Cílená léčba intersticiálních plicních procesů

Souhrn

Intersticiální plicní procesy tvoří heterogenní skupinu chorob, pro něž je typické postižení plicních sklípků a drobných bronchiolů. Zatímco pro některé choroby je typické izolované postižení plicní tkáně, v jiných případech (například v rámci systémových chorob pojiva nebo sarkoidózy) jsou plíce jedním ze zasažených orgánů. Cílená léčba našla svoje největší využití právě u zmiňovaných systémových chorob pojiva, kde i plicní projevy umíme ovlivnit zásahem do imunopatogeneze nemoci. Uplatňuje se dále u nemocných s progredujícím fibrotizujícím fenotypem intersticiálního plicního postižení včetně idiopatické plicní fibrózy, kde současné léčebné možnosti umožňují zpomalit proces fibrotické přestavby plicní tkáně díky cílenému zásahu do mechanismu fibrogeneze. Pozadu nezůstávají ani vzácné intersticiální plicní procesy, cílená léčba je k dispozici pro část pacientů s plicní histiocytózou z Langerhansových buněk, pro pacienty s autoimunitní plicní alveolární proteinózou nebo pro nemocné s deficitem kyselé sfingomyelinázy, typ B.

Od počátku 21. století nastal v léčbě intersticiálních plicních procesů (IPP) velký zvrat. Po desetiletích léčby symptomatické, ale bohužel i léčby, která nemocným nejenže nepomáhala, ale spíše škodila (kombinace prednison, azathioprin u nemocných s idiopatickou plicní fibrózou [IPF]), byl prokázán příznivý efekt antifibrotik na zpomalení poklesu plicních funkcí právě u nemocných s IPF.

Jenomže IPF není zdaleka jediný IPP, skupina čítá mnoho nozologických jednotek. Část z nich postihuje výlučně plicní tkáň, IPP ale může být i součástí multisystémového postižení. Poslední klasifikace IPP z roku 2002 rozděluje IPP na idiopatické, IPP spojené s exogenní expozicí, IPP asociované se systémovými chorobami pojiva, sarkoidózu a jiné granulomatózy a ostatní IPP, jako je např. lymfangioleiomyomatóza nebo eozinofilní pneumonie.¹ Tato klasifikace příliš neodráží etiopatogenezi jednotlivých IPP, přitom o cílené léčbě můžeme hovořit právě tam, kde se nám příčinu a vznik choroby podařilo alespoň do určité míry rozklíčovat. Cílená léčba je totiž taková, jejíž mechanismus účinku je zaměřen cíleně na ovlivnění určitého biologického procesu, který je patologicky aktivován a vede k onemocnění.

Pacienti s IPF relativně často a s velkou nadějí zaměňují svoji diagnózu s cystickou fibrózou a dožadují se nasazení modulátorové léčby. Častým požadavkem ze strany pacienta bývá dále genová terapie, cílené rozpuštění jizev v oblasti plic, například výplachem nebo inhalací léčivé látky. Pro pacienty je následně velkým zklamáním, když jejich požadavkům stále ještě neumíme vyhovět. Přesto můžeme v některých případech nemocným nabídnout signifikantně lepší výsledky, než tomu bylo před rokem 2000.

S jakými IPP se v praxi setkáváme nejčastěji a lze je cíleně léčit?

V Centrech pro diagnostiku a léčbu IPP jednoznačně dominují pacienti s (a) IPF, pacienti s (b) exogenními alergickými alveolitidami, (c) pacienti se sarkoidózou a (d) velmi heterogenní skupina nemocných s plicním postižením na podkladě systémové choroby pojiva.

a) Pacienti s IPF

Typickým rysem IPF je postupná fibro­tická přestavba plicního parenchymu, která vede u většiny nemocných v průběhu několika let k respiračnímu selhání a předčasnému úmrtí. Výzkum zaměřený na mechanismy fibrogeneze vedl ke klinickým studiím testujícím nintedanib a pirfenidon, které se staly prvními léčivy cíleně zpomalujícími onemocnění. Registrační studie se nevěnovaly otázce vývoje radiologického nálezu u nemocných léčených a neléčených antifibrotickou léčbou, primárním cílem u obou antifibrotik bylo zhodnotit míru poklesu usilovné vitální kapacity (FVC) u nemocných léčených a neléčených antifibrotiky po 52 týdnech. Zajímavá data v tomto ohledu přináší práce autorů Balestro et al., věnovaná korelaci změn funkčních parametrů a radiologického nálezu zjiš těného výpočetní tomografií s vysokou rozlišovací schopností (HRCT) u nemocných léčených antifibrotiky pro IPF.² Studie neprokázala korelaci mezi změnou FVC a změnou rozsahu alveolár­ního postižení, intersticiálního postižení nebo rozsahu voštiny. Autoři překvapivě pozorovali u skupiny nemocných léčených pirfenidonem zvýšení rozsahu alveolárních změn po roce léčby (u nintedanibu podobná korelace pozorována nebyla). Práce věnovaná vývoji HRCT nálezu u nemocných s IPF léčených nintedanibem a užívajících placebo prokázala nejen zpomalení poklesu FVC, ale i zpomalení radiologického vývoje choroby.³

Samozřejmě byly testovány i další látky, jejichž účelem bylo cíleně ovlivnit mechanismus fibrotizace plicní tkáně. V třetí fázi klinického zkoušení byl testován inhibitor autotaxinu 1 ziritaxestat, lidský rekombinantní pentraxin 2 zinpentraxin-α nebo pamrevlumab, monoklonální protilátka proti růstovému faktoru pro pojivovou tkáň.⁴ U žádné z uvedených molekul ale nebylo dosaženo primárního endpointu a studie byly předčasně ukončeny.

V současné době probíhají druhé (b) a třetí fáze studie testující efekt admilparantu (antagonista receptoru kyseliny lysofosfatidové) a bexotegrastu (duální selektivní inhibitor integrinů αvβ6 a αvβ1). Recentně byla dokončena III.  fáze klinického hodnocení testujícího v léčbě IPF nerandomilast (inhibitor fosfodiesterázy 4B), s pozitivním výsledkem.⁵

Řada prací prokázala, že nintedanib a jeho efekt na zpomalení poklesu plicních funkcí lze využít i u nemocných, kteří IPF nemají. Lék sice na jednu stranu ovlivňuje procesy vedoucí k poklesu plicních funkcí v důsledku v čase postupujícího plicního onemocnění (např. IPF), efekt ale není specifický pro tuto jednu nozologickou jednotku a vztahuje se prakticky na všechny IPP provázené v čase postupujícím plicním jizvením (Tab. 1).⁶ Je zajímavé, že progredující fibrotizující IPP je definován nejen poklesem plicních funkcí, ale i zhoršením radiologického nálezu ve smyslu progrese fibrotických změn. Klinické studie testující nerandomilast a také inhalačně podávaný pirfenidon u nemocných s fenotypem PF-IPP nadále probíhají.

b) Pacienti s exogenními alergickými alveolitidami

Oproti IPF patří exogenní alergické alveolitidy (EAA) mezi choroby, pro něž není cílená léčba zatím k dispozici. Výjimku tvoří nemocní s v čase progredujícím fenotypem plicní fibrózy na podkladě EAA, kteří mohou profitovat z léčby nintedanibem. Jak jsme si však výše vysvětlili, efekt nintedanibu není cílen na etiopatogenetické mechanismy konkrétní choroby, ale obecně na proces fibrogeneze. Observační studie věnovaná efektu léčby rituximabem u limitovaného počtu nemocných s EAA naznačila, že by rituximab mohl mít příznivý efekt na stabilizaci procesu u vybraných nemocných s EAA.⁷

c) Pacienti se sarkoidózou

Navzdory rozsáhlým výzkumům zůstává sarkoidóza nadále procesem idio­patickým. I v tomto případě lze u vybraných nemocných využít cílenou léčbu, tedy inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α), které vazbou na transmembránový solubilní TNF-α ovlivňují mechanismy zánětu. Využít lze infliximab (chimérická monoklonální IgG1 protilátka), případně adalimumab (rekombinantní lidská IgG1 monoklonální protilátka).^{8, 9} Je potřeba mít na paměti, že se nejedná o léčbu první volby. Z léčby infliximabem profitují dominantně pacienti se sarkoidózou kůže a s neurosarkoidózou.¹⁰ Cílená léčba sarkoidózy je vyhrazena pro pacienty se sarkoidózou refrakterní na léčbu systémovými kortikosteroidy i konvenčními imunosupresivy, případně pro pacienty, kteří mají jednoznačnou kontraindikaci této terapie.

d) Heterogenní skupina nemocných s plicním postižením na podkladě systémové choroby pojiva

S plicním postižením je asociována řada systémových nemocí pojiva, typicky se jedná o revmatoidní artritidu, systémovou sklerodermii nebo idiopatickou inflamatorní myozitidu. Tabulka  2^11–26 shrnuje možné využití cílené léčby u nemocných s IPP v rámci systémové choroby pojiva. Účinky nintedanibu na zpomalení poklesu plicních funkcí se uplatňují i u nemocných se systémovou sklerodermií, a to bez ohledu na skutečnost, že se jedná o systémové onemocnění s patogenezí odlišnou od IPF.²⁷

Méně časté IPP a jejich cílená léčba

Mezi „jiné granulomatózy“ patří také granulomatóza s polyangiitidou (GPA) a eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou (EGPA) – obě onemocnění jsou s plicním postižením spjata poměrně typicky. Za cílený zásah do imunitních reakcí lze považovat léčbu rituximabem (GPA i EGPA) a u EGPA v indikovaných případech léčbu mepolizumabem. Mepolizumab je doporučen především u nemocných s relabující/refrakterní EGPA, bez kritického orgánového postižení, s dominujícími respiračními příznaky.²⁸

Histiocytóza z Langerhansových buněk (PHLB) bývá u dospělých asociována nejčastěji s kouřením. Stejně jako mezi dětskými nemocnými s histiocytózou z Langerhansových buněk i v této skupině nemocných najdeme osoby s mutací BRAF-V600E. Mutace se v těchto případech nedoporučuje vyšetřovat v buňkách periferní krve, ale v bioptickém materiálu z plicního ložiska. U nemocných s prokázanou mutací BRAF-V600E lze zvážit léčbu vemurafenibem (inhibitor proteinkinázy BRAF). V literatuře je dále zmiňován cobimetinib (inhibitor MEK1), trametinib (inhibitor MEK1 a MEK2) a dabrafenib (inhibitor BRAF kinázy) + trametinib.²⁹

Pro plicní alveolární proteinózy (PAP) je typická abnormální akumulace surfaktantu v plicních sklípcích. Etiologicky je tato skupina chorob dosti různorodá. Cílenou léčbu lze použít v terapii autoimunitně podmíněné PAP, a to konkrétně inhalačně aplikovaným rekombinantním lidským kolonie stimulujícím faktorem pro granulocyty a makrofágy (GM-CSF, sargramostim).³⁰

Deficit kyselé sfingomyelinázy (ASMD, dříve Niemannova-Pickova nemoc) typu B bývá spojen také s IPP. Onemocnění je způsobeno mutací genu sfingomyelin fosfolipáza 1 (SMPD1), který kóduje enzym kyselá sfingomyelináza, dědičnost je autosomálně recesivní. Substituční enzymová léčba sice k vyléčení onemocnění nevede, ale podání rekombinantní lidské kyselé sfingomyelinázy (olipudáza α) vede k signifikantnímu vzestupu plicních funkcí u nemocných s IPP na podkladě ASMD.^{31, 32}

Závěr

Čím více informací máme o patogenezi intersticiálních plicních procesů, tím cílenější léčbu můžeme pacientům nabídnout. Velkou překážku k rozšíření cílené léčby k IPP typu EAA nebo pneumokonióz představuje jednak relativní vzácnost onemocnění a jednak široké spektrum možných klinických manifestací. Hledání cílené léčby pro nemocné s IPF je dobrým ilustračním příkladem, kolik úsilí je potřeba vynaložit. Ke dni vzniku tohoto sdělení je na portálu ClinicalTrials.gov registrováno 371 intervenčních studií týkajících se IPF, 294 z nich se věnovalo/věnuje farmakologické léčbě; 235 studií z 371 již bylo ukončeno.³³ Výsledkem této enormní snahy je průkaz efektu nintedanibu, pirfenidonu a nerandomilastu na zpomalení poklesu plicních funkcí v čase.