Diabetické onemocnění ledvin – jak jej nepřehlédnout a správně léčit v roce 2025 podle moderních poznatků?

Souhrn

Diabetické onemocnění ledvin je dnes nejčastější příčinou chronického selhání ledvin. Pacienti s chronickým onemocněním ledvin mají významně zvýšené riziko kardiovaskulární morbidity a mortality i dalších komplikací, jako je hypoglykemie. Diabetické onemocnění ledvin navíc omezuje užívání některých antidiabetik. Pravidelné sledování funkce ledvin a albuminurie je nesmírně důležité – jen tak lze včas rozpoznat chronické onemocnění ledvin, aby bylo možné okamžitě přijmout opatření k oddálení progrese chronického onemocnění ledvin.

Termín diabetické onemocnění ledvin (DKD) se v posledních letech používá jako souhrnné označení pro všechny formy poškození ledvin, které se mohou vyskytnout v souvislosti s diabetes mellitus. Kromě přímých sekundárních onemocnění způsobených samotnou metabolickou poruchou sem patří také všechna další onemocnění ledvin, která mohou vzniknout v důsledku jiných onemocnění souvisejících s diabetem. Ačkoli se tato onemocnění liší etiologií a patogenezí, všechna mohou vést k renální insuficienci, pokud nejsou správně léčena.

 

Jak nepřehlédnout diagnózu DKD?

Hodnotu eGFR lze stanovit na základě sérového kreatininu, který se v dnešní době obvykle stanovuje v rámci standardní diagnostiky. Hodnotu eGFR lze vypočítat z hodnoty sérového kreatininu pomocí dvou odhadových vzorců: vzorce CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) a vzorce MDRD (Modification of Diet in Renal Disease). Je třeba poznamenat, že vzorec CKD-EPI odhaduje eGFR přesněji než vzorec MDRD, zejména při vyšších hodnotách eGFR v hraniční oblasti až počínající renální insuficienci. Z tohoto důvodu se vzorec CKD-EPI v posledních letech stále více stává standardem. Druhým důležitým parametrem je stanovení proteinurie pomocí diagnostiky moči – stanovení poměru albuminu a kreatininu v moči (UACR – urine albumin-creatinine ratio) je dnes zlatým standardem. Pozitivní výsledek by měl být potvrzen opakovaným testem a přetrvávající albuminurie by měla být dokumentována po dobu tří měsíců. Je třeba dbát na to, aby výsledky testu nebyly ovlivněny patologickými nálezy, jako je významná leukocyturie nebo erytrocyt­urie.

Vždy je nutné zvažovat v diferenciální diagnóze i eventualitu nediabetického onemocnění ledvin. Zejména následující nálezy mohou u pacientů s diabetes mellitus ukazovat na nediabetické onemocnění ledvin: Přítomnost erytrocyt­urie není součástí typického obrazu diabetického onemocnění ledvin, ale může se někdy vyskytnout v pozdějších sta­diích v důsledku proliferace mezangia. V každém případě by erytrocyturie měla být objasněna nefrologickým nebo urologickým vyšetřením. Velmi rychlý nárůst proteinurie a extrémně vysoký marker UACR (> 3000 mg/g) rovněž není typický pro diabetickou nefropatii a měl by být objasněn další diagnostikou (např. vyšetřením imunologických parametrů nebo biopsií ledviny). Je třeba zvážit i jiná onemocnění ledvin, zejména v případě rychlého a prudkého poklesu eGFR. Některé abnormality při sonografickém vyšetření, jako např. různě velké ledviny, jsou rovněž známkou nediabetické nefropatie.

 

Možnosti léčby DKD

Farmakoterapie

Zatímco do roku 2015 byly ke zpomalení progrese nefropatie k dispozici pouze inhibitory ACE a AT₁-blokátory, nyní jsou k dispozici tři nové skupiny léků, které mohou progresi nefropatie významně omezit.

 

Inhibitory SGLT2

Inhibitory sodíko-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2i nebo glifloziny) jsou někdy označovány jako „statiny 21.  století“. Existuje více studií, které
ukazují, že inhibitory SGLT2 dosahují
lepších výsledků u pacientů s diabetem a vysokým kardiovaskulárním rizikem
(EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, SCORED, VERTIS, DECLARE-TIMI 58), diabetem a chronickým onemocněním ledvin (CKD) (CREDENCE), u protein­urické CKD s diabetem nebo bez něj do eGFR 25 ml/min (DAPA-CKD), u srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí (DAPA-HF, EMPEROR-Reduced) a u srdečního selhání se zachovalou ejekční frakcí (DELIVER, EMPEROR-Preserved).

Studie EMPA-KIDNEY byla navržena tak, aby sledovala účinek empagliflozinu u širokého spektra pacientů s CKD se zvýšeným rizikem progrese onemocnění ledvin v konečném stadiu (ESKD) s diabetem a/nebo albuminurií nebo bez nich. Byla inicována na základě výsledků studie EMPA-REG OUTCOME, v níž analýza podskupin pacientů s diabetem a dokumentovaným kardiovaskulárním onemocněním s eGFR 30–60 ml/min ukázala, že kardioprotektivní účinky přetrvávají navzdory snižujícímu se účinku gliflozinu na snížení hladiny glukózy. Je diskutováno několik mechanismů, které přispívají ke zlepšení kardiovaskulárních endpointů, včetně natriurézy, diurézy a zlepšení krevního tlaku.

 

Blokády RAAS

Účinnost blokády RAAS pomocí inhibitorů ACE nebo ARB v prevenci progrese CKD a snížení rizika kardiovaskulárních příhod je již dlouho známa. Organoprotektivní účinek je však limitován tzv. mechanismem úniku aldosteronu (aldosteron escape), při kterém zvýšené hladiny aldosteronu vedou k nadměrné aktivaci mineralokortikoidních receptorů (MR). V klinických stu­diích však nebylo prokázáno, že by zavedení antagonisté mineralokortikoidních receptorů (MR), jako je spironolakton nebo eplerenon, poskytovali u pacientů s CKD a diabetem další prognostický přínos oproti současné léčbě inhibitory ACE/ARB. Nově vyvinutý nesteroidní MRA finerenon má vyšší selektivitu a afinitu k MR než předchozí MRA. Studie ukázaly, že pacienti s diabetem 2.  typu, sníženou eGFR a albuminurií mají z další léčby finerenonem prospěch, pokud jde o renální a kardiovaskulární příhody, zatímco riziko hyperkalemie je jen mírně zvýšené. V důsledku toho byl finerenon v roce 2022 schválen pro léčbu CKD s albuminurií u dospělých s DM 2.  typu. SGLT2i naproti tomu vykazují opačný účinek na kalemii, a mohou dokonce zvrátit zvýšení sérového kalia způsobené MRA, proto je jejich kombinace výhodná i z hlediska bezpečnosti.

Doporučení KDIGO v současné době uvádějí použití finerenonu u pacientů s eGFR ≥ 25 ml/min/1,73 m² a UACR
≥ 30 mg/g za předpokladu, že je přítomna normokalemie. V současné době se v klinických studiích testují další nesteroidní MRA (apararenon, esaxerenon).

 

Agonisté GLP-1 receptorů

Nefroprotektivní účinek vykazují také agonisté GLP-1 receptorů. Ve studii FLOW bylo prokázáno, že agonista GLP-1 semaglutid zpomaluje progresi chronického onemocnění ledvin u pa­cientů s diabetem 2. typu a pacienti léčení semaglutidem měli z léčby prospěch i z kardiovaskulárního hlediska. Tyto a další výsledky hovoří ve prospěch po­užití semaglutidu jako čtvrtého pilíře léčby diabetického onemocnění ledvin vedle inhibitorů RAS, SGLT2 a ns-MRA. Údaje z reálných studií a metaanalýz naznačují synergický účinek GLP-1 RA se SGLT2i a přínos časné kombinované léčby.

Podobně jako SGLT2i má nízkobílkovinná dieta nefroprotektivní účinek, neboť snižuje hyperfiltraci a proteinurii mimo glomerulární hyperfiltraci („renální barotrauma“) a současně je spojena s dalšími (nejen renálními) benefity, jako je snížení metabolické acidózy, snížení zánětlivých markerů nebo snížení fosfátové zátěže. Z tohoto pohledu je pravděpodobné, že renální dieta může u pacientů s CKD zvýšit účinek SGLT2i. Bohužel zatím nejsou k dispozici žádné údaje o případných synergických efektech SGLT2i a nízkobílkovinné diety. Je zapotřebí dalších studií, které by objasnily, zda pacienti s CKD užívající SGLT2i dále profitují ze zavedení nízkobílkovinné diety s preferencí rostlinných bílkovin nebo zda má tato asociace další aditivní účinek. V každém případě je pro diabetiky, kteří zvažují zavedení nízko­bílkovinné diety, nutné vzhledem ke komplexnosti této problematiky kvalifikované nutriční poradenství.

 

Hypolipidemická léčba

Současná specifická doporučení KDIGO pro léčbu DM u CKD odkazují na obecná doporučení KDIGO pro snižování hladiny lipidů a léčbu hypertenze. U pacientů s CKD a diabetem ve věku ≥ 18 let, kteří nejsou dialyzováni, se doporučuje léčba statiny nebo statiny/ezetimibem. U dialyzovaných pacientů bez kardiovaskulárního onemocnění by léčba statiny neměla být obnovena. Pokud byla léčba snižující hladinu lipidů zahájena před dialýzou, lze v ní pokračovat.

 

Intervence v oblasti životního stylu

Mezi ně patří mimo jiné:

1. nekouření,

2. omezený příjem bílkovin (0,8 g bílkovin/kg tělesné hmotnosti; během dialyzační léčby: 1,0–1,2 g bílkovin/kg tělesné hmotnosti, snížený příjem soli – < 5 g kuchyňské soli/den),

3. fyzická aktivita (střední intenzita, kumulativní doba trvání ≥ 150 min/týden),

4. snížení hmotnosti.

 

Konkrétní přínosy léčby DKD podle guidelines

Jaké jsou konkrétní přínosy léčby DKD podle doporučených postupů pro pacienta a celou společnost?

Dialyzační léčba je spojena s dramatickým zhoršením kvality života a přežití srovnatelným s nádorovými onemocněními. Představuje také velkou společenskou zátěž. Z výše uvedených pilířů mají inhibitory SGLT2 nejvíce farmakoekonomických údajů analyzujících dopad léčby DKD na oddálení konečného stadia onemocnění ledvin (ESRD).

 

Studie s inhibitory SGLT2

Ze zmíněných studií s glifloziny s renálními cílovými ukazateli je nejrecentnější studie EMPA-KIDNEY. Od zahájení náboru do studie EMPA-REG OUTCOME bylo publikováno více než 6000 původních studií a více než 3000 metaanalýz o významu inhibitorů SGLT2 u diabetických i nediabetických pacientů. Přínos pro pacienty s CKD byl patrný již v dřívějších studiích, jako jsou DAPA-HF, CA NVAS nebo DECLARE-TIMI 58, ale stále byl nejasný vzhledem k nízkému počtu renálních příhod. Teprve studie CRE DENCE se zaměřila na kohortu diabetiků s CKD a u studie DAPA-CKD byl prokázán další přínos i pro nediabetické pacienty s CKD. Dapagliflozin je tedy od roku 2021 schválen pro léčbu CKD bez ohledu na její příčinu. Studijní populace ve studii DAPA-CKD však byla omezena na pacienty s CKD s eGFR 25–75 ml/min a albuminurií (UACR) 200–5000 mg/g. Nealbuminuričtí pacienti s CKD, se kterými se setkáváme stále častěji díky důslednější blokádě RAAS, nebyli do DAPA-CKD zahrnuti.

Studie EMPA-KIDNEY se zúčastnilo 6609 pacientů s CKD (s diabetem/bez diabetu: 3040/3569; průměrná eGFR/UACR: 37 ml/min nebo 329 mg/g), kteří byli následně léčeni 10 mg empagliflozinu jednou denně nebo placebem. Skupina s CKD byla rozdělena na kohortu s eGFR 20–44 (bez ohledu na přítomnost albuminurie) a kohortu s eGFR 45–89 ml/min plus UACR > 200 mg/g. Kombinovaný koncový ukazatel zahrnoval renální příhody, jako například:

• nástup konečného stadia onemocnění ledvin (dialýza nebo transplantace ledviny),

• přetrvávající eGFR < 10 ml/min,

• progresi CKD s poklesem eGFR ≥ 40 % oproti výchozí hodnotě,

• renální příčinu smrti a smrt kardiovaskulárního původu.

Vyloučeni byli pacienti s diabetem 1.  typu, polycystickým onemocněním ledvin (ADPKD), imunosupresí během posledních 3 měsíců nebo ekvivalentem prednisolonu > 45 mg denně, ketoacidózou v anamnéze < 5 let a těhotenstvím.

Po dosažení předem definovaného počtu příhod byla multicentrická studie (241 center, 8 zemí) po průběžné analýze v březnu 2022 předčasně ukončena, což vedlo k mediánu doby sledování 2,0 roku. Průměrný věk při vstupu do studie byl 63,8 roku. Ve skupině s empagliflozinem dosáhlo kombinovaného koncového bodu 13,1 % vs. 16,9 % kontrolní skupiny (p < 0,001). Při snížení relativního rizika o 22,6 % (poměr rizik 28 %) to znamená, že počet pacientů potřebných k léčbě (NNT) pro kombinovaný koncový bod za výše uvedené sledované období činí  27. Toto snížení rizika bylo nezávislé na BMI, stavu diabetu, eGFR při zařazení do studie, komedikaci (diuretika, blokátory beta/RAAS) a diastolickém RR; snížení rizika bylo pouze mírně oslabeno ve skupině se systolickým RR < 130 mmHg. Přínos empagliflozinu byl patrný zejména u účastníků s proteinurií a UACR > 300 mg/g.

Údaje o poklesu eGFR („eGFR slope“) však byly konzistentní s přínosem při jakékoli úrovni eGFR nebo poměru albuminu ke kreatininu v moči, ve výsledku by léčba empagliflozinem podle matematického modelu mohla oddálit léčbu náhradou ledvin o 2–27 let v závislosti na výchozí eGFR.

Ketoacidóza jako nežádoucí účinek, kterého se předchozí studie obávaly, se vyskytovala velmi vzácně a prakticky výhradně v souboru diabetiků (0,3 %) a nebyla ve srovnání se skupinou s aktivní léčbou významně zvýšena, stejně jako počet amputací (0,8 % vs. 0,6 %) nebo závažných urogenitálních infekcí (1,6 % vs. 1,6 %). Hlavní výsledky studie jsou uvedeny v rámečku (Hlavní výsledky studie EMPA-KIDNEY).

Empagliflozin tedy snižuje riziko progrese CKD a kardiovaskulárního úmrtí u širokého a reprezentativního spektra pacientů s CKD s diabetem i bez něj.

Optimalizace léčby CKD podle léčebných doporučení pomocí inhibitorů SGLT2 jako doplňku ke stávající standardní léčbě má potenciál zpomalit progresi onemocnění, a oddálit tak vznik konečného stadia selhání ledvin vyžadujícího dialýzu nebo transplantaci. Tímto způsobem lze snížit náklady zdravotnického systému a extrémní sociální zátěž spojenou s náhradou ledvin – jak pro pacienty, tak pro jejich pečovatele. To však vyžaduje zlepšení péče o pacienty s CKD ve 3.–4. stadiu, včetně dostatečného počtu lékařů primární a sekundární péče. Výsledky klinických studií pozorované u inhibitorů SGLT2, pokud jde o snížení progrese CKD, se tak mohou promítnout do reálných a hmatatelných výsledků s jasným přínosem pro pacienty, zdravotnické systémy a plátce.

Léčba arteriální hypertenze

U diabetu 1. typu je arteriální hypertenze obvykle známkou počínající diabetické nefropatie, zatímco u diabetu 2. typu je hypertenze mnohdy součástí metabolického syndromu. Na druhou stranu pacienti s CKD také často trpí vysokým krevním tlakem, jehož prevalence se zvyšuje s rostoucím poškozením ledvin. Kromě typických rizikových faktorů je to způsobeno nadměrnou aktivací systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), zvýšenou aktivitou sympatiku a poruchou eliminace a vylučování sodíku. Kontrola krevního tlaku je naprosto zásadní pro snížení progrese CKD a KV morbidity.

Guidelines Evropské společnosti pro hypertenzi (ESH) doporučují, aby se všichni lidé snažili dosáhnout krevního tlaku pod 140/90 mmHg. U diabetiků s hypertenzí se doporučuje systolický krevní tlak 130 mmHg nebo o něco nižší, pokud jej pacient dobře snáší. Diabetici by se však měli vyvarovat snižování krevního tlaku pod 120 mmHg. Naproti tomu KDIGO doporučuje cílový systolický krevní tlak < 120 mmHg pro všechny pacienty s CKD, včetně pacientů s diabetem, pokud nepodstupují dialyzační léčbu. Je však třeba poznamenat, že se jednoznačně jedná o odborný názor s omezenými důkazy, je třeba zvážit bezpečnostní aspekty léčby. Vzhledem k významu RAAS pro CKD při diabetu by měla být léčba inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) nebo blokátory receptoru 1 pro angiotenzin II (ARB) titrována na maximální tolerované dávky u diabetických pacientů. Při léčbě inhibitory ACE nebo ARB lze tolerovat zvýšení sérového kreatininu až o 30 %. Kombinaci inhibitorů ACE a ARB je třeba se vyhnout z důvodu zvýšeného rizika nežádoucích účinků (např. hyperkalemie, selhání ledvin). To platí i pro kombinaci s přímými inhibitory reninu.

 

Závěr

Pacienti s diabetem a chronickým onemocněním ledvin mají multiorgánové onemocnění s významně zvýšeným KV rizikem. Pokud jde o prevenci orgánového poškození a kardiovaskulárních příhod spojených s diabetem, spektrum terapeutických možností se v posledních letech výrazně rozšířilo.

Kromě již dlouho zavedené inhibice progrese pomocí inhibitorů ACE a ARB jsou během několika let k dispozici zcela nové možnosti primární a sekundární prevence pomocí inhibitorů SGLT2, GLP-1 RA a nesteroidních MRA. Z praktického hlediska je třeba mít vždy na paměti následující skutečnosti:

1.
Inhibitory ACE/ARB, inhibitory SGLT2 a nesteroidní MRA finerenon mohou vést k počátečnímu snížení glomerulární filtrace. Proto může být nutné dávky těchto léků zvyšovat postupně, a  to zejména u křehkých pacientů.

2.
Navzdory svým pozitivním účinkům na ledviny a kardiovaskulární systém nejsou inhibitory SGLT2 u pacientů s diabetem 1. typu povoleny kvůli riziku ketoacidózy.

3.
Finerenon není povolen pro pa­cienty s diabetem 1. typu.

4.
Směrnice a doporučení různých národních a mezinárodních odborných společností se však do jisté míry liší: v závislosti na nemocnosti a věku je třeba usilovat o různé cíle léčby. Doporučené cílové hodnoty a strategie terapie by měly být vždy pouze východiskem pro vypracování individuálního konceptu terapie pro každého jednotlivého pacienta.

5.
Inhibitory SGLT2, známé také pod názvem glifloziny, se staly účinným terapeutickým nástrojem pro léčbu chronického onemocnění ledvin a prokázaly přínos u pacientů s diabetem i bez něj. Hlavní závěr ze studií s glifloziny s renálními cílovými ukazateli je jednoduchý: je důležité zahájit léčbu včas a pamatovat na to, že ochranné účinky nejsou po vysazení trvalé.