Remise diabetu

Souhrn

Diabetes 2. typu je závažné onemocnění a přináší výrazné například kardiovaskulární a onkologické riziko. Podobná rizika přinášejí i s diabetem pevně svázaná onemocnění, tzv. komorbidity diabetu 2. typu, spojené s pojmem metabolický syndrom, a částečně i tzv. prediabetes. Prognóza diabetu 1. typu je dnes ovlivněna dostupnými technologiemi, jako jsou senzory, inzulinové pumpy, pumpy se zpětnou vazbou. Diabetik 1. typu tak dnes může prožít stejně zdravý život jako nediabetik, ale jeho život je znepříjemněn celoživotním podáváním inzulinu. Optimální by tedy bylo se diabetu hned po jeho zjištění zbavit a dívat se na něj trochu jako na infekci či jiné rychle léčitelné onemocnění, kterého se lze natrvalo zbavit. U diabetu 2. typu je tento výsledek reálný a u diabetu 1. typu se výrazně přiblížil.
 

Článek přináší podrobnější in­formace o možnostech remise diabetu pomocí farmakoterapie cílenou (biologickou) léčbou u diabetu 1.  typu a možnostech inzulinoterapie, léčby inkretinovými analogy a bariatrickou chirurgií u diabetu 2. typu.

Remise diabetu 1. typu

Diabetes 1. typu vzniká u geneticky disponovaných jedinců s určitou HLA konfigurací typickou i pro další auto­imunitní endokrinopatie (podrobně v 1). Začátek tvorby protilátek proti ostrůvkům pankreatu je spojen s virovou infekcí. Asi 20 různých virů včetně covidu-19 je velmi variabilních, a tak něco jako dlouhodobě efektivní vakcinace nepřipadá v úvahu. Při vzniku klinických projevů onemocnění (polyurie, polydipsie) je po měsíce až léta trvajícím zánětu destruováno již přes 80 % beta-buněk. V minulosti bylo diskutováno několik preventivních opatření jako prodloužení kojení či odstranění časné expozice kravskému mléku u kojenců. V poslední době je jisté, že nějakou roli v patogenezi hraje i střevní flóra. Diabetes 1. typu je mírně, ale signifikantně častější u dětí narozených císařským řezem, kdy trvá dlouho, než střevo osídlí kvalitní střevní flóra. Ostrůvky pankreatu destruuje zánět, a proto se již dlouho kladly naděje do protizánětlivě zaměřené cílené (biologické) léčby. Studie zaznamenaly až v poslední době dva úspěchy.

Teplizumab

Studie PROTECT,² která probíhala i v České republice, vedla ke schválení podávání teplizumabu v USA jako léku, který zastavuje rozvoj diabetu 1. typu a oddaluje nástup klinického diabetu.

Teplizumab je humanizovaná monoklonální protilátka proti antigenu CD3 na povrchu T-lymfocytů. Studie byla provedena u preklinického diabetu 1. typu u osob starších 8 let a mladších 17 let. Zařazeni byli diabetici stadia 2 se zvýšeným HbA_1c bez klinických projevů diabetu (průměrný HbA_1c 75 mmol/mol). Teplizumab nebo placebo byly podávány ve dvou 12denních dávkách (každodenních infuzích) s primárním cílem uchovat vlastní stimulovanou sekreci inzulinu po dobu 78 týdnů. Sekundárním cílem bylo sledování dávky inzulinu, glykemické profily a hladina HbA_1c. Celkem 217 pacientů (Obr. 1) mělo signifikantně lépe zachovanou sekreci inzulinu oproti 111 pacientům léčeným placebem. V sekundárních cílech se obě větve studie nelišily pravděpodobně vlivem kvalitního monitorování a důsledné korekce hyperglykemie inzulinem. Podávaná dávka inzulinu na konci studie byla o čtvrtinu (ale nesignifikantně) nižší při léčbě teplizumabem.

V USA schválené SPC speciality s teplizumabem s názvem Tzield firmy Sanofi uvádí kritéria pro léčbu potvrzením stadia 2 diabetu 1. typu: nejméně dvě potvrzené protiostrůvkové autoprotilátky a porušená tolerance glukózy podle orálního glukózového tolerančního testu (oGTT) bez hyperglykemie nalačno. V organismu nesmí být přítomna žádná aktivní infekce včetně EB virové a omezení jsou při anemii a snížených hodnotách leukocytů a také vyšších jaterních testech. Ve studiích podle SPC bylo stadium 3, tj. progrese diabetu 1. typu, diagnostikováno u 45 % léčených teplizumabem a u 72 % pacientů s placebem. Léky tedy zabrání rozvoji diabetu 1. typu s klinickými projevy u více než poloviny léčených. Vypočtené relativní riziko vzniku bylo 0,41 po 56 týdnech léčby (95% CI: 0,22–0,78; p = 0,0066). Je pravděpodobné, že tato specialita bude brzy schválena v Evropě a bude dostupná u nás.

Baricitinib

Další potenciálně úspěšnou možností, jak léčit časná stadia diabetu 1. typu, jsou inhibitory Janusových kináz. Jsou relativně novou třídou perorálních cílených syntetických malých molekul schválených u nás pro léčbu zánětlivých auto­imunitních onemocnění – revmatoidní artritidy, atopického ekzému a alopecia areata. Baricitinib je prvním inhibitorem JAK, který byl schválen v EU v roce 2017 pro léčbu nejprve revmatoidní artritidy. Pod názvem Olumiant 2 nebo 4 mg firmy Eli Lilly je u nás k dispozici ve formě potahovaných tablet podávaných 1× denně.

Podle recentní studie fáze II³ se zdá, že je schopen rovněž zastavit rozvoj diabetu 1. typu. Ve studii bylo 91 pacientů náhodně rozděleno v poměru 2 : 1 k per­orální léčbě 4 mg baricitinibu nebo placebem. Primárním cílem bylo zachování stimulované hladiny C-peptidu po 48 týdnech po dvouhodinové stimulaci smíšenou stravou. Po 48 týdnech léčby byla stimulovaná hladina C-peptidu signifikantně vyšší než po placebu (Obr. 2). Dávka inzulinu byla po léku asi o 20 % nesignifikantně nižší, což je podobný výsledek jako po teplizumabu. Po proběhnutí studií fáze III je pravděpodobné, že baricitinib bude schválen pro použití u diabetu 1. typu.

Terapeutické indikace baricitinibu u nás jsou:

1. revmatoidní artritida, kde je indikován k léčbě středně závažné až závažné aktivní revmatoidní artritidy u dospělých pacientů, kteří neodpovídali dostatečně na jedno nebo více chorobu modifikujících antirevmatik nebo je netolerovali,

2. atopická dermatitida, kde je indikován k léčbě středně závažné až závažné atopické dermatitidy u dospělých pacientů, kteří jsou kandidáty pro systémovou léčbu,

3. alopecia areata, kde je indikován k léčbě závažné formy alopecia areata u dospělých pacientů.

Remise diabetu 2. typu

Navození remise diabetu 2. typu je poměrně snadné. Bylo prokázáno např. intenzivní inzulinovou léčbou včetně po­užití inzulinové pumpy hned při vzniku diabetu 2. typu (podrobně např. v 4). V prevenci diabetu 2. typu používáme dnes metformin, který sníží riziko rozvoje diabetu 2. typu, k jeho remisi však obvykle nevede.

Inkretinová analoga

Excelentní jsou podle studií v prevenci rozvoje diabetu 2. typu liraglutid a tirzepatid^5,6 – sníží riziko rozvoje diabetu 2.  typu o 80 a 93 %. Kdyby tyto léky byly podávány u nedávno zjištěných diabetiků 2. typu, jistě by vedly k remisi diabetu 2.  typu. To potvrzují i naše výsledky.⁷ Sledovali jsme pacienty léčené 1× týdně dulaglutidem 1,5 mg nebo semaglutidem 1 mg po dobu 5 let (Obr. 3). V ovlivnění hmotnosti a HbA_1c nebyl mezi léky rozdíl. U 8 pacientů bylo třeba k léčbě podat inzulin. To by pravděpodobně nebylo nutné, kdyby u nás byly dostupné dávno schválené dávky dula­glutidu 3 a 4,5 mg a semaglutidu 2 a 2,4 mg. Ze zbývajících 32 pacientů po 5 letech bylo 63 % pacientů pod hladinou HbA_1c 48 mmol/ mol, tedy v prediabetických hodnotách, a 25 % pacientů pod hladinou HbA₁ 38 mmol/mol, tedy v normálních hodnotách. Šlo pacienty, kteří iniciálně splnili kritéria pro tzv. zvýšenou úhradu pojišťovnou, tedy HbA₁ nad 60 a BMI nad 35 kg/m², resp. nad 30 kg/m² u dulaglutidu. Jejich léčba navozující dlouhodobou remisi diabetu tak stála pojišťovnu zhruba 150 000 Kč. To je jistě méně, než by stála léčba dlouhodobě špatně kompenzovaného diabetu nebo léčba komplikací diabetu, např. koronární intervence či dialýza.

Bariatrická chirurgie

Velmi efektivní je v navození remise diabetu 2. typu bariatrická chirurgie. Diabetes 2. typu laboratorně mizí po restriktivních výkonech až v 50 % a po bypassových výkonech až v 90 % případů. Pravděpodobně právě obejití duodena a horního jejuna u bypassových výkonů je nejefektivnější v navození úplné remise diabetu (podrobně v 8). Pro remisi diabetu jsou navrženy dvě hypotézy: 1.  Horní střevní hypotéza předpokládá, že diabetes vymizí po změně spektra sekretovaných inkretinů z duodena a horního jejuna po nižší stimulaci tráveninou. 2. Dolní střevní hypotéza předpokládá, že časný kontakt tráveniny s ileem způ­sobí sekreci antidiabeticky působících inkretinů. V každém případě je mechanismus efektu bariatrické chirurgie na remisi diabetu nejpravděpodobněji inkretinový a efekt je podobný výše zmíněným inkretinovým analogům. Podílet se mohou i změny absorpce žlučových kyselin. Ty jsou více vstřebávány po bypassové operaci v biliopankreatické střevní kličce, kde chybí po operaci trávenina. Pravděpodobně jsou více vstřebávány i po výkonech restriktivních. Stimulují sekreci inkretinů a pravděpodobně mají i další antidiabetické efekty. Možným mechanismem jsou také změny střevní flóry. Střevní flóra je v poslední době dávána do souvislosti s rozvojem metabolického syndromu a diabetu. To, že se po bariatrických výkonech střevní flóra významně mění, je doloženo řadou prací. Patogeneticky se u diabetu a metabolického syndromu může uplat­ňovat též lipopolysacharid mikrobiálního původu, další endotoxiny a rovněž změněná prostupnost stěny střevní ovlivněná střevní flórou. U diabetiků se ve střevě mění zastoupení Clostridia, Firmicutes a Bacteroides. Tyto změny pak mohou být rychle konvertovány po bariatrickém výkonu, a proto dochází k časným změnám kompenzace diabetu. I při prosté obezitě je popisováno nižší zastoupení kmene Bacteroides. Po bariatrickém výkonu pak stoupne významně jejich zastoupení již při kontrole ve třetím měsíci. Množství E.  coli se v prvních třech měsících výrazně zvýší. Zastoupení laktobacilů se po výkonu snižuje. Bariatrické výkony hradí u nás pojišťovna a bylo opakovaně prokázáno, že výkony jsou nákladově efektivní. Snižují náklady na léčbu diabetu i na léčbu komplikací diabetu a obezity.

Před téměř 20 lety se zdálo, že biologická léčba bude efektivní v navození remise diabetu 2. typu.⁸ Studie s anakinrou (antagonista receptoru pro interleukin 1) publikovaná v roce 2007 prokázala u 70 nemocných s diabetem 2. typu, že 34 pacientů léčených anakinrou v dávce 100 mg denně s. c. po dobu 13 týdnů a 36 pacientů léčených placebem mělo rozdíl v HbA_1c 0,46 % a u části pacientů došlo k remisi diabetu. To po vyhodnocení dalších studií nevedlo k tomu, že by anakinra byla uznána za novou skupinu antidiabetik. Pokus o tuto indikaci vycházel z faktu, že v Langerhansových ostrůvcích je snížena exprese receptoru pro IL-1 a že vysoké koncentrace glukózy stimulují produkci IL-1 v beta-buňkách. To pak vede ke snížené sekreci inzulinu, snížené proliferaci buněk a k apoptóze. Dnes je anakinra indikována jen k léčbě revmatoidní artritidy, dále k léčbě tzv. kryopyrin-asociovaných periodických syndromů (CAPS), včetně několika typů multisystémového zánětlivého onemocnění se začátkem v novorozeneckém věku (NOMID) a některých systémových onemocnění dospělých.

Co by šlo udělat již nyní a co dokáže medicína v budoucnosti

U diabetu 1. typu jsou naše možnosti zatím do schválení teplizumabu v EU omezené. Složitější je situace baricitinibu. To je u nás dostupný lék a poté, co pravděpodobně úspěšné studie fáze III proniknou do médií a na internet, lze očekávat zatím nelegální používání tohoto léku, který si budou vynucovat rodiče diabetických dětí i diabetici 1.  typu. To by mohlo urychlit schvalování této indikace. Problém je ale rovněž v detekci časných fází diabetu 1. typu vhodných k léčbě. Lze aktivně vyšetřovat sourozence diabetiků na přítomnost proti­látek. Jejich riziko diabetu je však malé, kolem 6 %. Je možné věnovat pozornost neprospívání dítěte či hubnutí u dospělých, v úvahu do budoucna připadá i vyšetřování protilátek v rámci prevence.

U diabetiků 2. typu je prevence dostupnější. K bariatrické chirurgii je vhodné přesvědčovat diabetiky s obezitou i pouhou nadváhou (metabolická chirurgie). Časnou indikaci inkretinových analog si mohou pacienti hradit, pokud zůstane u nás úhradové kritérium HbA_1c nad 60 mmol/mol. To není možné jen u injekčního semaglutidu, kde byla úhrada pacientem zablokována. Po zablokování této úhrady jsme asi 30 diabetiků, kteří si (po poučení, že jde zároveň o prevenci komplikací diabetu) lék již několik let sami hradili, převedli na dulaglutid.

Po publikaci úspěšných studií s inkretinovými analogy v prevenci diabetu 2.  typu^5,6 lze očekávat i proniknutí úhrady u prediabetu do SPC. V každém případě již dnes platí, že diabetiky 2.  typu, zejména ty s počátečními vysokými hodnotami HbA_1c, byl měl lékař přesvědčovat k léčbě, i když nesplňují úhradová kritéria, která lze pokládat za velmi zastaralá.

V úvahu lze brát zejména fenomén tzv. metabolické paměti, jenž vyplynul z analýz studie UKPDS a dalších (podrobně v 4). Takto označujeme skutečnost, že pokud je na počátku onemocnění léčen diabetik 2. typu intenzivně, lze prokázat snížený výskyt komplikací ještě za 15–20 let. Několik let po stanovení diagnózy už nelze tohoto efektu dosáhnout. Je proto škoda, že moderní antidiabetika jsou u nás vyhrazena až špatně kompenzovaným diabetikům. Každý diabetik
2. typu by proto po stanovení diagnózy měl být léčen velmi intenzivně s cílem navodit i remisi diabetu.

Závěr

Navození remise diabetu 2. typu je dnes reálné a lékaři možnosti málo vy­užívají, ať již jde o všem dostupnou (obvykle přechodnou) intenzivní léčbu inzulinem po stanovení diagnózy, nebo indikaci inkretinových analog zatím na úhradu pacientem. Také bariatrická ­chirurgie je v této indikaci u diabetiků
2. typu málo využívána.

U diabetu 1. typu je zastavení rozvoje onemocnění až po navození remise konečně reálné. S nadějí lze očekávat schválení obou léků, které mají či budou mít publikována dostatečná data o účinku, v Evropě, a tedy i u nás.