Nové registrace Evropskou lékovou agenturou

Souhrn

Ve 23. dílu tohoto farmakologického okénka se zaměříme na genovou terapii epidermolysis bullosa, mnohočetný myelom, novinky v léčbě karcinomu prsu a karcinomu děložního čípku.

Epidermolysis bullosa (EB) je klinicky a geneticky heterogenní dědičná porucha křehkosti kůže charakterizovaná narušením její struktury na dermoepidermální junkci nebo v bazální vrstvě epidermis, což má za následek zvýšenou kožní vulnerabilitu vůči mechanickému namáhání. V závislosti na konkrétním genetickém defektu a jeho molekulárních důsledcích patří mezi typické klinické znaky puchýře, rány a jizvy po menších traumatech. Rány se mohou projevovat jako akutní, chronické, otevřené (tj. nezhojené do šesti týdnů) nebo opakující se (s opakovanými puchýři, hojením a následným opětovným otevřením). Platí, že pro většinu forem EB neexistuje žádná specifická terapie. Léčba je tak do značné míry pouze podpůrná a zahrnuje péči o rány, kontrolu infekce, nutriční podporu a prevenci a léčbu komplikací.^1,2

Novinka v léčbě epidermolysis bullosa

V únoru letošního roku Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) vydal kladné stanovisko, v němž doporučil udělení rozhodnutí o registraci léčivému přípravku Vyjuvek s léčivou látkou beremagen geperpavec, jenž je určen k topické léčbě ran u osob s dystrofickou formou epidermolysis bullosa způsobenou mutacemi v genu pro alfa-1 řetězec kolagenu typu 7 (COL7A1).

Jde o genovou léčbu založenou na viru herpes simplex 1, geneticky modifikovaném tak, aby jeho genom obsahoval defektní gen COL7A1. Poté, co je ve formě gelu aplikován na rány, může trans­-
dukovat jak keratinocyty, tak fibroblasty. Uvnitř jádra těchto buněk je COL7A1 transkribován bez integrace do genomu pacienta. Výsledné transkripty umožňují produkci a sekreci funkčního COL7 buňkami. Proteiny COL7 se uspořádají do ukotvujících fibril, které drží epidermis a dermis pohromadě a jsou nezbytné pro udržení integrity pokožky.³

Přínosem přípravku Vyjuvek je vyšší míra úplného zhojení rány až do šesti měsíců léčby ve srovnání s placebem. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou kašel, rýma, poruchy kůže a podkožní tkáně (svědění, erytém, vyrážka) a zimnice.

Kladné stanovisko CHMP se opírá především o závěry dvojitě zaslepené, randomizované a placebem kontrolované klinické studie fáze III zahrnující pa­cienty (n = 31) ve věku 6 měsíců nebo starší s geneticky potvrzenou dystrofickou epidermolysis bullosa. Pro každého pacienta byl vybrán primární pár ran, přičemž rány byly porovnány podle velikosti, regionu a vzhledu. Rány v každém páru byly náhodně přiřazeny v poměru 1 : 1 k týdenní aplikaci buď beremagen geperpavecu (B-VEC), nebo placebu po dobu 26 týdnů. Primárním cílovým bodem bylo úplné zhojení ošetřených ran ve srovnání s neošetřenými ranami po 6 měsících. Po 6 měsících došlo k úplnému zhojení rány u 67 % ran vystavených B-VEC ve srovnání s 22 % ran vystavených placebu (rozdíl 46 %; 95%
CI: 24 až 68; p = 0,002). K úplnému zhojení po 3 měsících došlo u 71 % ran vystavených B-VEC ve srovnání s 20 % ran vystavených placebu (rozdíl 51 %; 95% CI: 29 až 73; p < 0,001). Průměrná změna závažnosti bolesti během převazu rány od výchozího stavu do 22. týdne byla −0,88 u B-VEC a −0,71 u placeba (upravený střední rozdíl nejmenších čtverců, −0,61). Nežádoucí účinky B-VEC a placeba zahrnovaly svědění a zimnici.⁴

Účinný nástroj na refrakterní mnohočetný myelom?

Mnohočetný myelom (MM) zůstává i dnes nevyléčitelnou hematologickou malignitou i přes pokroky v antimyelomové terapii. Při opakovaných cyklech relapsu a remise onemocnění dochází postupně u pacientů s myelomem ke stále kratším obdobím remise a jejich onemocnění se často stává refrakterním na tři hlavní třídy dnes využívaných ­antimyelomových léčiv, tj. na inhibitory proteazomu, imunomodulační léky a anti-CD38 protilátky. Jsou proto hledány nové přístupy využívající různé mechanismy účinku.

V tomto smyslu je tak bezpochyby dobrou zprávou kladné stanovisko CHMP k léčivé látce linvoseltamab ­(Lynozyfic), která je indikována jako mono­terapie právě k léčbě dospělých pacientů s relabujícím a refrakterním mnoho­četným myelomem, kteří dostávali alespoň tři předchozí terapie, včetně inhibitoru proteazomu, imunomodulačního činidla a anti-CD38 monoklonální protilátky, a při poslední terapii prokázali progresi onemocnění.

Linvoseltamab je plně humánní bispecifická protilátka BCMA×CD3 charakterizovaná minimální imunogenicitou. Působení na CD3 receptor exprimovaný na povrchu T-lymfocytů buněk a antigen maturace B-lymfocytů exprimovaný na povrchu plazmatických buněk, včetně maligních buněk mnohočetného myelomu, navozuje aktivaci T-lymfocytů ničících nádorově transformované buňky.⁵

Terapeutický přínos linvoseltamabu byl mj. zaznamenán v klinické studii fáze  II zahrnující 117 nemocných s relabující/refrakterní formou mnohočetného myelomu léčených linvoseltamabem. Celkem 39 % z nich mělo vysoce rizikovou cytogenetiku a 28 % mělo pentarefrakterní onemocnění. Při mediánu sledování 14,3 měsíce byla četnost celkové odpovědi (ORR) 71 %, přičemž 50 % dosáhlo ≥ kompletní odpovědi (CR). U 104 pacientů léčených dávkou 50 mg s mediánem sledování 7,4 měsíce byla ORR 48 %, přičemž 21 % dosáhlo ≥ CR. Medián trvání odpovědi (DOR) u nemocných s dávkou 200 mg (n = 83) byl 29,4 měsíce. Při této dávce mezi nejčastější nežádoucí účinky patřily syndrom uvolnění cytokinů, neutropenie a anemie.⁶

Inovace u karcinomu prsu

Novinka datopotamab deruxtekan (Datroway) je určena k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastatickým HR-pozitivním, HER2-negativním karcinomem prsu, kteří podstupují endokrinní terapii a alespoň jednu linii chemoterapie v pokročilém nastavení.

Přípravek bude k dispozici ve formě 100mg prášku pro koncentrát pro infuzní roztok. Datopotomab deruxtekan (Dato-DXd) je monoklonální konjugát protilátka-lék schopný se vázat na nádorové buňky exprimující TROP2 (trophoblast surface antigen 2), jenž podléhá internalizaci a intracelulárnímu štěpení. To má za následek uvolnění deruxtekanu v cílových buňkách, poškození DNA a apoptotickou buněčnou smrt.⁷

Přínosem přípravku je pozorované prodloužené přežití bez progrese ve srovnání s chemoterapií, jak bylo prokázáno v randomizované otevřené studii fáze III u pacientů s neresekovatelným nebo metastatickým karcinomem prsu pozitivním na hormonální receptor (HR) a HER2, po jedné nebo dvou předchozích liniích systémové terapie.⁸

Nemocní (n = 732) zde byli randomizováni v poměru 1 : 1 k Dato-DXd (6 mg/kg
1× za 3 týdny) nebo ICC (eribulin/vinorel­bin/kapecitabin/gemcitabin). Dvěma primárními cílovými body bylo přežití bez progrese (PFS) pomocí zaslepeného nezávislého centrálního hodnocení (BICR) a celkové přežití (OS). Dato-DXd významně snížil riziko progrese nebo úmrtí ve srovnání s ICC (PFS podle poměru rizik BICR [HR], 0,63 [95% CI: 0,52 až 0,76]; p < 0,0001). Konzistentní přínos PFS byl pozorován napříč podskupinami. Stran OS byl pozorován trend ve prospěch ­Dato-DXd –⁠ HR: 0,84 (95% CI: 0,62 až 1,14). Výskyt nežádoucích účinků ­spojených s léčbou stupně ≥ 3 (TRAE) s Dato-DXd byl nižší než ICC (20,8 % vs. 44,7 %). Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou stomatitida, nevolnost, únava, alopecie, zácpa, zvracení, suché oko, keratitida, anemie, snížená chuť k jídlu, zvýšení ALT a AST, vyrážka, průjem či neutropenie.⁸

Na karcinom cervixu novou cestou

CHMP hned v lednu letošního roku vydala kladné stanovisko stran inovativní léčby karcinomu cervixu. Jde o léčivou látku tisotumab vedotin (Tivdak), určenou pro ženy s recidivující či metastazující formou tohoto onemocnění s progresí navzdory aplikované systémové léčbě.

Léčivý přípravek bude k dispozici ve formě 40mg prášku pro koncentrát pro infuzní roztok. Tisotumab vedotin je konjugát protilátka-lék, jenž se váže na nádorové buňky exprimující tkáňový faktor (TF). Po internalizaci se uvolňuje monomethyl auristatin E, který narušuje síť mikrotubulů aktivně se dělících buněk, což vede k buněčné smrti.⁹

Jeho přínos v dané indikaci je podložen především výsledky mezinárodní klinické studie fáze III zahrnující 502 žen podstoupivších randomizaci k tisotumab vedotinu (2 mg/kg každé 3 týdny) nebo chemoterapii podle uvážení ošetřujícího lékaře (topotekan, irinotekan, vinorelbin, gemcitabin či pemetrexed).¹⁰

Medián celkového přežití byl signifikantně delší ve skupině s tisotumab vedotinem než ve skupině s chemoterapií (11,5 měsíce [95% CI: 9,8 až 14,9] vs. 9,5 měsíce [95% CI: 7,9 až 10,7]), což jsou výsledky, které představovaly o 30 % nižší riziko úmrtí při podávání tisotumab vedotinu než při chemoterapii (HR: 0,70; 95% CI: 0,54 až 0,89; p = 0,004). Medián přežití bez progrese byl 4,2 měsíce (95% CI: 4,0 až 4,4) s tisotumab vedotinem a 2,9 měsíce (95% CI: 2,6 až 3,1) s chemoterapií (HR: 0,67; 95% CI: 0,54 až 0,82;  p < 0,001). Potvrzená míra objektivní odpovědi byla 17,8 % ve skupině s tisotumab vedotinem a 5,2 % ve skupině s chemoterapií (OR: 4,0; 95% CI: 2,1 až 7,6;  p < 0,001). Celkem 98,4 % pacientů ve skupině s tisotumab vedotinem a 99,2 % ve skupině s chemoterapií mělo alespoň jeden nežádoucí účinek, který se vyskytl během léčebného období –⁠ nežádoucí příhody stupně 3 nebo vyšší se vyskytly u 52,0 % a 62,3 %. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou periferní neuropatie, nevolnost, epistaxe, zánět spojivek, alopecie, anemie a průjem.¹⁰