Inkretiny – přelomová léčba diabetu a obezity je jen začátek...

Souhrn

Inkretiny jsou hormony trávicího traktu, jejichž analoga dnes běžně využíváme v léčbě obezity a diabetu. GLP-1 analoga jsou od roku 2008 užívaná injekční antidiabetika, od roku 2006 využíváme blokádu dipeptidylpeptidázy 4 (gliptiny) k prodloužení efektu GLP-1 a léčbě diabetu. V posledních letech se liraglutid, semaglutid a tirzepatid staly také schválenými antiobezitiky. Provedené studie ukazují, že by inkretinové léky mohly být brzy využívány k léčbě téměř deseti dalších onemocnění. Výzkum a využití hormonů trávicího traktu čeká pravděpodobně velká budoucnost. 

Pojem inkretinových hormonů není jasně ohraničený. Jde o hormony secernované trávicím traktem, ­zejména tenkým a tlustým střevem a v širším slova smyslu i žaludkem
a žlázami trávicího traktu, především pankreatem.

Mezi nejvýznamnější zástupce inkretinů dnes patří glukagonu podob­ný peptid 1 (glucagon-like peptide 1, GLP-1) a inzulinotropní peptid závislý na glukóze/gastrický inhibiční polypeptid (glucose dependent insulinotropic polypeptid/gastric inhibitory polypeptid, GIP). Změna názvu tohoto hormonu ukazuje na vývoj našeho poznání od inhibice žaludeční sekrece až po významnější vliv na sekreci inzulinu. Podobně se měnil název jednoho z nejstarších inkretinů cholecystokininu/pankreozyminu. Někdy hovoříme také o sekretinové skupině hormonů a skupině hormonů vycházející z preproglukagonu (podrobně v 1).

Historie objevu a využití inkretinových hormonů

Historie objevu těchto hormonů je dávná, byly popsány již počátkem 20.  století Baylissem a Starlingem (podrobně v 1). Podávání extraktů střevní sliznice diabetikům ale nebylo úspěšné. V 60. letech byl popsán tzv. inkretinový efekt (Obr. 1²) – podání glukózy orálně vyvolá větší sekreci inzulinu než podání stejné dávky inzulinu parenterálně.^{3, 4, 5, 6, 7} Tento rozdíl popsal ale již francouzský fyziolog Claude Bernard, žijící v Purkyňově době v 19. století. Domníval se však, že je vysvětlitelný vychytáním orálně podané glukózy játry.³ Až po desítkách let byly popsány GLP-1 a GIP. V roce 1980 byl ze slin ještěrky korovce jedovatého (Gila monster) izolován exendin stimulující produkci inzulinu. Endokrinolog John Eng požádal o patent a v roce 1990 prodal licenci firmě Amylin Pharmaceuticals. Na základě výsledků těchto výzkumů byl vyvinut první preparát působící na bázi GLP-1 exenatid, tzv. GLP agonista neboli inkretinové ­mimetikum (podrobně v 1). Tato molekula je na rozdíl od původního GLP-1 produkovaného střevními buňkami odolná proti rychlému rozložení. Exenatid byl jako Byetta povolen v USA pro léčbu diabetiků 2. typu v dubnu 2005 a v Evropě získal souhlas začátkem roku 2007. U nás je podáván od roku 2008. Nevýhodou subkutánně podávaného analoga GLP-1 exenatidu s poločasem 2,4 hodiny je jeho krátký hypo­glykemizující efekt (6–8 hodin), který znamená nutnost podávání léku dvakrát denně. Později byla vyvinuta inkretinová analoga podávaná 1× denně (liraglutid, lixisenatid) a dokonce 1× týdně (dulaglutid, semaglutid a Bydureon – depotizovaný exenatid). Souhrn zkušeností s podáváním těchto látek v diabetologii uvádí obrázek 2.⁸ Jde o účinná antidiabetika, v diabetologii zcela běžná.⁸ Hmotnost ovlivňují více u diabetiček a podle některých studií je i efekt na kompenzaci diabetu větší u žen. Dnes jsou některá podávána i ve fixní kombinaci s inzulinem. Liraglutid a semaglutid jsou schváleny i jako antiobezitika (podrobně v 9). Od září 2024 je v ČR dostupný tirzepatid – peptid, který účinkuje současně jak na receptory GLP-1, tak na receptory GIP.¹⁰ Je u nás velmi úspěšným antiobezitikem a antidiabetikem, které si zatím hradí pacient (letos bude pravděpodobně schválena úhrada pojišťovnou pro některé diabetiky 2.  typu).

Inkretinů se dotýká i historie výzkumu dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4). Ta rovněž sahá daleko do minulosti. Tento enzym byl popsán již v 60. letech minulého století a první inhibitory byly vyvinuty koncem 80. let (podrobně v 1). V roce 1994 se začaly zkoumat tzv. cyanopyrrolidiny. Úpravami těchto molekul se podařilo vyvinout antidiabeticky působící látky koncem 90. let a byly zahájeny pokusy na zvířatech a později klinické studie (podrobně v 1). Sitagliptin pak byl v roce 2006 první schválený inhibitor DPP-4. Vývoj léků byl komplikován problematikou selektivity, kdy starší látky inhibovaly rovněž dipeptidylpeptidázy 8 a 9 s mnoha potenciálními nežádoucími účinky. Dnes jde o běžně podávaná antidiabetika, slabší než injekční inkretinová mimetika. Nesnižují však hmotnost a nepřinášejí podobné pozitivní orgánové vlivy jako inkretinová analoga.

Inkretiny – široká skupina peptidů

Skupina hormonů trávicího traktu je velmi široká. Obvykle se dělí na gastrinovou (např. gastrin a cholecystokinin) a sekretinovou skupinu (např. GLP-1, glukagon, GIP). Původem jsou z tenkého střeva (od duodena až po ileum), ale i z tlustého střeva, pankreatu, žaludku a štítné žlázy. Zmíněný GLP-1 (sekretinová skupina) je tvořen zejména v ileu.¹ Zvyšuje sekreci inzulinu a supresi glukagonu, zpomaluje evakuaci žaludku a působí anorekticky. Vyskytuje se i v centrálním nervovém systému. GIP, secernovaný především v duodenu a jejunu, ovlivňuje žaludeční sekreci, a zejména sekreci inzulinu a glukagonu. Některé inkretiny nepůsobí systémově, ale jen lokálně parakrinně. Řada jich zatím ve farmakoterapii nenašla využití, například gastrin, cholecystokinin, vazoaktivní intestinální peptid (VIP), apelin, motilin, pankreatický polypeptid (PP), peptid YY, neuropeptid Y neurotenzin (vznikající v nervových zakončeních GIT), polypeptid uvolňující gastrin (GRP), ghrelin, glicentin, GLP-2, glicentinu podobný pankreatický peptid (GRPP). V kombinační léčbě je využíván kalcitonin – hormon štítné žlázy a inkretin v širším smyslu slova. Většinu hormonů lze odvodit z molekuly preproglukagonu (Obr. 3¹¹).

Farmakologickému využití se v diabetologii a obezitologii blíží amylin, glukagon, kalcitonin a oxyntomodulin. Oxyntomodulin je secernován v colon a působí na receptory GIP, receptor GLP-1 a nejspíš i ovlivňuje cirkadiánní efekty ve funkcích jater. Je to také výrazné anorektikum. Amylin vzniká společně s inzulinem v beta-buňkách pankreatu, ovšem je secernován ve 100× nižším množství než inzulin. Zpomaluje motilitu žaludku a má anorektický efekt. Byl injekčně používán ve Spojených státech k tlumení postprandiálních hyperglykemií. Nyní zažívá nový rozvoj v kombinační léčbě (viz dále). Efekty některých inkretinů jsou na obrázku 3.

Perspektivy farmakoterapie obezity a diabetu

V současné době zažíváme nástup tirzepatidu do běžné praxe. Známé jsou výsledky studie SURMOUNT-1, kdy pacienti v závislosti na dávce tirzepatidu redukovali hmotnost po 72 týdnech užívání až o 22,5 %.¹² Dlouhodobým podáváním tirzepatidu se zabýval Jastreboffův autorský tým, který své výsledky publikoval v roce 2024 se závěrem, že tříletá léčba tirzepatidem u osob s obezitou a prediabetem vedla k podstatnému a trvalému snížení hmotnosti a výrazně nižšímu riziku progrese do diabetu 2. typu než u placeba.¹³ Perspektivy farmakoterapie inkretinovými analogy obezity a diabetu jsou však větší, půjde o užití peptidů působících na dva až tři receptory a v jednom případě o fixní kombinaci inkretinových analog. V práci kolektivu autorů z roku 2024, který vedl Haiqiang Yao,¹⁴ je porovnán efekt na glykemii a hmotnost za použití výpočtů korelujících efekt vždy vůči placebu (Obr. 4a, b, c). CagriSema je fixní kombinace cagrilintidu (syntetický analog amylinu) a semaglutidu. Retatrutid je trojitý agonista působící na receptory GLP-1, GIP a glukagonu. Orforglipron je nízkomolekulární perorální analog GLP-­1. Mazdutid je injekční analog GLP-1 a glukagonu. Liraglutid, dula­glutid, semaglutid, efpeglenatid a pegylovaný exenatid, lixisenatid a PEG-loxenatid jsou GLP-1 analoga. Retatrutid působí na receptory GLP-1, GIP a glukagonu.

Velmi účinné jsou i další léky. Survodutid je duální agonista glukagonu/receptoru GLP-1 a má i menší efekt na oxyntomodulinový receptor. Cotadutid je agonista glukagonu/receptoru GLP-1. Mazdutid je agonista receptoru GLP-1 a glukagonu a více se váže i na ­receptor oxyntomodulinu.

Pořadí efektu na úbytek hmotnosti (Obr 4a), pokles glykovaného hemoglobinu HbA_1c (Obr. 4b) a glykemii nalačno (Obr. 4c) se mírně liší. Víceméně ale u diabetiků obvykle koreluje pokles hmotnosti s poklesem HbA_1c. Porovnání efektu více polyagonistů u diabetiků 2.  typu je uvedeno v tabulce 1.^{11, 15}

Další efekty inkretinové léčby

V literatuře lze zachytit mnoho dalších efektů inkretinové léčby (podrobně v 16). Je otázkou, jak dlouho bude trvat schválení a proniknutí indikací těchto molekul do SPC jednotlivých léků. Situace je ovlivněna tím, že léčba obezity a diabetu 2. typu se týká obrovské populace, což odčerpává kapacity na rozšíření indikací. Lze zachytit například efekty kardioprotektivní a nefroprotektivní, snížení systolického i diastolického tlaku, hepatální efekty (ovlivnění steatózy, přechodu do fibrózy a cirhózy – včetně bioptických studií), snížení rizika embolizací, prevenci a možná i léčbu Alheimerovy choroby, prevenci a léčbu v adiktologii či léčbu neplodnosti, léčbu endometriální hyperplazie a léčbu osteoporózy.

Závěr

Inkretinová léčba zcela zásadně změnila moderní léčbu diabetu 2. typu a obezity. Rozvoj této léčby lze očekávat až v deseti dalších oborech medicíny a možná dojde i k preventivnímu využití v řadě oborů.

V prevenci diabetu 2. typu je pokles výskytu diabetu až o 93 %, výrazné jsou efekty na prevenci kardiovaskulárních a renálních komplikací. Osud již dnes užívaných léků bude pravděpodobně podobný jako u gliflozinů. Brzy je budou předepisovat kromě diabetologů i nefrologové a kardiologové. Jaký bude další vývoj medicíny v oblasti inkretinů, nelze do detailu předvídat. Před dvaceti lety jsme se domnívali, že trávicí trakt mají živočichové jen na trávení a vstřebávání živin. Jakým způsobem ovlivní objevené hormony trávicího traktu mnoho dalších orgánů a orgánových systémů, nikdo netušil. Rozvoj inkretinové léčby lze snad už dnes srovnat s úspěchy cílené biologické léčby v onkologii, gastroenterologii, oftalmologii či revmatologii. Nejbližších dvacet let přinese zcela jistě ještě větší změny farmakoterapie, než zaznamenala historie minulých dvaceti let.