivním faktorem pro další přežití. Proteinurie nebo albuminurie jako jeden z aspektů renálního onemocnění rovněž korelují s kardiovaskulárním rizikem. Endoteliální dysfunkce, oxidační stres, dyslipidemie a zvýšená vaskulární kalcifikace jsou považovány za patofyziologické mechanismy vedoucí ke  zvýšení kardiovaskulárního rizika u onemocnění ledvin.

Léčba kardiovaskulárních onemocnění u CKD

Sanace tradičních rizikových faktorů a protidestičková léčba jsou základními kameny snižování kardiovaskulárního rizika. Proto současná guidelines doporučují snížit systolický krevní tlak na rozmezí 130 až 139 mmHg u pacientů s diabetickou nebo nediabetickou CKD, inhibitory osy renin-angiotenzin-aldosteron jsou léky první linie u CKD. U diabetiků je třeba cílové hodnoty glykovaného hemoglobinu (HbA1c) individualizovat a je třeba se vyhnout hypoglykemii, protože hypoglykemické epizody jsou spojeny se zvýšením úmrtnosti u této skupiny pa­cientů. Údaje z velkých studií kardio­vaskulárních výsledků s inhibitory SGLT2 nebo agonisty receptoru GLP-1 prokázaly významné snížení kardiovaskulárních příhod u pacientů s diabetem 2. typu s vysokým kardiovaskulárním rizikem. Různá guidelines proto doporučují léčbu těmito látkami u pacientů s CKD (ale i pacientům s chronickým srdečním selháním bez DM nebo s více kardiovaskulárními rizikovými faktory).

Zdá se, že účinek hypolipidemik na snížení kardiovaskulárních rizik u CKD závisí na závažnosti CKD. Studie SHARP proto zkoumala účinek simvastatinu 20 mg/d versus simvastatin 20 mg/d plus ezetimib u 9438 pacientů s pokročilým chronickým onemocněním ledvin bez anamnézy infarktu myokardu nebo koronární revaskularizace a zjistila významné 17% relativní snížení primárního endpointu – kardiovaskulární smrti, nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody nebo koronární revaskularizace. Naproti tomu jak studie 4D (Deutsche Diabetes Dialysis Study), tak studie AURORA (rosuvastatin u dialyzovaných pacientů) neprokázala významné snížení kardiovaskulární smrti, nefatálního IM a nefatální cévní mozkové příhody po intervenci atorvastatinem nebo rosuvastatinem při porovnání s placebem u pacientů léčených hemodialýzou. Tyto údaje naznačují, že kardiovaskulární přínos hypolipidemické léčby je u subjektů s nízkou glomerulární filtrací omezený a prakticky zcela chybí u pacientů s terminálním onemocněním ledvin na hemodialýze.

Z hlediska snížení KV rizika je léčba statiny indikována ve všech stadiích CKD. U atorvastatinu a fluvastatinu není zapotřebí redukce dávkování při klesající renální funkci. Rosuvastatin může mírně zvyšovat proteinurii a vést k rychlejšímu poklesu GFR, navíc je nutno v pokročilejších stadiích redukovat jeho dávky. Fixní kombinace statin a ezetimib významně snižuje KV riziko – preferována by měla být kombinace atorvastatin a ezetimib s ohledem na výše uvedené, neovlivní však progresi závažnějších stadií CKD.

U pacientů s ischemickou chorobou srdeční bez CKD je antiagregační léčba rutinně užívána ke snížení kardiovaskulárního rizika, ale u CKD je prognostický přínos méně jasný. Tyto léky navíc zvyšují riziko krvácivých příhod u pacientů s CKD, což snižuje poměr přínos a rizika.

Je zajímavé, že velká observační studie u pacientů s akutním infarktem myokardu ukázala, že u pacientů s CKD byla nižší pravděpodobnost užívání statinů, betablokátorů a antiagregační léčby ve srovnání s pacienty bez CKD, což naznačuje, že pacienti s CKD stále dostávají méně terapií založených na důkazech, což může také přispět k podstatně vyšší úmrtnosti.

Léčba pacientů se srdečním selháním a CKD

Současné terapeutické možnosti u pacientů s HF jsou z velké části založeny na studiích kardiovaskulárních výsledků, které hodnotily účinek medikamentózní i intervenční terapie na snížení morbidity a mortality. Pacienti s CKD však byli z většiny klinických studií zaměřených na srdeční selhání vyloučeni a doporučení pro pacienty s CKD jsou extrapolována z analýz podskupin. K dnešnímu dni není k dispozici žádná možnost léčby, která by přesvědčivě snížila morbiditu a mortalitu u pacientů se srdečním selháním a zachovanou ejekční frakcí (EF levé komory ≥ 50 %) nebo středně zhoršenou funkcí levé komory (EF levé komory 40–49 %) u CKD.

Ve fázi symptomaticky snížené EF (HFrEF; EF levé komory < 40 %) se však jako léčba první linie doporučuje léčba inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) a betablokátory. Bylo prokázáno, že inhibitory ACE snižují morbiditu a mortalitu v mnoha velkých randomizovaných studiích. Byla prokázána jasná prospěšnost inhibitorů ACE u pacientů s CKD stadiem 1 až 3, ale u pa­cientů s pokročilým stadiem CKD je k dispozici jen málo údajů. Ve švédském registru srdeční nedostatečnosti bylo studováno celkem 2410 pacientů s HFrEF a CKD (sérový kreatinin 2,5 mg/dl = 220  μmol/l nebo clearance kreatininu < 30 ml/min) s inhibitorem RAS nebo bez inhibitoru RAS, s blokátory receptorů pro angiotenzin  1 nebo bez nich nebo s inhibitory ACE. U pacientů s inhibicí RAS byla celková úmrtnost po jednom roce významně nižší ve srovnání s pacienty bez inhibice RAS (poměr rizik, 0,76 [95% CI: 0,67–0,86]).

Na základě velkých randomizovaných studií ukazujících snížení celkové úmrtnosti se jako léčba první linie doporučují betablokátory souběžně s inhibitory renin-angiotenzin-aldosteron ke snížení rizika srdeční smrti a progrese HF u pacientů s HFrEF.

Metaanalýza intervenčních studií s betablokátory u pacientů ve stadiu 3 až 5 s CKD jasně prokázala, že tito pacienti mají z této léčby prospěch. Zdá se, že betablokátory jsou u pacientů s CKD stejně účinné jako u pacientů bez CKD. Nedávná data zdůrazňují výhody léčby betablokátory u pacientů s CKD (stadia CKD 3–4) s HF, EF levé komory < 50 % a sinusovým rytmem. Pokud jsou pacienti s HFrEF stále symptomatičtí i přes léčbu inhibitory ACE a betablokátory a pokud je EF levé komory < 35 %, je indikováno podávání antagonistů mineralokortikoidních receptorů (MRA), ale se zvláštní opatrností u pacientů s pokročilou CKD. Spironolakton a eplerenon zlepšily prognózu pacientů s HFrEF a tato terapie je účinná u pacientů s HF a CKD ve stadiích 1 až 3. Ve studii ­DOHAS bylo 309 pacientů s CKD ve stadiu 5D (tj. již na dialýze) randomizováno buď k léčbě 25 mg spironolaktonu denně, nebo pouze ke standardní péči. Ve srovnání s kontrolní skupinou byl kombinovaný endpo int úmrtnosti a hospitalizací z kardio- nebo cerebrovaskulárních příčin významně snížen ve skupině se spironolaktonem (poměr rizika 0,40 [95% CI: 0,20– 0,81]). Kardiovaskulární účinnost a bezpečnost spironolaktonu jsou však stále předmětem zkoumání ve stadiu CKD 5. V nedávných placebem kontrolovaných studiích se spironolakton jeví jako bezpečný v pečlivě sledovaných kohortách pacientů s CKD stadia 5, ale neovlivňuje kardiovaskulární parametry, jako je diastolická funkce nebo hmotnost levé komory a ambulantní krevní tlak, EF levé komory, testovací vzdálenost 6 minut chůze nebo třídu NYHA. Protože spironolakton zvýšil frekvenci střední – i když ne závažné – hyperkalemie u pacientů s pokročilejší renální insuficiencí, MRA formálně jsou stále kontraindikovány u pokročilé CKD. Probíhající studie ALCHEMIST (ALdosterone Antagonist Chronic HEModialysis Interventional Survival Trial) zkoumá účinek aldosteronu na kardiovaskulární parametry (včetně HF) u pacientů s chronickou hemodialýzou. Nové terapeutické strategie s vazači draslíku mohou poskytnout další možnost léčby mineralokortikoidními antagonisty u pacientů s hyperkalemií.

Diuretika jsou indikována ve fázi NYHA II s retencí tekutin a obecně u pacientů ve fázi III až IV NYHA, aby se snížilo riziko dekompenzace, ale nejsou k dispozici žádné údaje prokazující prognostický přínos diuretik z hlediska úmrtnosti.

Pokud jsou pacienti na kombinované léčbě s inhibitory ACE nebo blokátory receptoru pro angiotenzin 1, betablokátory a MRA nadále symptomatičtí a inhibitor ACE nebo blokátor receptoru pro angiotenzin 1 jsou dobře tolerovány, podávání inhibitoru angiotenzinového receptoru/neprilysinu je doporučeno. Inhibitory neprilysinu, jako je sakubitril, relativně nová třída léčiv, inhibují enzym neprilysin, čímž prodlužují poločas vazoaktivních peptidů, jako je BNP (natriuretický peptid typu B); sakubitril se podává v kombinaci s valsartanem. U sakubitrilu/valsartanu bylo prokázáno snížení celkové úmrtnosti, kardiovaskulární úmrtnosti a hospitalizace ve srovnání s enalaprilem a tento účinek byl také pozorován u pacientů ve stadiích 3 až 5 CKD. Inhibitory receptoru angiotenzinu/neprilysinu se zdají účinné u pacientů se srdečním selháním a CKD.

O terapii inhibitorem f-kanálu ivabradinem lze uvažovat, jakmile bude zavedena maximálně tolerovaná léčba betablokátory. Důkazy pro toto doporučení jsou odvozeny ze studie SHIFT, která ukázala významné snížení kombinovaného primárního cílového bodu kardiovaskulární úmrtnosti nebo srdečního selhání.

U pacientů se závažným onemocněním ledvin, u nichž hrozí nutnost brzkého zahájení dialýzy, je třeba zvážit vysazení inhibitorů ACE nebo blokátorů AT1 receptorů. V jedné studii se riziko dialýzy snížilo, ale kardiovaskulární riziko vzrostlo.

Látky, které inhibují systém renin-angiotenzin (RAS), jako jsou inhibitory ACE nebo blokátory receptorů AT1, se často podávají navíc ke kardiovaskulární indikaci pro chronickou nediabetickou nefropatii, protože mají z dlouhodobého hlediska stabilizovat glomerulární filtraci (GFR). Jejich použití zejména u pacientů s pokročilým onemocněním ledvin je však stále předmětem diskusí. Studie naznačují, že léčba inhibitory RAS by mohla dokonce zkrátit dobu do nutnosti zahájení náhrady funkce ledvin.

Na druhou stranu misky vah je třeba položit význam inhibitorů RAS pro stabilní funkci myokardu. V observační studii bylo riziko nutnosti náhrady funkce ledvin do pěti let u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin po vysazení inhibitorů RAS vyšší ve srovnání s kontrolní skupinou. Současně se však zvýšilo kardiovaskulární riziko: po ukončení léčby se závažné kardiovaskulární příhody vyskytly častěji během pěti let (60 % oproti 48 %) a riziko úmrtí během tohoto období bylo také celkově vyšší (55 % oproti 41 %).

Přestože je CKD jednou z nejčastějších komorbidit u KVO, pro vysoce rizikovou populaci pacientů s pokročilou CKD je k dispozici jen málo několik konkrétních možností léčby. Nalezení rovnováhy mezi optimalizací klinických výsledků u CKD a KVO stále vyžaduje validaci formou multicentrické klinické studie. Inhibitory SGLT2, které se v současné době používají k léčbě pacientů s diabetem typu 2, vykazují nebývalé kardiovaskulární i ochranné účinky na ledviny. V kardiologických studiích, jako je ­EMPA-REG OUTCOME s empagliflozinem u > 7000 pacientů s diabetem 2. typu, byly primární cílový parametr a kardiovaskulární mortalita významně sníženy ve skupině s inhibitory SGLT2. Pozitivní účinek na kardiovaskulární morbiditu byl prokázán také ve studiích kardiovaskulárních výsledků s kanagliflozinem a dapagliflozinem.

V těchto studiích byl sekundární výsledek „hospitalizací souvisejících se  srdečním selháním“ méně častý, což svědčí pro class effect inhibitorů SGLT2. Na základě slibných účinků inhibitorů SGLT2 na endpointy související se srdečním selháním různé studie kardiovaskulárních výsledků přímo hodnotí účinnost těchto látek v populacích s CHSS. Studie DAPA-HF (dapagliflozin u pacientů se srdečním selháním a sníženou ejekční frakcí) zkoumala účinek dapagliflozinu u pacientů s HFrEF s diabetem nebo bez diabetu i u nemocných s pokročilou poruchou funkce ledvin až do stadia CKD 3b. Dapagliflozin významně snížil hospitalizaci HF, kardiovaskulární smrt a úmrtnost ze všech příčin u pacientů s diabetem nebo bez diabetu. Ve studii EMPEROR-REDUCED byli zahrnuti pacienti s HFrEF a DM s eGFR až k 20 ml/min/1,73 m2. Empagliflozin významně snížil kompozitní endpoint – výskyt kardiovaskulární smrti nebo hospitalizace pro srdeční selhání. Potenciální mechanismy vysvětlující příznivé účinky inhibitorů SGLT2 u pacientů s CHSS nebo CKD zahrnují hemodynamické i metabolické účinky. Inhibitory SGLT2 mohou navíc selektivně redukovat intersticiální tekutinu, což může omezit reflexní neurohumorální stimulaci, která se objevuje v reakci na kontrakci intravaskulárního objemu tradičními diuretiky.

MRA(mineralokortikoidní agonisté)  snižují prozánětlivé účinky zprostředkované aldosteronem, které se účastní procesů fibrotické remodelace. Nový selektivní nesteroidní MRA finerenon také blokuje škodlivé účinky aktivovaného systému aldosteronu. Na rozdíl od MRA spironolaktonu a eplerenonu je finerenon rovnoměrně distribuován v tkáni myokardu a ledvin. Finerenon se váže na stejnou doménu ligandu, ale na různé aminokyseliny, což vede k odlišnému ovlivnění genové exprese ve srovnání se spironolaktonem a eplerenonem. Finerenon také snižoval srdeční fibrózu a zánět více než eplerenon v pokusech na zvířatech ve srovnatelné dávce.

Nedávné studie přesvědčivě prokázaly kardioprotektivní účinky blokátorů mineralokortikoidního receptoru u pacientů se sníženou ejekční frakcí a menší studie fáze II ukázaly i na jejich možný renoprotektivní účinek. Finerenon byl ve studii FIDELIO DKD u pacientů s diabetem 2. typu a chronickým onemocněním ledvin renoprotektivní i kardioprotektivní a byl velmi dobře tolerován.

Extraoseální kalcifikace

Hlavním fenoménem u pacientů s CKD je rozvoj výrazných kardiovaskulárních kalcifikací. U CKD je pozorován zvýšený výskyt kalcifikace aortální a mitrální chlopně. Chlopenní kalcifikace jsou spojeny se zvýšenou úmrtností u pacientů na dialýze.

Cévní kalcifikace lze rozdělit podle dominantního postižení na intimální a mediální kalcifikace. Diferenciace místa postižení pomocí běžně dostupných zobrazovacích metod (např. sonografie nebo CT) je obtížná.

Kalcifikace intimy se vyskytují primárně v kontextu aterosklerózy a jsou spojeny s klasickými aterogenními rizikovými faktory. CKD urychluje nástup aterosklerózy, která vede k luminální obstrukci a tkáňové ischemii. Naproti tomu kalcifikace médií ovlivňuje svalové vrstvy tepen a vyskytuje se zejména u CKD, ale také u diabetes mellitus a procesů stárnutí. Kalcifikace médií obvykle nevedou k obstrukci cévního lumina, ale zvyšují ztuhlost tepen a tím zatěžují kardiovaskulární systém (např. rozvoj chronického srdečního selhání se zachovalou ejekční frakcí LK, postižení periferních tepen).

Cévní kalcifikace břišní aorty korelují se zvýšenou rychlostí pulzních vln. Kalcifikace intimy a médií vykazují odlišný profil rizikových faktorů. Oba typy kalcifikace se mohou vyskytovat společně nebo nezávisle na sobě. V posledních letech byla intenzivně zkoumána zejména kalcifikace médií u CKD. Dlouho se předpokládalo, že k tomu dochází procesem pasivní degenerace. Nalezením proteinů asociovaných s kostmi v kalcifikujících tepnách bylo zjištěno, že vaskulární kalcifikace je aktivní a regulovaný proces.

Četné klinické studie potvrdily souvislost mezi vaskulární kalcifikací a přežitím u pacientů s CKD. Je zajímavé, že existuje úzká souvislost mezi vaskulárními kalcifikacemi, poruchami rovnováhy vápníku a fosfátů a fyziologií kostí u pacientů s CKD. Tento komplex příznaků je nyní chápán jako součást širšího klinického problému – CKD MBD (chronické onemocnění ledvin – minerální a kostní nemoc).

Hyperfosfatemie

Hyperfosfatemie je hlavním rizikovým faktorem úmrtnosti pacientů s CKD. Hladina fosfátů je udržována konstantní v úzkých mezích a je řízena hormonálními mechanismy (fosfaturický faktor FGF23, parathormon a kalcitriol). Příjem fosfátů ve střevě probíhá transcelulárně a paracelulárně, zatímco ledviny regulují vylučování pomocí filtrace a reabsorpce fosfátů. Hladina fosfátů vykazuje jak u zdravých osob, tak u nemocných s CKD kolísání v závislosti na denní době, přičemž nejnižší hladiny jsou ráno a nejvyšší v noci. Tyto fluktuace jsou alespoň částečně zachovány také u pacientů s CKD. V těle může fosfát tvořit extrarenální komplexy s vápníkem a vést ke krystalizaci hydroxyapatitu, který se deponuje na elastinu a kolagenu. Vzniku těchto kalcifikací brání některé protektivní mechnismy (fetuin-A, protein matrix GLA a další proteiny, stejně jako pyrofosfát).

Mechanismy kalcifikace médie

Bylo zjištěno, že vaskulární kalcifikace jsou podporovány řadou vzájemně se ovlivňujících procesů, ale základní mechanismy nejsou dosud podrobně pochopeny. Důležitá role je přisuzována buňkám hladkého vaskulárního svalu. V reakci na tzv. minerální stres, uremické toxiny nebo zánětlivé mediátory se buňky vaskulárních svalů mohou transformovat na buňky s osteoblastickými vlastnostmi. Tyto transdiferencované vaskulární svalové buňky jsou charakterizovány expresí osteogenních a chondrogenních transkripčních faktorů a enzymů. Tyto buňky aktivně posilují vaskulární kalcifikaci:

• uvolňování prokalcifikujících extracelulárních vezikul

• produkci extracelulární matrice s kalcifikačními vlastnostmi

• zvýšený zánět, oxidační stres, stárnutí a apoptózu

• tvorbu alkalické fosfatázy a ztrátu kalcifikačních inhibitorů

Tyto mechanismy vytvářejí prokalcifikující prostředí, které umožňuje a posiluje vaskulární kalcifikaci. Genetický nedostatek nebo blokáda osteogenních transkripčních faktorů může zabránit vaskulární kalcifikaci na zvířecích modelech.

Osteogenní transdiferenciace buněk vaskulárního svalu je podporována v CKD řadou faktorů, zejména „minerálním stresem“. Komplexní signální dráhy, které aktivují osteogenní transdiferenciaci, jsou cílem intenzivního výzkumu.

Terapeutické perspektivy

Doposud neexistuje klinicky zavedený přístup, jenž by mohl zabránit rozvoji vaskulární kalcifikace. V současné době však probíhá intenzivní výzkum nových terapeutických konceptů.

Restrikce a snižování fosfátů

Kontrola fosfátů je základním kamenem léčby pokročilé CKD. U CKD s hyperfosfatemií se doporučuje snížený příjem fosfátů v potravě (především je třeba eliminovat zpracovaná jídla, zvláště s obsahem různých aditiv, tzv. „éčka“). Vazače fosfátů (v České republice nejvíce sevelamer, lanthan a uhličitan vápenatý) navážou fosfáty ve střevě a vedou k jejich vyloučení stolicí. K účinné eliminaci fosfátů přispívá i dostatečně dlouhá dialýza.

Kalcimimetika

Kalcimimetika senzibilizují receptor snímající vápník (calcium-sensing receptor) a potlačují sekreci parathormonu z příštítných tělísek. Tento receptor je také exprimován na buňkách myokardu a je spojen s ochrannými účinky při kalcifikaci cév. U dialyzovaných pacientů léčených kalcimimetikem cinacalcetem byl pozorován trend směrem k menší progresi koronární kalcifikace.

Studie EVOLVE ale neprokázala žádný jasný primární kardiovaskulární přínos. Data ze studií jsou však nadále zkoumána.

Vitamin D3

Vitamin D3 se aktivuje na aktivní kalcitriol v ledvinách. Hormon FGF23 inhibuje expresi 1-alfa hydroxylázy a tím tvorbu kalcitriolu. Vliv vitaminu D na kalcifikaci cév je stále kontroverzně diskutován a někdy popisován jako „dvousečná zbraň”. Na jedné straně kalcitriol podporuje vstřebávání fosfátů a vápníku ve střevě, přičemž nadbytek kalcitriolu vede k extrémní kalcifikaci na zvířecím modelu. Na druhé straně byla selektivní aktivace receptoru pro vitamin D spojena s účinky proti kalcifikaci. U dětí na dialýze byla zjištěna zvýšená vaskulární kalcifikace se sníženou i zvýšenou hladinou kalcitriolu. Diskutuje se o bimodálním účinku – zřejmě jak zvýšené, tak snížené hladiny vitaminu D mohou podporovat vaskulární kalcifikaci.

Vitamin K 

U pacientů s CKD byl popsán specifický nedostatek vitaminu K v důsledku nedostatečné absorpce, absorpce a recyklace. Vitamin K je také potřebný k aktivaci inhibitorů kalcifikace. Jak matrix GLA protein, tak protein bohatý na GLA vyžadují pro své antikalcifikační vlastnosti karboxylaci závislou na vitaminu K. U dialyzovaných pacientů s kalcifikacemi byly zjištěny vysoké hladiny neaktivního proteinu GLA. Antagonisté vitaminu K (v ČR hlavně warfarin) jsou také spojovány se zvýšenou vaskulární kalcifikací u pacientů s fibrilací síní. Bylo proto postulováno, že suplementace vitaminem K může vést ke zlepšení funkce inhibitorů kalcifikace, a tím k prevenci vaskulární kalcifikace.

V pilotní studii u pacientů se stenózou aortální chlopně vedla léčba vitaminem K ke snížení progrese kalcifikace. V jedné multicentrické studii však po ukončení léčby antagonisty vitaminu K a léčbě vitaminem K2 (který neovlivňuje koagulaci) neměli dialyzovaní pacienti příznivější nález. Očekávají se výsledky dalších studií u pacientů na dialýze.

Aldosteronová blokáda

Cévní buňky exprimují mineralokortikoidní receptor. Steroidní hormon aldo­steron podporuje kalcifikaci buněk hladkého svalstva cév a léčba antagonistou mineralokortikoidního receptoru spironolaktonem může snížit kalcifikaci, přinejmenším v buněčných kulturách a na zvířecích modelech. Metaanalýza naznačuje sníženou kardiovaskulární mortalitu po léčbě antagonisty mineralokortikoidních receptorů u dialyzovaných pacientů. Studie MiRenDa však neprokázala žádné zlepšení srdeční hypertrofie u dialyzovaných pacientů po léčbě spironolaktonem, doba pozorování byla však poměrně krátká.

Fytát

Fytát je složka potravy, která se nachází zejména v některých semenech, zelenině, ořeších a zrnech. Fytát je silným inhibitorem tvorby hydroxyapatitu. Fytát SNF472 inhibuje tvorbu hydroxyapatitu a kalcifikaci cévního svalu. V jedné placebem kontrolované studii fytát SNF472 snížil progresi koronární kalcifikace a kalcifikace aortální chlopně u dialyzovaných pacientů.

Hořčík

Observační studie spojily několik vyšších hladin hořčíku se zlepšeným přežitím u pacientů s CKD. Existují však také důkazy, že hypermagnezemie (> 1,0 mmol/l) může mít u pacientů s CKD nepříznivé účinky. Předklinické studie in vitroin vivo ukázaly, že hořčík může chránit před kalcifikací cév.

Diskutuje se o několika mechanismech: Hořčík inhibuje tvorbu sekundárních kalciproteinových částic a má přímý ochranný účinek na buňky vaskulárního svalu. Otevřená studie u pacientů s CKD byla předčasně ukončena, protože léčba oxidem hořečnatým významně zpozdila progresi koronární kalcifikace. U zvířecích modelů však byla po dlouhodobém podávání hořčíku kromě inhibice vaskulární kalcifikace pozorována také osteomalacie.

Bisfosfonáty

Bisfosfonáty jsou analogy pyrofosfátu a jsou spojovány s ochrannými účinky na kalcifikaci cév. Klinické studie vaskulární kalcifikace bisfosfonáty však ukázaly nekonzistentní výsledky. Kvůli možným negativním účinkům na kostní rovnováhu jsou bisfosfonáty považovány za problematické v pozdních stadiích CKD.

Thiosulfát

Thiosulfát je off-label užíván jako léčba kalcifylaxe (kalcifikující uremické arteriolopatie – vaskulitidy postihující převážně dialyzované pacienty, zvláště pak léčené antagonisty vitaminu K), i když možný mechanismus účinku je stále nejasný. U dialyzovaných pacientů byl předpokládán pozitivní účinek thiosíranu na vaskulární kalcifikaci. Současná randomizovaná, dvojitě zaslepená studie neprokázala žádnou výhodu thiosíranu při kalcifikaci břišní aorty, ale snížení kalcifikace v iliických cévách a srdečních chlopních.

Protizánětlivá léčba

Na vaskulární kalcifikaci u CKD se podílejí zánětlivé procesy a oxidační stres. V předklinických studiích se často ukázalo, že protizánětlivé strategie mají pozitivní účinek na kalcifikaci. Jedním z terapeutických přístupů je například po­užití dialyzačních membrán, které umožňují odstranění zánětlivých cytokinů. Do jaké míry a v jaké formě lze takové strategie přenést do klinické praxe, je třeba ještě zjistit.

Závěr

Pacienti s CKD mají vysoké kardiovaskulární riziko, přičemž hlavní příčinou úmrtí je kardiovaskulární smrt. Několik nových terapeutických modalit ke snížení rizika kardiovaskulárních onemocnění u CKD je v klinickém vývoji nebo již bylo zavedeno, což zvyšuje naději, že kardiovaskulární riziko u pacientů s CKD může být v budoucnu modifikovatelné. Prevence kardiovaskulárních onemocnění u pacientů s CKD vyžaduje komplexní léčebný přístup, zahrnující jak farmakoterapii, tak nefarmakologická opatření s cílem sanovat všechny ovlivnitelné faktory KVO. Na tyto nemocné nelze jednoduše extrapolovat výsledky studií provedených na populaci bez onemocnění ledvin. U všech pacientů s CKD je z hlediska redukce KV rizika doporučena terapie statiny nebo kombinací statin/ezetimib (zde platí: čím dříve, tím lépe…).

U dialyzovaných pacientů se doporučuje terapii již nezahajovat, ale byla-li zahájena v dřívějších stadiích onemocnění ledvin, mělo by se v ní pokračovat.

Terapie dyslipidemie u transplantovaných pacientů se řídí obdobnými principy jako u běžné populace, přestože efekt terapie statiny nebyl u pacientů po transplantaci ledviny prokázán tak jednoznačně.

MUDr. Jan Vachek
Klinika nefrologie 1. LF UK a VFN v Praze
Interní oddělení Klatovské nemocnice a.s.
MUDr. Kateřina Oulehle
Interní oddělení Klatovské nemocnice a.s.


Zdroje

1. Agharazii M, St-Louis R, Gautier-Bastien A, Ung RV, Mo-kas S, Larivière R, Richard DE. Inflammatory cytokines and reactive oxygen species as mediators of chronic kidney disease-related vascular calcification. Am J Hypertens 2015;28:746–755. doi: 10.1093/ajh/hpu225.

2. Arnlöv J, Evans JC, Meigs JB, Wang TJ, Fox CS, Levy D, Benjamin EJ, D’Agostino RB, Vasan RS. Low-grade albuminuria and incidence of cardiovascular disease events in nonhypertensive and nondiabetic individuals: the Framingham Heart Study. Circulation 2005;112:969–975. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.538132.

3. Brandenburg VM, Reinartz S, Kaesler N, Krüger T, Dirrichs T, Kramann R, Peeters F, Floege J, Keszei A, Marx N, et al. Slower progress of aortic valve calcification with vitamin K supplementation: results from a prospective interventional proof-of-concept study. Circulation 2017;135:2081–2083. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.027011.

4. Briet M, Barhoumi T, Mian MO, Sierra C, Boutouyrie P, Davidman M, Bercovitch D, Nessim SJ, Frisch G, Paradis P, et al. Effects of recombinant human erythropoietin on resistance artery endothelial function in stage 4 chronic kidney disease. J Am Heart Assoc 2013;2:e000128. doi: 10.1161/JAHA.113.000128.

5. Buglioni A, Burnett JC. Pathophysiology and the cardiorenal connection in heart failure. Circulating hormones: biomarkers or mediators. Clin Chim Acta 2015;443:3–8. doi: 10.1016/j.cca.2014.10.027.

6. Denic A, Glassock RJ, Rule AD. Structural and functional changes with the aging kidney. Adv Chronic Kidney Dis 2016;23:19–28. doi: 10.1053/j.ackd.2015.08.004.

7. Eckardt KU, Coresh J, Devuyst O, Johnson RJ, Köttgen A, Levey AS, Levin A. Evolving importance of kidney disease: from subspecialty to global health burden. Lancet 2013;382:158–169. doi: 10.1016/S0140-6736(13)60439-0.

8. Foley RN, Parfrey PS, Sarnak MJ. Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease. Am J Kidney Dis 1998;32(5 suppl 3):S112–S119. doi: 10.1053/ajkd.1998.v32.pm9820470.

9. Fujii H, Goto S, Fukagawa M. Role of uremic toxins for kidney, cardiovascular, and bone dysfunction. Toxins 2018;10:202–220. doi: 10.3390/toxins10050202.

10. Gansevoort RT, Correa-Rotter R, Hemmelgarn BR, Jafar TH, Heerspink HJ, Mann JF, Matsushita K, Wen CP. Chronic kidney disease and cardiovascular risk: epidemiology, mechanisms, and prevention. Lancet 2013;382:339–352. doi: 10.1016/S0140-6736(13)60595-4.

11. Hill NR, Fatoba ST, Oke JL, Hirst JA, O’Callaghan CA, Lasserson DS, Hobbs FD. Global prevalence of chronic kidney disease - a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2016;11:e0158765. doi: 10.1371/journal.pone.0158765.

12. International Society of Nephrology. ISN Global Health Atlas.2019. Accessed February 25, 2021. https://www.theisn.org/initiatives/global-kidney-health-atlas.

13. Jha V, Garcia-Garcia G, Iseki K, Li Z, Naicker S, Plattner B, Saran R, Wang AY, Yang CW. Chronic kidney disease: global dimension and perspectives. Lancet 2013;382:260–272. doi: 10.1016/S0140-6736(13)60687-X.

14. KDIGO Clinical Practice Guideline for the Management of Blood Pressure in Chronic Kidney Disease 2016. Accessed February 25, 2021. https://kdigo.org/wp-con-tent/uploads/2016/10/KDIGO-2012-Blood-Pressure-Guideline-English.pdf.

15. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. Chapter 1: definition and classification of CKD. Kidney Int Suppl (2011) 2013;3:19–62. doi: 10.1038/kisup.2012.64.

16. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disea-se.Kidney Int Suppl. 2013; 3:1–150. doi: 10.1038/kisup.2012.76

17. Kuo IY, Chapman AB. Polycystins, ADPKD, and cardiovascular disease. Kidney Int Rep 2020;5:396–406. doi: 10.1016/j.ekir.2019.12.007.

18. Levey AS, Coresh J, Balk E, Kausz AT, Levin A, Steffes MW, Hogg RJ, Perrone RD, Lau J, Eknoyan G; National Kidney Foundation. National Kidney Foundation practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Ann Intern Med 2003;139:137–147. doi: 10.7326/0003-4819-139-2-200307150-00013.

19. Levey AS, de Jong PE, Coresh J, El Nahas M, Astor BC, Matsushita K, Gansevoort RT, Kasiske BL, Eckardt KU. The definition, classification, and prognosis of chronic kidney disease: a KDIGO Controversies Conference report. Kidney Int. 2011;80:17–28. doi: 10.1038/ki.2010.483.

20. Levey AS, Eckardt KU, Tsukamoto Y, Levin A, Coresh J, Rossert J, De Zeeuw D, Hostetter TH, Lameire N, Eknoyan G. Definition and classification of chronic kidney disease: a position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int 2005;67:2089–2100. doi: 10.1111/j.1523-1755.2005.00365.x.

21. Ma I, Guo M, Muruve D, Benediktsson H, Naugler C. Sociodemographic associations with abnormal estimated glomerular filtration rate (eGFR) in a large Canadian city: a cross-sectional observation study. BMC Nephrol. 2018;19:198. doi: 10.1186/s12882-018-0991-5.

22. Major RW, Cheng MRI, Grant RA, Shantikumar S, Xu G, Oozeerally I, Brunskill NJ, Gray LJ. Cardiovascular disease risk factors in chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2018; 13:e0192895. doi: 10.1371/journal.pone.0192895.

23. Mallappallil M, Friedman EA, Delano BG, McFarlane SI, Salifu MO. Chronic kidney disease in the elderly: evaluation and management. Clin Pract (Lond). 2014;11:525–535. doi: 10.2217/cpr.14.46.

24. Matsushita K, van der Velde M, Astor BC, Woodward M, Levey AS, de Jong PE, Coresh J, Gansevoort RT; Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium. Association of estimated glomerular filtration rate and albuminuria with all-cause and cardiovascular mortality in general population cohorts: a collaborative meta-analysis. Lancet 2010; 375:2073–2081. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60674-5.

25. Matsushita K, van der Velde M, Astor BC, Woodward M, Levey AS, de Jong PE, Coresh J, Gansevoort RT. Association of estimated glomerular filtration rate and albuminuria with all-cause and cardiovascular mortality in general population cohorts: a collaborative meta-analysis. Lancet. 2010;375:2073–81. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60674-5.

26. Mulè G, Castiglia A, Cusumano C, Scaduto E, Geraci G, Altieri D, Di Natale E, Cacciatore O, Cerasola G, Cottone S. Subclinical kidney damage in hypertensive patients: a renal window opened on the cardiovascular system. Focus on microalbuminuria. Adv Exp Med Biol 2017;956:279–306. doi: 10.1007/5584_2016_85.

27. Nasrallah R, Hassouneh R, Hébert RL. PGE2, kidney disease, and cardiovascular risk: beyond hypertension and diabetes. J Am Soc Nephrol 2016; 27:666–676. doi: 10.1681/ASN.2015050528.

28. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis 2002;39:S1–266.

29. Nissenson AR, Collins AJ, Hurley J, Petersen H, Pereira BJ, Steinberg EP. Opportunities for improving the care of patients with chronic renal insufficiency: current practice patterns. J Am Soc Nephrol 2001;12:1713–1720.

30. Onal EM, Sag AA, Sal O, Yerlikaya A, Afsar B, Kanbay M. Erythropoietin mediates brain-vascular-kidney crosstalk and may be a treatment target for pulmonary and resistant essential hypertension. Clin Exp Hypertens 2017; 9:197–209. doi: 10.1080/10641963.2016.1246565.

31. Ortiz A, Covic A, Fliser D, Fouque D, Goldsmith D, Kanbay M, Mallamaci F, Massy ZA, Rossignol P, Vanholder R, et al.; Board of the EURECA-m Working Group of ERA-EDTA. Epi-demiology, contributors to, and clinical trials of mortality risk in chronic kidney failure. Lancet. 2014;383:1831–1843. doi: 10.1016/S0140-6736(14)60384-6.

32. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Billot L, Woodward M, Marre M, Cooper M, Glasziou P, Grobbee D, et al.; ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2560–2572. doi: 10.1056/NEJMoa0802987.

33. Ridker PM, MacFadyen JG, Glynn RJ, Koenig W, Libby P, Everett BM, Lefkowitz M, Thuren T, Cornel JH. Inhibition of interleukin-1β by canakinumab and cardiovascular outcomes in patients with chronic kidney disease. J Am Coll Cardiol 2018;71:2405–2414. doi: 10.1016/j.jacc.2018.03.490.

34. Roehm B, Weiner DE. Blood pressure targets and kidney and cardiovascular disease: same data but discordant guidelines. Curr Opin Nephrol Hypertens 2019; 28:245–250. doi: 10.1097/MNH.0000000000000492.

35. Salem S, Bruck H, Bahlmann FH, Peter M, Passlick-Deetjen J, Kretschmer A, Steppan S, Volsek M, Kribben A, Nierhaus M, et al. Relationship between magnesium and clinical biomarkers on inhibition of vascular calcification. Am J Nephrol 2012;35:31–39. doi: 10.1159/000334742.

36. Sparks MA, Crowley SD, Gurley SB, Mirotsou M, Coffman TM. Classical renin-angiotensin system in kidney physiology. Compr Physiol 2014;4:1201–1228. doi: 10.1002/cphy.c130040.

37. Stevens PE, O’Donoghue DJ, de Lusignan S, Van Vlymen J, Klebe B, Middleton R, Hague N, New J, Farmer CK. Chronic kidney disease management in the United Kingdom: NEO-ERICA project results. Kidney Int 2007;72:92–99. doi: 10.1038/sj.ki.5002273.

38. Tan K, Sethi SK. Biomarkers in cardiorenal syndromes.Transl Res 2014;164:122–134. doi: 10.1016/j.trsl.2014.04.011.

39. Ter Braake AD, Shanahan CM, de Baaij JHF. Magnesium counteracts vascular calcification: passive interference or active modulation? Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2017;37:1431–1445. doi: 10.1161/ATVBAHA.117.309182.

40. Thomas MC, Cooper ME, Zimmet P. Changing epidemiology of type 2 diabetes mellitus and associated chronic kid-ney disease. Nat Rev Nephrol 2016;12:73–81. doi: 10.1038/nrneph.2015.173.

41. Thompson S, James M, Wiebe N, Hemmelgarn B, Manns B, Klarenbach S, Tonelli M; Alberta Kidney Disease Network. Cause of death in patients with reduced kidney function. J Am Soc Nephrol 2015;26:2504–2511. doi: 10.1681/ASN.2014070714.

42. Tonelli M, Wiebe N, Culleton B, House A, Rabbat C, Fok M, McAlister F, Garg AX. Chronic kidney disease and mortality risk: a systematic review.J  Am Soc Nephrol 2006;17:2034–2047. doi: 10.1681/ASN.2005101085.

43. United States Renal Data System, Annual Data Report. 2018. Accessed February 25, 2021. https://wwwusrdsorg/2018/view/v2_01aspxGoogle Scholar.

44.  van der Velde M, Matsushita K, Coresh J, Astor BC, Woodward M, Levey A, de Jong P, Gansevoort RT, van der Vel-de M, Matsushita K, et al.; Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium. Lower estimated glomerular filtration rate and higher albuminuria are associated with all-cause and cardiovascular mortality. A collaborative meta-analysis of high-risk population cohorts. Kidney Int 2011;79:1341–1352. doi: 10.1038/ki.2010.536.

45. Vanholder R, Argilés A, Baurmeister U, Brunet P, Clark W, Cohen G, De Deyn PP, Deppisch R, Descamps-Latscha B, Henle T, et al. Uremic toxicity: present state of the art. Int J Artif Organs 2001;24:695–725. doi: 10.1177/039139880102401004.

46. Webster AC, Nagler EV, Morton RL, Masson P. Chronic kidney disease. Lancet 2017;389:1238–1252. doi: 10.1016/S0140-6736(16)32064-5.

47. Wilson PW, D’Agostino RB, Levy D, Belanger AM, Silbershatz H, Kannel WB. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories. Circulation 1998;97:1837–1847. doi: 10.1161/01.cir.97.18.1837.

48. Zewinger S, Kleber ME, Rohrer L, Lehmann M, Triem S, Jennings RT, Petrakis I, Dressel A, Lepper PM, Scharnagl H, et al. Symmetric dimethylarginine, high-density lipoproteins and cardiovascular disease. Eur Heart J 2017;38:1597–1607. doi: 10.1093/eu.

Štítky
Praktické lékařství pro děti a dorost Praktické lékařství pro dospělé

Článek vyšel v časopise

Svět praktické medicíny

Číslo 3

2021 Číslo 3

Nejčtenější v tomto čísle
Kurzy Podcasty Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se