Jaké inzuliny máme v současnosti k dispozici? (změny v portfoliu)

Souhrn

Inzulinoterapie je důležitou součástí léčby pacientů s diabetem. V případě diabetiků 1. typu je jedinou dostupnou léčbou. U diabetiků 2. typu přistupujeme k inzulinoterapii, pokud dostupná perorální terapie nevede ke zlepšení kompenzace nebo v případě akutních stavů vyžadujících inzulinoterapii. Portfolio inzulinových přípravků je pestré. Můžeme volit mezi humánními inzuliny či inzulinovými analogy, vybírat z premixovaných směsí nebo kombinovaných přípravků. Článek shrnuje dostupné inzulinové přípravky na našem trhu a změny v portfoliu, které můžeme očekávat v průběhu letošního či příštího roku.

Inzulinoterapie zůstává jedinou dostupnou léčbou pro pacienty s diabetem 1.  typu. U diabetiků 2. typu přistupujeme k inzulinoterapii v případě, že per­orální terapie nevede ke zlepšení dlouhodobé kompenzace nebo v případě akutních stavů vyžadujících inzulinoterapii či v pokročilé fázi onemocnění, kdy další komorbidity neumožňují využít perorální terapii. U diabetiků 2. typu iniciujeme inzulino­terapii pomocí bazálního inzulinu (obvykle večer) nebo pomocí kombinovaných přípravků (bazální inzulin a GLP-1 analoga). Pokud to nestačí, přistupujeme k intenzifikaci prandiálním inzulinem.

Na trhu máme k dispozici humánní inzuliny a inzulinová analoga. Právě v portfoliu humánních inzulinů dojde během letošního roku k ukončení distribuce některých z nich (bazální humánní inzulin Insulatard, prandiální humánní inzulin Actrapid, premixovaný inzulin Mixtard a premixovaný analog Novomix). V roce 2026 se očekává ukončení distribuce bazálního analoga 1. generace (Levemir). Důvodem je uvolnění kapacity pro výrobu nových preparátů.

Inzuliny podle účinku rozdělujeme na bazální a prandiální. Dále máme k dispozici premixované inzuliny (obsahující prandiální a bazální inzulin v definovaném poměru) a kombinaci bazálního inzulinu a GLP-1 analoga (tzv. kombinované přípravky).

 

Humánní inzuliny vs. inzulinová analoga

Humánní inzuliny se vyrábí biosynteticky pomocí přenosu rekombinantní DNA do buňky Escherichia coli nebo Saccharomyces cerevisiae. V porovnání s inzulinovými analogy nemají farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti, které by napodobily fyziologickou sekreci inzulinu.¹

Inzulinová analoga jsou vyráběná biosynteticky. Ve srovnání s humánními inzuliny mají pozměněnou molekulární strukturu (záměna určitých pozic aminokyselin).¹ Jejich účinek se více blíží fyziologické regulaci inzulinové sekrece, proto jsou standardem léčby pacientů s diabetem a jsou v léčbě upřednostňovány.

Novinkou, která je očekávána, jsou bazální inzulinová analoga aplikovaná 1×  týdně. Právě aplikace jednou týdně může zvýšit adherenci pacientů k inzulino­terapii a překonat bariéry inzulinoterapie.

Článek shrnuje inzulinové přípravky dostupné na našem trhu a změny, které jsou očekávané v průběhu letošního a příštího roku v portfoliu inzulinů. Dále je uveden přehled nových preparátů, jejichž uvedení do klinické praxe očekáváme.

 

Bazální inzuliny

Humánní střednědobě působící NPH inzuliny

Humánní NPH (neutral protamine hagedorn) inzulin je krystalovou suspenzí inzulinu s ionty zinku a polypeptidu protaminu.² Po aplikaci do podkoží dojde k tvorbě dimerů a hexamerů, které se postupně uvolňují. Na trhu máme k dispozici inzulin Insulatard, Humulin  R, Insuman Basal.

Začátek účinku humánních inzulinů nastává zhruba za 1–2 hodiny po aplikaci. Po 4–5 hodinách od aplikace pozorujeme výrazný vrcholový účinek, který nám brání dosáhnout cílových glykemií nalačno z důvodu rizika nočních hypoglykemií při jeho titraci.

Navíc je účinek humánních bazálních inzulinů velmi individuální. Přibližně po 10 hodinách dochází ke ztrátě účinnosti, která je důvodem nutné aplikace 1–2× denně. Ztráta účinnosti brání v dosažení cílových glykemií nalačno. Vysoká variabilita a nízká předvídatelnost účinku inzulinu je důvodem, proč upřednostňujeme bazální inzulinová analoga 1. nebo 2. generace.

Dalším důvodem pro využití bazálních inzulinových analog je riziko hypoglykemií. U humánních inzulinů je ve srovnání s inzulinovými analogy 1. generace (glargin U100) a analogem 2. generace (deglu­dek) riziko hypoglykemie vyšší.³

V letošním roce dojde v ČR k ukončení distribuce humánního inzulinu Insulatard z důvodu navýšení kapacity pro výrobu novějších typů inzulinů.

 

Bazální inzulinová analoga

Bazální inzulinová analoga mají ve srovnání s humánními inzuliny (NPH inzulin) menší intraindividuální a inter­individuální variabilitu, delší poločas účinku a lepší předvídatelnost účinku. Jejich bezvrcholový účinek umožňuje titrovat bezpečně k individuální cílové glykemii nalačno.

Mezi bazální analoga 1. generace řadíme inzulin detemir (Levemir) a glargin U100 (Lantus) nebo biosimilární inzulin glargin U100 (Abasaglar, Semglee). Mezi bazální analoga 2. generace řadíme inzulin degludek (Tresiba 100 U nebo 200 U) a glargin U300 (Toujeo).

U inzulinu detemir (analog 1. generace) je prodloužení účinku způsobeno tvorbou dihexamerů po aplikaci do podkoží, kde disociují na monomery uvolňované do krevního oběhu.⁴ Dalším faktorem, který prodlužuje jeho účinek, je vazba na albumin. Jeho účinek je závislý na dávce (účinnost v rozmezí 12–20 hodin), proto je nutné ho aplikovat jednou nebo dvakrát denně.

Bazální analog 1. generace glargin U100 má nízkou rozpustnost při neutrálním pH, ale je plně rozpustný při kyselejším pH. Změněné vlastnosti inzulinu vedou k precipitaci po jeho aplikaci do podkoží a následnému pozvolnému uvolňování do cirkulace.⁵ Účinek inzulinu je v průměru 23 hodin a není tolik závislý na dávce.

Biosimilární glargin U100 (Abasaglar, Semglee) je bioekvivalentní s originálním inzulinem glargin U100. Biosimilars jsou kopie biologického léku s podobností, účinností a bezpečností doloženými klinickými studiemi.⁶

Jde o proteinové molekuly získané biotechnologickým postupem a podle toho se mohou vyskytnout drobné odchylky v molekule. Vycházejí z biologické (proteinové) struktury referenčního léku, nikoliv z chemické struktury. Složitá struktura neumožní zcela identické kopie.⁶ Jejich výhodou je nižší cena.

Inzulin s nejdelším poločasem, který máme aktuálně na trhu, je degludek (bazální analog 2. generace). Degludek je ultradlouze působící analog s délkou účinku 42 hodin. Po aplikaci se v podkoží vytvoří depo rozpustných multihexamerů, ze kterých se inzulin pomalu a stejnoměrně uvolňuje do cirkulace.⁷ I degludek, podobně jako detemir, se váže na albumin, což stabilizuje jeho hladinu a snižuje variabilitu. V klinickém programu BEGIN bylo podávání degludeku u diabetiků 1. i 2. typu spojeno s nižším výskytem hypoglykemií při stejné účinnosti.

Inzulin glargin U300 řadíme spolu s degludekem k bazálním analogům 2.  generace. Je to koncentrovaná forma inzulinu glargin U100. Díky menšímu objemu aplikované dávky a menšímu povrchu depa má delší poločas účinku ve srovnání s glarginem U100 a menší varia­bilitu účinku.⁸ Použití koncentrovanějšího inzulinu v klinickém programu EDI TION vedlo k u diabetiků 2. typu k nižšímu výskytu nočních hypoglykemií, u diabetiků 1. typu byl nižší výskyt hypoglykemií v titrační fázi (prvních 12  týdnů).²

Očekává se, že v budoucnu vstoupí na trh bazální inzulinový analog Ikodek s aplikací 1× týdně. Se třemi substitucemi v aminokyselinové struktuře a připojeným řetězcem C20 ikosan mastné dikyseliny, který umožňuje molekule navázat se reverzibilně na albumin (podobně jako inzulin detemir), je prodloužen poločas rozpadu na 196 hodin (asi 7 dnů) a dosažení ustáleného stavu je dosaženo po 3–4 injekcích jednou týdně.⁹ Je dostupný v síle 700 jednotek/ml.

Jedna jednotka ikodeku odpovídá jedné jednotce denního bazálního inzulinu, ekvivalentní dávka jednou týdně je 7× vyšší než denní bazální inzulin.

Počáteční dávka u inzulin-naivních pacientů je 70 jednotek 1× týdně (obdoba zahájení terapie denním bazálním inzulinem 10 j 1× denně × 7), titrace je prováděna 1× týdně na základě hodnot glykemie nalačno. Při převodu z jiného bazálního inzulinu aplikovaného 1× denně se doporučuje iniciální dávka 7× dávka denního bazálního inzulinu. Při první aplikaci je dávka jednorázově navýšena o 50 % (10,5× denní bazální dávka), druhá dávka je 7× denní bazální dávka.¹⁰

Inzulin ikodek ve srovnání s inzulinem glargin U100 dosáhl srovnatelné kompenzace glykemie bez zvýšeného rizika hypoglykemií.

V klinickém programu ONWARDS ikodek v porovnání s komparátory (glargin U100 nebo degludek) u inzulin-naivních diabetiků 2. typu (ONWARDS 1, 3, 5) a u diabetiků 2. typu léčených inzulinem degludek (ONWARDS 2) dosáhl superiority v poklesu HbA_1c bez zvýšeného rizika hypoglykemií. U diabetiků 1. typu (kde byl komparátorem degludek) bylo při srovnatelné kompenzaci vyšší riziko hypoglykemií ve skupině léčených ikodekem.

Efsitora alfa je dalším bazálním inzulinem, který zatím není k dispozici na našem trhu. Jde o fúzní protein kombinující jednořetězovou variantu inzulinu s doménou Fc lidského IgG2. Imunoglobulinová Fc doména prodlužuje plazmatický poločas tím, že podporuje recyklaci Fc receptoru, zeslabuje vazbu na inzulinový receptor a snižuje clearance v ledvinách.¹¹ Má plochý profil účinku, jeho poločas je 17 dnů. Aplikace je podobně jako u ikodeku 1× týdně.

Ve studii QUINT 2 byla prokázána non-inferiorita inzulinu efsitora versus degludek u inzulin-naivních diabetiků 2.  typu v poklesu HbA_1c a doby strávené v cílovém rozmezí. Incidence hypoglykemií byla v obou ramenech srovnatelná. U diabetiků 1. typu byla účinnost inzulinu efsitora srovnávána s degludekem (QUINT 5). Byl prokázána non-inferiorita vůči degludeku z hlediska snížení HbA_1c, ale ve skupině pacientů léčených inzulinem efsitora byl častější výskyt hypoglykemií, s největší četností v prvních 12 týdnech léčby.

 

Prandiální inzuliny

K dispozici máme humánní inzuliny (Actrapid, Humulin R, Insuman Rapid), inzulinová analoga (lispro – Humalog, aspart – Novorapid, glulisin – Apidra) a ultrarychlá analoga (lispro-aabc + treprostinil a citrát – Lyumjev, aspart + niacinamid – Fiasp).

Rychle a ultrarychle působící analoga se rychleji vstřebávají, dosahují vyšších plazmatických koncentrací v kratším čase než humánní inzuliny, což umožňuje jejich aplikaci těsně před jídlem nebo v průběhu jídla, u některých těsně po jídle. Mají kratší dobu účinku (1–3 hodiny vs. 2–5 hodin u humánních inzulinů). Lépe kontrolují postprandiální glykemii a snižují riziko hypoglykemie mezi jídly.

Dále je důležitá aplikace inzulinu před jídlem. V případě humánních inzulinů je nutné dodržet čas aplikace 15–30 minut před jídlem, což je pro pacienty obtížné. Naopak inzulinová analoga lze aplikovat těsně před jídlem, v průběhu jídla nebo vzácně těsně po jídle, což zvyšuje flexibilitu dávkování. Pomocí inzulinových analog dosahujeme nižší glykemické variability (především ovlivnění postprandiální glykemie), čímž můžeme zajistit nejen těsnější kompenzaci, ale především ovlivňujeme rozvoj diabetických komplikací (glykemická variabilita je nezávislým rizikovým faktorem makrovaskulárních komplikací).

Rychlejšího nástupu účinku inzulinu aspart (Fiasp) bylo dosaženo přidáním niacinamidu (je odpovědný za zrychlení absorpce inzulinu) a L-argininu (vede ke zlepšení stability roztoku). V krevním oběhu se inzulin objeví zhruba za 2,5 minuty (oproti 5,2 minuty u klasického aspartu).¹²

Lispro-aabc (Lyumjev) vznikl přidáním treprostinilu a citrátu. Treprostinil lokálně indukuje vazodilataci a citrát zvyšuje permeabilitu cév, čímž je urychlena absorpce inzulinu. V krevním oběhu se inzulin objeví asi za 1 minutu.

V letošním roce dojde k ukončení distribuce inzulinu Actrapid. V tomto případě lze využít jiný humánní prandiální inzulin nebo inzulinová analoga, která umožňují větší flexibilitu aplikace ve vztahu k jídlu, lepší účinek na postprandiální glykemie a také nižší riziko pozdních postprandiálních hypoglykemií.

 

Premixované inzuliny

Premixované inzuliny obsahují prandiální a bazální inzulin nebo inzulinový analog v definovaném poměru. Načasování aplikace se řídí nástupem účinku rychle působícího inzulinu (před jídlem). Distribuce některých z nich bude v letošním roce rovněž ukončena (Mixtard a později i Novomix). Výhodou premixovaných inzulinů je jednoduchost jejich aplikace 1–2× denně před jídlem. Velkou nevýhodou je tzv. shoulder effect – vyšší účinek v pozdějších hodinách vedoucí k hypoglykemii.

Další nevýhodou premixovaných inzulinů je nutnost promíchání před aplikací, jelikož se jedná o suspenze. Nesprávně provedené promíchání vede k horší předvídatelnosti účinku těchto inzulinů. Zvyšujeme tím riziko hypoglykemií a váhových přírůstků.

Napodobit fyziologickou sekreci inzulinu pomocí premixovaných inzulinů je obtížné, proto je jistě bezpečnější volbou využít kombinované injekční přípravky nebo bazální inzulin, a to především u křehké populace seniorů.

 

Kombinované přípravky

V léčbě můžeme využít GLP-1 RA (receptorový agonista glukagon-like peptid-1) a bazální inzulinový analog – liraglutid + degludek (Xultophy) nebo lixisenatid + glargin U100 (Suliqua). Účinnost těchto přípravků na ovlivnění HbA_1c a glykemie je srovnatelná. Velkou výhodou je bezpečnost z hlediska hypoglykemií a jednoduchost aplikace 1×  denně.

V budoucnu lze očekávat kombinovaný přípravek Icosema. Jedná se o fixní kombinaci bazálního analoga ikodek a GLP-1 receptorového agonisty sema­glutidu s aplikací jednou týdně.

Icosema v klinickém hodnocení COM BINE dosáhl superiority v poklesu HbA_1c vůči degludeku nebo semaglutidu 1,0 mg (COMBINE 1 a COMBINE 2) u diabetiků 2. typu, kteří byli neuspokojivě kompenzováni na terapii bazálním inzulinem degludek (COMBINE 1) nebo GLP-1 analogem semaglutidem 1,0 mg (COMBINE 2).

U diabetiků 2. typu, kteří byli neuspokojivě kompenzováni na terapii bazálním inzulinem (s terapií perorálními antidiabetiky nebo bez ní), dosáhl Icosema non-inferiority v poklesu glykovaného hemoglobinu (COMBINE 3), ale superiority v poklesu hmotnosti a výskytu hypoglykemií.

 

Závěr

Portfolio inzulinů na našem trhu je pestré. Můžeme využít inzuliny humánní nebo inzulinová analoga, využívat kombinované přípravky či premixované směsi.

Výběr vhodného preparátu je individuální a měl by být zohledněn přínos pro pacienta.

U diabetiků 1. typu upřednostňujeme analoga inzulinu, protože lépe kopírují fyziologickou sekreci inzulinu. Navíc umožňují větší flexibilitu v časování jídla, snižují riziko postprandiálních hyperglykemií a hypoglykemií mezi jídly.

U pacientů s diabetem 2. typu je výhodné využít kombinaci bazálního inzulinu a nových perorálních antidiabetik nebo kombinovaných přípravků. Pokud to nestačí, přistupujeme k intenzifikaci prandiálním inzulinem (i zde jsou upřednostňována prandiální analoga).

Do budoucna očekáváme bazální inzuliny aplikované jednou týdně, případně v kombinaci s GLP-1 analogovým receptorem, které mohou zvýšit adherenci pacientů k léčbě.