Steatotické postižení jater a pankreatu u diabetiků

Souhrn

Ukládání tuků v parenchymatózních orgánech vedoucí ke steatóze jater a pankreatické lipomatóze má nepříznivé metabolické důsledky pro organismus. Tyto stavy jsou spojené především s metabolickým syndromem, diabetem 2. typu a obezitou. Steatóza jater představuje, po vyloučení jiných příčin, hlavně steatotickou chorobu jater asociovanou s metabolickou dysfunkcí (MASLD), která se stává nejčastějším chronickým jaterním onemocněním, s rizikem progrese do fibrózy až jaterní cirhózy. Její prevalence je velmi vysoká zejména u pacientů s diabetem, a neměla by tedy zůstávat bez terapeutické intervence. Důsledky lipomatózy pankreatu jsou méně probádané, může zvyšovat např. riziko chronické pankreatitidy a karcinomu pankreatu. I v tomto případě se jedná o významný problém s vysokou prevalencí u diabetiků. Na příkladu z klinické praxe jsme zjistili steatózu jater u 68 % a lipomatózu pankreatu u 60 % dispenzarizovaných diabetiků.

Akumulace depozit tuku v orgánech nebo tukové tkáni představuje v současné době medicínský problém s narůstající závažností. Souvisí s tím rozvoj řady onemocnění, jako je například diabetes mellitus 2. typu, dyslipidemie, metabolický syndrom, obezita, MASLD (metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease; steatotická choroba jater asociovaná s metabolickou dysfunkcí). Tato chronická onemocnění vyžadují dlouhodobou léčbu a mohou způsobit řadu dalších nepříjemných komplikací. Podle odhadů v České republice trpí 9 % obecné populace diabetem 2. typu.¹ Metabolický syndrom se vyskytuje u 32 % mužů a 24 % žen ve věku 24–65 let a je významně asociovaný s jaterní steatózou.²

Dyslipidemie postihuje desítky procent dospělé populace, přesná čísla ale nemáme k dispozici.^3,4 Podle celosvětového populačního průzkumu se ve střední Evropě průměrná hodnota non-HDL-cholesterolu u lidí středního věku pohybuje kolem 3,4 mmol/l a lze z ní odvodit, že prevalence dyslipidemie je v naší populaci vysoká. Svědčí pro to i skutečnost, že kardiovaskulární onemocnění zůstávají pořád hlavní příčinou mortality obyvatel.^5,6,7

K ukládání tuku v tukové tkáni (podkožní nebo viscerální), ale také v parenchymatózních orgánech, jako jsou játra a pankreas, vede zejména nadváha a obezita.^1,8 Dochází tak k jejich steatotickému postižení, které se při radiodiagnostickém zobrazení (typicky při ultrasonografii) projeví jako typická hyper­echogenita jaterního a pankreatického parenchymu, tzv. steatóza jater a lipomatóza pankreatu. Kromě obezity se jako etiologický nebo rizikový faktor pro vznik steatotického postižení mohou uplatnit také dyslipidemie, diabetes nebo chronické choroby jater a pankreatu.

V případě jaterní steatózy je patofyziologie lépe objasněná a podílí se na ní zejména zvýšený příjem energie, nadváha/obezita, nedostatek pohybové aktivity, dyslipidemie, diabetes mellitus 2. typu, metabolický syndrom.⁹ Podobné faktory se předpokládají i u pankreatické lipomatózy.¹⁰ Právě komplikace, které s sebou mohou tyto stavy přinést, představují hlavní problém pro současnou medicínu. Je proto důležité zahájit včasnou intervenci, která se opírá v první řadě o nefarmakologická opatření.

Steatóza jater

Nejčastěji je způsobená MASLD, ale může se také jednat o steatohepatitidu asociovanou s metabolickou dysfunkcí (MASH– metabolic steatohepatitis) nebo chronické onemocnění jater jiné etiologie (abúzus alkoholu, infekční hepatitidy, autoimunitní onemocnění, lékové hepatopatie). Označení MASLD a MASH nahradila dříve používané termíny NAFLD (non-alcoholic steatotic liver disease) a NASH (non-alcoholic steatohepatitis), pořád jde ale o tytéž klinické jednotky. Pro diagnózu MASLD je nutné vyloučit ostatní příčiny jaterních chorob.⁸ Ultrazvuk tyto entity zatím nedokáže rozlišit. Má však významnou roli v hodnocení komplikací, a to jaterní fibrózy a cirhózy.^8,9 Problematickými z pohledu morbidity a další zdravotní péče jsou právě fibróza a cirhóza jater, kterým bychom se měli snažit předejít. Definitivní rozlišení mezi MASLD a MASH je zatím možné pouze histologicky, provedením jaterní biopsie.⁸

Podle doporučení EASL (European Society for Study of Liver) se předpokládá, že MASLD trpí 17–46 % dospělých Evropanů. Lze ji nalézt u 90 % osob s nadváhou/obezitou, u 50–70 % diabetiků 2. typu a u 20 % osob s normální hmotností.⁸ Z toho 1,5–6,5 % pacientů s MASLD má nealkoholickou steatohepatitidu (MASH). Jaterní fibróza se může vyskytnout u 1,5 % obecné populace (bez ohledu na rizikové faktory). Diabetes mellitus 2. typu riziko fibrózy zvyšuje, u diabetiků se může rozvinout fibróza jater až u 10 % pacientů.⁸

WGO (World Gastroenterology Organisation) odhaduje, že do stadia cirhózy dospějí během 10–20 let až 4 % pacientů se steatózou. Vývoj je postupný a přechází přes několik etap. Do stadia MASH může progredovat až 10–20 % pacientů s MASLD. MASH následně progreduje do cirhózy u 5–8 % během 5 let, po 10– 20 letech to může být až 15 % pacientů.¹¹ Epidemiologická data vykazují značné regionální rozdíly. Mezi hlavní rizikové faktory progrese do jaterní fibrózy WGO řadí věk nad 45 let, BMI nad 28–30 kg/m², diabetes, inzulinovou rezistenci a arteriální hypertenzi. Zatímco MASLD, MASH a lehká jaterní fibróza jsou potenciálně reverzibilní díky značné regenerační rezervě jater, v případě cirhózy je již poškození nevratné.⁹ Intervence je vhodná v každém stadiu onemocnění, mnohem větší šance na regresi jaterního postižení je před vznikem cirhózy.

Pro odhad rizika vzniku jaterní fibrózy bylo vytvořeno několik skórovacích systémů. ADA (American Diabetes Association) doporučuje používat konkrétně nástroj FIB-4 skóre. Stal se poměrně rozšířeným a některé laboratoře již nabízejí jeho výpočet podobně jako při odhadu glomerulární filtrace. Screening by měl být proveden u pacientů s diabetem 2.  typu nebo prediabetem ve věku 35– 65 let, obzvlášť u těch s nadváhou/obezitou nebo zvýšeným kardiometabolickým rizikem.¹² V případě středního nebo vysokého rizika fibrózy se doporučuje provedení elastografie jater a multidisciplinární péče o pacienta ve spolupráci s gastroenterologem.^12,13 Pro výpočet je potřeba znát hodnotu ALT, AST, počet destiček a věk pacienta. Přítomnost steatózy jater odhad rizika neovlivňuje.^9,12 K výpočtu lze využít online dostupné kalkulátory, např. https://www.mdcalc.com/calc/2200/fibrosis-4-fib-4-index-li ver-fibrosis (viz též QR kód).

Steatóza jater může být zcela asymptomatická, ale u některých pacientů se mohou objevit nespecifické příznaky, například pocit plnosti po jídle, tlak v pravém hypochondriu, únava a nevýkonnost.⁹ Vždy je vhodné vyloučit jiná onemocnění s podobnou symptomatikou.

Pacienti by měli být pravidelně sledováni. Interval kontrol záleží na tíži postižení (steatóza, fibróza, cirhóza) a může se pohybovat od 2 do 5 let u nekomplikované steatózy až po 6 měsíců v případě pokročilé fibrózy nebo cirhózy.⁹ Je nutné také monitorovat další rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění (kouření, dyslipidemie, arteriální hypertenze, diabetes), adekvátně je léčit a nabízet podporu při odvykání kouření.¹² Samotná jaterní steatóza je rizikovým faktorem pro vznik diabetu, onkologických (kolorektální karcinom) a kardiovaskulárních onemocnění.

Léčba

Základní terapeutickou modalitou zůstávají nefarmakologická opatření. Na první místo bychom mohli zařadit úpravu složení stravy a redukci hmotnosti (pokud je přítomna nadváha nebo obezita). Cílem je dodržovat racionální (někdy uváděno jako středomořskou) dietu.^9,14 Doporučení v rámci tohoto dietního režimu stručně a přehledně uvádí tabulka 1, která je určena pro zdravou populaci. Diabetický pacient by měl dodržovat určité modifikace, například vybírat potraviny s nižším glykemickým indexem, dávat přednost zelenině před ovocem. Ovoce není zakázáno (je prospěšné z mnoha dalších důvodů pro obsah vlákniny, vitaminů a minerálů), ale lepší je opět volit druhy s nižším glykemickým indexem a nižším obsahem sacharidů. Nevhodné je např. ovoce sušené nebo konzervované. V některých případech (obzvlášť při horší kompenzaci) si pacienti musí hlídat celkové denní množství přijatých sacharidů. Obecně by ale sacharidy měly tvořit 45–60 % celkového množství energie, přičemž by se mělo jednat o sacharidy komplexní.¹⁷

Druhým důležitým pilířem je hlídat příjem kalorií tak, aby byl vyrovnaný nebo o něco nižší než výdej. Jedinci, u kterých je vhodná redukce hmotnosti kvůli nadváze nebo obezitě, by měli mít příjem energie alespoň o 2000 kJ/den nižší, aby tak docílili snížení hmotnosti.¹⁸ Již redukce váhy o 3–5 % (u 100kg pa­cienta tedy pouhých 3–5 kg) vede k regresi steatózy. Redukce o 5–7 % vede k regresi MASH a hmotnostní úbytek nad 10 % zlepšuje dokonce jaterní fibrózu.^8,12 Obecně lze tedy pacientům doporučit redukci hmotnosti alespoň o 5–10 %.⁸ Kromě omezení přísunu energie toho lze dosáhnout také pravidelnou fyzickou aktivitou. Převažovat by měly aerobní aktivity, ideální je kombinace různých modalit cvičení. Doporučuje se minimálně 150–300 minut týdně aktivit střední intenzity a 75–150 minut týdně aktivit vysoké intenzity. Podrobnosti o intenzitě různých aktivit, tréninku a vhodné zátěži lze nalézt například v doporučeních kardiologických společností.^19-21 Při selhání nefarmakologických i farmakologických opatření na redukci hmotnosti nebo v indikovaných případech lze využít metody bariatrické chirurgie. Podrobněji viz odborná doporučení.^12,18

Dodržování racionální diety u většiny pacientů povede přirozeným způsobem k redukci hmotnosti, protože dojde k omezení konzumace (lépe vyřazení z jídelníčku) energeticky bohatých potravin. Rizikové jsou hlavně potraviny se zvýšeným obsahem fruktózy a nasycených mastných kyselin (cukrovinky, sladké pečivo, slazené a ochucené nápoje, plnotučné mléčné výrobky, uzeniny a masné výrobky).

Z farmakologických prostředků lze podle doporučení EASL a ADA použít léčiva, která prokázala efekt na regresi jaterní steatózy – pioglitazon a GLP-1 agonisty liraglutid a semaglutid.^9,12,22 Vitamin E doporučuje EASL pouze u pediatrických pacientů. Podle České gastro­enterologické společnosti (ČGS) je užívání vitaminu E u dospělých v dávce 400–800 IU denně nutné pečlivě zvážit (zvýšené riziko karcinomu prostaty u mužů nad 50 let). Podávání vitaminu E sice mělo pozitivní efekt na MASH u pacientů bez diabetu, v případě diabetiků ale tento efekt prokázán nebyl, a není proto doporučovaný.^8,9

Farmakologická léčba by měla být použita u pacientů s jaterní fibrózou 2.  a vyššího stupně.⁸ GLP-1 agonisté ani pioglitazon nemají zatím schválenou indikaci k léčbě MASLD, pouze k léčbě diabetu. Výhodně se tedy mohou použít právě u diabetiků s MASLD/MASH, u nediabetiků se zatím jedná o použití off-label. Pacienti s jaterní cirhózou jako komplikací MASLD mohou být a měli by být léčeni statinem v rámci prevence kardiovaskulárních příhod a léčby dyslipidemie. Použití přípravků s esenciálními fosfolipidy nebo silymarinem sice nemá v současnosti oporu odborných doporučení,^8,9,22 nicméně v České republice je dostupný přípravek Essentiale obsahující sójové fosfolipidy, který má schválenou indikaci k léčbě steatotické choroby jater; nemá ale úhradu ze zdravotního pojištění. Odborná doporučení se k jeho použití staví rezervovaně kvůli dosud nízké kvalitě důkazů o přínosu léčby. Existují přehledové práce poukazující na benefit esenciálních fosfolipidů v rámci podpůrné léčby MASLD, zároveň ale upozorňují na potřebu dalších studií a metaanalýz.²³ Výzkum pořád probíhá a časem může dojít k přehodnocení jejich postavení v této indikaci. Například aktuálně probíhá německo-polská randomizovaná, dvojitě zaslepená studie porovnávající standardní léčbu MASLD a přípravek Essentiale 1800 mg denně oproti standardní léčbě a placebu.²⁴

U pacientů s diabetem dochází ke kumulaci rizikových faktorů pro metabolická, kardiovaskulární a onkologická onemocnění, které se navzájem násobí. Diabetik s jaterní steatózou má mnohem vyšší riziko vzniku fibrózy a hepatocelulárního karcinomu než pacient bez diabetu. Proto je nutné pacienty opakovaně edukovat, motivovat k úpravě životosprávy a léčit komorbidity. Například při managementu arteriální hypertenze je vhodnou volbou antagonista AT₁-receptoru (telmisartan, irbesartan), pro který existují data ohledně snížení rizika jaterní fibrózy.⁸

Lipomatóza pankreatu

Význam nálezu pankretické lipomatózy je probádaný méně než v případě steatózy jater, a to zejména po stránce prognózy a komplikací. Jedním z faktorů je skutečnost, že stárnutím dochází k tukové přestavbě žlázy a je otazné, zda tento nález považovat ve vyšším věku za patologický. Složitější je pak i hledání kauzality mezi možnými klinickými projevy a nálezem zobrazovacích metod ve vyšším věku.

Patofyziologický podklad je podobný jako u jaterní steatózy. Dochází k akumulaci tuku v pankreatické tkáni, která vytváří charakteristický obraz snížené denzity na CT a zvýšené echogenity při UZ zobrazení. Časem může dojít až k tukové přestavbě pankreatu, kdy dochází k úbytku pankreatických ostrůvků na úkor tukové tkáně.^10,25 V odborné literatuře není zavedena přesná terminologie. Lze se setkat s označeními lipomatóza pankreatu, steatóza pankreatu, lipodys­trofie, fatty pancreas nebo pancreatic fat replacement (náhrada pankreatu tukem – ztukovatění), která se často používají jako synonyma. Podle některých autorů ale mohou lipodystrofie nebo fat replacement představovat pokročilé stadium lipomatózy, což činí orientaci v terminologii ještě složitější.^10,26

Prevalence se odhaduje na 16 % u zdravé populace, ale až 61 % u pacientů s komorbiditami.²⁷ Kromě chronické pankreatitidy je asociovaná také s diabetem, metabolickým syndromem, obezitou a nadváhou, ethylismem, cystickou fibrózou nebo může být též hereditární.^10,25,27 V případě diabetes mellitus 2.  typu je stále předmětem diskusí, jestli je tuková přestavba příčinou, nebo následkem inzulinové rezistence. V odborné literatuře je popsáno, že podobně jako u steatózy jater je pankreatická lipomatóza proces dynamický a vhodnou intervencí může docházet k její regresi.²⁸ Avšak u jinak zdravých seniorů, u kterých se může lipomatóza pankreatu vyskytovat i přirozeně,^10,25 nemusí tento nález představovat zdravotní riziko. Tyto skutečnosti je potřeba vzít do úvahy při hodnocení nálezů zobrazovacích metod. Na druhou stranu může lipomatóza pankreatu zvyšovat riziko vzniku akutní pankreatitidy, karcinomu pankreatu nebo kardiovaskulárních onemocnění (podobně jako steatóza jater).²⁶ Každý nález a případná rizika by se proto měly posuzovat s ohledem na pacienta individuálně.

Úbytek pankretické tkáně na úkor tukové může teoreticky vést až ke ztrátě exokrinní funkce pankreatu. Symptomy, kterými by se dysfunkce exokrinního pankreatu mohla projevovat, zahrnují chronický průjem, malabsorpci, hubnutí, steatoreu, obvykle bez bolestí břicha.¹⁰ Kauzalita toho procesu ale není jednoznačně prokázaná, tedy nález lipomatózy pankreatu nemusí nutně znamenat poruchu jeho funkce. V některých případech ale může být skutečně spojen s chronickou pankreatitidou.²⁸

Léčba

Léčebné modality jsou probádané mnohem méně než u jaterní steatózy. Vzhledem k podobné patofyziologii lze jako základ léčby využít nefarmakologická opatření, tedy opět úpravu stravy, redukci hmotnosti, zvýšení pohybové aktivity, omezení konzumace alkoholu. Zaměřit bychom se měli na ty faktory, které předpokládáme jako kauzálně nejpravděpodobnější. V současnosti nemáme k dispozici pro léčbu žádné farmakologické prostředky. U pacientů ve vyšším věku, kdy může docházet k náhradě pankretické tkáně tukovou, je otazné, zda terapeutickou intervencí vůbec docílíme regrese nálezu. Pacienta ale změna životosprávy určitě nepoškodí.

Steatóza jater a pankreatu u našich pacientů – vlastní zkušenosti

V následujícím textu bychom chtěli ukázat příklad z reálné praxe, jak velký problém může problematika steatotického postižení jater a pankreatu představovat. Není naším cílem předložit vědecký rozbor pacientské kohorty, ale poukázat na to, že steatotické postižení uvedených orgánů je skutečným problémem pro klinickou praxi.

Na našem pracovišti v klinice Restrial jsme nabídli v rámci pravidelné dispenzarizace ultrazvukové vyšetření břicha všem pacientům s diabetem 2. typu. Během jednoho roku jsme vyšetřili 345 pacientů. Diagnóza jaterní steatózy i pankreatické lipomatózy byla založena na hodnocení echogenity parenchymu pankreatu a srovnání echogenity parenchymu jater a pravé ledviny. Vyšetření prováděl jeden lékař. Hodnocení echogenity pankreatu je sice zatíženo určitou mírou nepřesnosti, ultrazvukové vyšetření ale pořád zůstává dostupnější a levnější alternativou ve srovnání s přesnějšími zobrazovacími metodami (magnetická rezonance, CT).

Steatóza jater se prokázala u 235 pacientů (68 %, Obr. 1). Při výše zmíněném odhadu, že fibróza/cirhóza se může rozvinout u 4 % pacientů se steatózou v obecné populaci, můžeme v našem souboru očekávat 9 nových případů cirhózy, pokud nepodnikneme žádnou intervenci. Když vezmeme do úvahy závažnější prognózu pro pacienty s diabetem, kdy se jaterní fibróza může rozvinout až u 10 % pacientů, pak bychom mohli předpokládat až 24 nových případů. To již představuje významný problém pro morbiditu a další management pacientů. Celkem 61 pacientů v našem souboru (18 %) mělo kromě steatózy i další UZ známky hepatopatie (hepatomegalie, známky portální hypertenze, změna echostruktury). Takový nález může ukazovat na zvýšené riziko vzniku fibrózy nebo již probíhající fibrotické změny a měl by vést k pečlivějším kontrolám a elastografickému vyšetření jater.

Lipomatóza pankreatu se prokázala u 207 pacientů (60 %, Obr. 2). Prognóza pankreatické lipomatózy je mnohem méně prozkoumána než v případě jaterní steatózy, ukazuje se však, že následky mohou být velmi podobné. Dosud nemáme k dispozici dostatek dat pro určení, zda a v jaké míře dochází k rozvoji chronické pankreatitidy nebo diabetu z „prosté lipomatózy“. Nemůžeme ani s jistotou určit, zda k lipomatóze dochází vlivem diabetu, nebo se diabetes manifestuje jako následek postupující tukové přestavby žlázy. Jelikož ne všichni pacienti s diabetem mají prokázanou lipomatózu, budou pravděpodobně přípustné obě možnosti. Celkem 39 pa­cientů (6 %) nemělo jaterní steatózu ani pankreatickou lipomatózu, naopak obě patologie současně se zjistily až u 150 pacientů (22 %, Obr. 3). Padesát pacientů (14 %) nemělo pankreas vyšetřitelný pomocí ultrazvuku. Oproti vyšetření jater se jedná o významný rozdíl. Játra lze díky jejich velikosti většinou zobrazit alespoň zčásti natolik, aby bylo možné posoudit při UZ vyšetření echogenitu parenchymu. Je možné, že prevalence lipomatózy pankreatu v souboru by byla ještě o něco vyšší.

Uvedená čísla ukazují, že se jedná o problematiku skutečně rozsáhlou, a u pacientů je nutné zahájit intervenci podle zmíněných doporučení. Kombinace postižení více orgánů steatózou může z toho vyplývající rizika násobit. Zatímco je jaterní fibróza pořád do jisté míry vratná, cirhóza již představuje nevratný stav s postupnou progresí a nutností další dispenzarizace u specialisty. Tím opět vzrostou náklady na zdravotní péči. Na pracovišti máme zkušenosti z kontrolních vyšetření v souladu s odbornou literaturou, že nález steatózy/lipomatózy může regredovat. Cesta k regresi má značnou interindividuální variabilitu, ale vždy zahrnuje nějakou formu změny životního stylu.

Závěr

Steatotické postižení orgánů je narůstajícím problémem současné medicíny vzhledem k rostoucí prevalenci metabolického syndromu a diabetu. V našem souboru 345 pacientů s diabetem 2. typu jsme prokázali steatotické postižení jater u 68 % a pankreatu u 60 %. Steatóza jater je kromě rozvoje jaterní fibrózy asociovaná se zvýšením celkového kardiovaskulárního rizika, lipomatóza pankreatu zvyšuje riziko chronické pankreatitidy a karcinomu pankreatu. Obě entity přispívají ke zvýšení morbidity. V rámci péče o pacienty nejenom s diabetem je potřeba tato rizika brát do úvahy a zahájit časnou intervenci. Základním pilířem zůstávají nefarmakologická opatření. Pacienti s diabetem mohou profitovat také z léčby pomocí určitých antidiabetik, u pacientů bez diabetu v současnosti není jejich použití hrazeno z veřejného zdravotního pojištění a jedná se o použití off-label.