COVID-19:
aktuální přehled

Souhrn

Infekce virem SARS-CoV-2, známá jako COVID-19 (COronaVIrus Disease-19), byla původně zjištěna v Číně v prosinci 2019 a následně se rychle rozšířila do celého světa. Průběh onemocnění COVID-19 se pohybuje od mírných stavů podobných chřipce až po závažné – i život ohrožující – stavy s rozvojem akutního respiračního selhání. Tito pacienti jsou často přijímáni na jednotky intenzivní péče v souvislosti se syndromem akutní respirační tísně (ARDS). Cílem tohoto sdělení je podat aktuální informace o problematice COVID-19, především o aktuálně užívaných terapeutických postupech.

První případy koronavirové infekce 2019 (COVID-19) se vyskytly v Číně a rychle se vyvinuly v epidemii soustředěnou v provincii Chu-pej. V současné době se pandemie rozšířila do celého světa a Spojené státy hlásí dosud nejvyšší počet případů. Aktuální epidemiologické údaje jsou k dispozici na www.who.int, www.cdc.gov a www.ecdc. europa.eu. Ke konci března 2021 bylo na celém světě téměř 130 milionů potvrzených případů a téměř 3 miliony úmrtí.

Etiologické agens

Těžký akutní respirační syndrom způsobuje coronavirus 2 (SARS-CoV-2), RNA virus, který patří do rodu Betacoronavirus (BetaCoV). Tento rod zahrnuje také SARS-CoV, který byl zodpovědný za epidemii v letech 2002 a 2003. Během pandemie COVID-19 SARS-CoV-2 opakovaně mutoval, což vedlo ke vzniku různých virových mutací (VOC – variants of concern). V mnoha zemích se rozšířily především tři hlavní varianty, které jsou virulentnější – tzv. britská mutace (B.1.1.7), jihoafrická (B.1.135) a brazilská (P.1). Některé z nich mohou vést k závažnějším onemocněním a jsou nakažlivější.

Patogeneze

Patogeneze není zcela pochopena. Pro vstup do buňky virus používá angiotenzin konvertující enzym 2 (ACE2) jako receptor, který se váže na ACE2 pomocí „spike“ glykoproteinu na virovém obalu. V reakci na virové antigeny imunitní buňky uvolňují prozánětlivé cytokiny a chemokiny, což může vést k nekontrolované systémové zánětlivé reakci. Jedná se o jeden z klíčových mechanismů vedoucích k rozvoji syndromu akutní respirační tísně (ARDS). Starší obavy ze zvýšení rizika infekce u nemocných léčených inhibitory ACE nebo blokátory receptoru pro angiotenzin (sartany) se nepotvrdily.

Epidemiologie

Mezi epidemiologické rizikové faktory patří jakékoli prostředí s vyšší pravděpodobností expozice infikovanému jednotlivci, zejména přímým kontaktem ve vnitřním prostředí (např. učebny, zasedací místnosti, čekárny ve zdravotnických zařízeních). Prolongovaný kontakt zvyšuje riziko infekce. Přenos kontaktem s předměty nebo materiály se zdá méně významný, než se původně předpokládalo. Mezi rizikové faktory pro těžkou versus mírnou infekci patří pokročilý věk (u pacientů ve věku ≥ 80 let je úmrtnost uváděna až 15 %, přičemž může být podhodnocena nezahrnutím oligosymptomatických průběhů), mužské pohlaví, chronické onemocnění, kardiovaskulární onemocnění včetně hypertenze, malignity, diabetes mellitus, aktivní nikotinismus, obezita a pravděpodobně i imunosuprese. Obyvatelé sociálních zařízení jsou ve zvláště vysokém riziku. O roli těhotenství jako rizikového faktoru pro závažné onemocnění se diskutuje; systematický přehled naznačil mírně vyšší riziko těžšího průběhu s nutností přijetí na jednotku intenzivní péče (JIP) u těhotných žen, přičemž hlavními rizikovými faktory jsou preexistující diabetes, hypertenze, zvýšený index tělesné hmotnosti (BMI) a vyšší věk matky. Riziko předčasného porodu a smrti matky bylo zvýšeno přibližně trojnásobně.

Inkubační doba

Inkubační doba je obvykle od 2 do 14 dnů (v průměru 5 dní, > 95 % případů se vyvíjí do 11. dne). Virová zátěž vylučování je pravděpodobně nejvyšší v době nástupu příznaků a krátce poté; může však trvat déle u pacientů, u kterých se rozvine závažná infekce. Nakažlivost se u většiny případů odhaduje na maximálně 10 dní (resp. 14 u agresivnějších mutací) od nástupu příznaků, u některých pacientů se závažným průběhem COVID-19 se může vylučovat virus schopný replikace po dobu až 3 týdnů, zejména v případě kritického onemocnění nebo stavu s oslabenou imunitou.

Klinický průběh

Klinický průběh se může značně lišit – od asymptomatické/subklinické infekce až po těžkou pneumonii s ARDS:

1. Symptomatická nekomplikovaná infekce: Pacienti mají nespecifické viremické projevy, jako je horečka, kašel, dušnost, malátnost, myalgie, bolest v krku, bolesti hlavy, průjem, rýma nebo ucpaný nos, zánět spojivek a anosmie. Pacienti s mírnými nebo nekomplikovanými infekcemi nebývají dehydratovaní, nemívají dušnost. Starší jedinci a pacienti se sníženou imunitou mohou mít atypické příznaky.

2. Mírná pneumonie: Nepřítomnost níže uvedených kritérií těžké pneumonie.

3. Těžká pneumonie: Horečka nebo jiné příznaky infekce dýchacích cest s aspoň jedním z následujících parametrů: těžká dechová tíseň, tachypnoe > 30/ min nebo saturace hemoglobinu kyslíkem v arteriální krvi (měřeno pulzní oxymetrií) (SpO2) na vzduchu v místnosti < 90 %.

4. ARDS: Vyskytuje se až u 15 % hospitalizovaných pacientů s COVID-19.

5. Sepse a septický šok: Incidence sepse u pacientů s COVID-19 není dobře popsána. Výskyt septického šoku v publikovaných zprávách byl velmi variabilní a pohyboval se mezi 2 % a 20 %.

6. U dětí a mladých dospělých byly popsány postinfekční jevy, jako je multisystémový zánětlivý syndrom (multisystemic inflammation syndrome, MIS) – onemocnění podobné Kawasakiho chorobě.

Na začátku pandemie byl průběh onemocnění mírný u asi 80 % diagnostikovaných pacientů. Přibližně u 15 % pacientů se vyvinula závažná infekce s dušností a hypoxií a většina z nich měla rentgenové příznaky pneumonie. Během prvních měsíců pandemie mělo zhruba 5 % diagnostikovaných symptomatických pacientů závažný průběh s akutním respiračním selháním, šokem a multiorgánovou dysfunkcí. U kriticky nemocných pacientů s COVID-19 se úmrtnost zpočátku blížila k 50 %. V kohortě italských pacientů vyžadovalo přijetí na JIP 16 % hospitalizovaných pacientů. Ve výsledcích studie SOLIDARITY zveřejněné v říjnu 2020 na základě hodnocení průběhu > 11 000 hospitalizovaných pacientů byla celková míra úmrtnosti 12 % a míra úmrtnosti u osob ventilovaných při vstupu do studie byla 39 %. Celková míra úmrtnosti se v dané zprávě liší podle země, způsobu testování a v závislosti na demografických charakteristikách. Na konci roku 2020 bylo v British Medical Journal (BMJ) publikováno osmifaktorové rizikové skóre úmrtnosti pacientů hospitalizovaných s COVID-19 (Knight et al., 2020). Je založeno na věku, pohlaví, počtu komorbidit, Glasgowské škále kómatu (GCS, Glasgow Coma Scale), dechové frekvenci, saturaci kyslíkem, hladině močoviny a hladině C-reaktivního proteinu (CRP). Různé další kalkulátory jsou k dispozici online (např. na MD Calc), včetně skóre 4C používaného k odhadu rizika nemocniční úmrtnosti (Amir et al., 2020). Klinicky se pacienti s mírnou infekcí obvykle uzdraví během 1 až 2 týdnů, přičemž u některých se vyskytnou dlouhodobé nespecifické příznaky trvající 12 týdnů (event. i déle) a někdy i další postvirové příznaky (zejména dušnost, únava, bolest na hrudi a kašel); mohou následovat po akutním onemocnění COVID- 19 a připomínat chronický únavový syndrom.

Diagnostika

Diagnostické testy

Identifikace etiologického agens: Za referenční standard je považováno RT-PCR z nazofaryngeálních výtěrů. Mezi další typy vzorků patří vzorky dolních dýchacích cest (pouze u intubovaných pacientů; endotracheální aspiráty [ETA] nebo bronchoalveolární laváž [BAL]) a neindukované sputum. Jelikož se citlivost testů může lišit, je třeba zvažovat infekci i na základě klinického podezření také u nemocných s negativními výsledky testů.

Laboratorní testy: Pacienti mají obvykle leukopenii a lymfopenii, ale může se také objevit leukocytóza. Hladiny prokalcitoninu jsou obvykle normální, ale mohou být zvýšeny u pacientů vyžadujících přijetí na JIP. Hladiny sérových aminotransferáz mohou být zvýšeny. Hladina trombocytopenie, feritinu, CRP a D-dimerů koreluje se závažností onemocnění.

Zobrazovací metody

1. Rentgen hrudníku: Nejčastěji se jedná o oboustranný zápal plic.

2. Počítačová tomografie hrudníku (CT): Radiografické abnormality lze pozorovat brzy, ještě před nástupem příznaků. Obvykle jsou bilaterální, vykazují periferní distribuci a jsou častěji umístěny v dolních lalocích. Rozsáhlé zakalení charakteru mléčného skla (GGO, ground glass opacity) lze pozorovat zejména ve druhém týdnu nemoci. Časté je též ztluštění pleury, pleurální výpotek a lymfadenopatie.

Klinické parametry

Již při prvním kontaktu je nezbytné zhodnocení krevního tlaku, SpO2 a rychlé stanovení skóre (qSOFA).

Diferenciální diagnostika

Pozitivní výsledek testování nesmí vést k automatickému určení diagnózy COVID-19 bez zvážení možných dalších příčin respirační tísně. Mezi další možné příčiny respirační infekce patří:

1. Chřipka (v letošní sezoně raritně).

2. Jiné virové respirační infekce (např. CMV pneumonie u imunosuprimovaných).

3. Atypická pneumonie.

4. Pneumocystová pneumonie.

5. Další příčiny ARDS (např. u HIV pozitivních, imunosuprimovaných).

6. Blízkovýchodní respirační syndrom (MERS).

Léčba

Protivirová terapie

V současnosti (březen 2021) je léčba onemocnění COVID-19 stále do značné míry symptomatická. Nejpřesvědčivější dostupné údaje jsou o glukokortikoidech (dexamethason), především u nemocných vyžadujících mechanickou ventilaci nebo oxygenoterapii. V případě remdesiviru se doporučení různí. Množství dat podporujících používání tocilizumabu narůstá. Jako perspektivní se zdá užívání monoklonálních protilátek v iniciálních stadiích infekce. Užívání jakýchkoli jiných léků je již kontroverznější.

V srpnu 2020 vydal americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) Nouzové povolení k použití (EUA) pro použití rekonvalescentní plazmy COVID-19 k léčbě suspektních nebo laboratorně potvrzených případů COVID-19 – v případě hospitalizovaných pacientů. Randomizovaná kontrolovaná studie zveřejněná v listopadu 2020 však neprokázala přínos z použití rekonvalescentní plazmy a tisková zpráva z 15. ledna 2021 ze studie RECOVERY hlásila nedostatek přínosu pro snížení mortality, což vedlo k rozhodnutí zastavit nábor do této části studie po randomizaci > 10 000 pacientů. To bylo potvrzeno v následné metaanalýze. Na základě nepublikovaných a předběžných údajů byla prezidentovi Spojených států podána dávka koktejlu antivirových mo noklonálních protilátek REGN-COV2 (kasirivimab a imdevimab). Tento lék, který obdržel předběžné schválení od FDA 21. listopadu 2020, je stále zahrnut mezi režimy studované ve studii RECOVERY, spolu s baricitinibem a dimethylfumarátem. V současnosti je již dostupný i v České republice pro použití v iniciálních stadiích infekce u rizikových pacientů.

Předběžné údaje u jedné studie s kolchicinem u ambulantních pacientů (s rizikovými faktory pro závažnější onemocnění), kterým byla léčba podána do 24 hodin od diagnózy, naznačují snížení potřeby následné hospitalizace.

Údaje týkající se hydroxychlorochinu a lopinaviru/ritonaviru (studie RECOVERY) vedly k zastavení náboru v těchto ramenech; zdá se, že výsledky studie vylučují jakýkoli významný přínos těchto léků pro snížení úmrtnosti. Předběžné výsledky studie SOLIDARITY tyto závěry potvrzují. Nedávná studie podobně nepotvrdila přínos profylaxe hydroxychlorochinem. Nouzové schválení pro chlorochin a hydroxychlorochin, vydané v březnu 2020, bylo zrušeno 15. června 2020.

V pokročilém stadiu je studie RECOVERY, která testuje několik intervencí současně. Dexamethason v dávce 6 mg denně po dobu 10 dnů (nebo do propuštění z nemocnice) prokázal účinnost na snížení celkové úmrtnosti (z 25,7 % na 22,9 %); tento účinek byl nejvýraznější u pacientů vyžadujících mechanickou ventilaci v době randomizace (úmrtnost 41,4 % vs. 29,3 %) a u pacientů vyžadujících oxygenoterapii bez invazivní mechanické ventilace při vstupu do studie (26,2 % vs. 23,3 %). Metaanalýza zveřejněná v září 2020 potvrdila přínos glukokortikoidů, které se široce používají u pacientů vyžadujících doplňkový kyslík nebo vyšší úroveň ventilační podpory.

Výsledky dvou studií, malé čínské studie a větší mezinárodní studie (ACTT-1), podporují použití remdesiviru, zejména u neventilovaných hospitalizovaných osob vyžadujících podpůrnou oxygenoterapii. V těchto studiích byla v remdesivirové větvi významně zkrácena doba zotavení. Výsledky větší studie SOLIDARITY, zveřejněné v předběžné formě 15. října 2020, však nepodporují žádné klinicky významné výhody tohoto léku v léčbě COVID-19. V současné době existují různá doporučení ohledně užívání remdesiviru, přičemž některá stanoviska doporučují jeho použití u hospitalizovaných pacientů vyžadujících oxygenoterapii a jiná u kohokoli s COVID-19.

První randomizovaná studie s lopinavirem/ ritonavirem byla interpretována tak, že nevykazovala přínos, ačkoli byla příliš malá na to, aby vyloučila relevantní přínos pro snížení úmrtnosti Předběžná data z mnohem větších studií RECOVERY a SOLIDARITY nenaznačují žádný efekt na mortalitu, ale kompletní závěr není dosud k dispozici. Počáteční studie o použití tocilizumabu (humanizovaná monoklonální protilátka proti receptoru pro interleukin 6) prokázaly rozporuplné výsledky, přičemž některé naznačují potenciální přínos s menší potřebou mechanické ventilace, ale žádný rozdíl v úmrtnosti. Studie RE MAP-CAP prokázala zvýšení dnů bez podpory orgánů, snížení úmrtnosti v nemocnici a zlepšení 90denního přežití při použití tocilizumabu a sarilumabu, zejména u kriticky nemocných pacientů vyžadujících respirační podporu, kteří byli zařazeni do 24 hodin od přijetí na JIP. Předběžné výsledky studie RECOVERY, která zahrnovala hospitalizované pacienty s pokročilým onemocněním CO VID-19 (byli definováni jako nemocní s potřebou oxygenoterapie a CRP ≥ 75 mg/l), ukazují pokles 28denní úmrtnosti, snížení potřeby invazivní mechanické ventilace a dřívější propuštění z nemocnice v případě podávání tocilizumabu. V listopadu 2020 bylo vydáno povolení k nouzovému použití pro další imunomodulační léčivo, inhibitor Janusovy kinázy (JAK) baricitinib, v kombinaci s remdesivirem u středně těžce až těžce nemocných jedinců, na základě předběžných údajů (ACTT-2) ukazujících čas na zotavení. Terapie bamlanivimabem (SARS-CoV-2 neutralizující protilátka LY-CoV555) je užívána zejména u nehospitalizovaných pacientů s časnou infekcí a vysokým rizikem vzniku závažného onemocnění. Probíhající studie ACTT-3 (interferon be ta-1a) a ACTT-4 (baricitinib vs. dexamethason) zkoumají účinky přidání různých protizánětlivých léků k remdesiviru. Je studována řada dalších farmak (včetně ivermektinu, interferonu beta-1b a beta-1a, ribavirinu, fluvoxaminu, favipiraviru, vitaminu C, vitaminu D a zinku).

Symptomatická terapie

Léčba COVID-19 je stále do značné míry podpůrná. U pacientů s respiračním selháním a šokem je standardem kyslíková terapie s cílem SpO2 ≥ 90 % (≥ 92–95 % u těhotných žen) – iniciální průtok kyslíku je 5 l/min s titrací podle potřeby. Při podezření na bakteriální superinfekci (elevace prokalcitoninu) jsou indikována antibiotika. Přestože se empirická ATB terapie často užívá u pacientů s COVID-19 a pneumonií jako součást podpůrné péče, v nedávné metaanalýze se ukázal nízký výskyt bakteriálních infekcí (6,9 %), u ventilovaných pacientů byl mírně vyšší.

Mezi nespecifické terapeutické postupy s možným přínosem patří polohování s pronací, a zejména zvýšené dávky profylaxe tromboembolické nemoci. Zdá se, že terapeutická antikoagulace může mít příznivé účinky u pacientů se středně těžkým COVID-19, ale také může potenciálně vést k poškození krvácivými komplikacemi u pacientů se závažným COVID-19.

Léčba sepse (a septického šoku) probíhá podle obecných zásad léčby sepse.

Některé specifické postupy zahrnují používání neinvazivní ventilace a odklon od velmi rané intubace; se zohledněním plicní poddajnosti, která může být často normální, a proto vyžaduje nižší pozitivní endexpirační tlak (PEEP) a plató tlaky; včasné polohování do pronační polohy.

Závěr

Pozitivním důsledkem pandemie, která nyní trvá déle než rok, je skutečnost, že jsme nyní mohli s touto chorobou získat mnoho zkušeností. Pacienti s COVID na jednotce intenzivní péče se nyní stali rutinou. Díky této zkušenosti a některým terapeutickým modalitám (žádný „game-changer“ však zatím není k dispozici) snad mortalita poklesne. Další dobrou zprávou je, že po těžší infekci SARS- CoV2 poskytují neutralizující protilátky podle potvrzených vyšetření ochranu před opakováním po dobu nejméně šesti měsíců. Proto se doporučuje provést očkování až několik měsíců po těžší infekci. Dalšími velmi povzbudivými zprávami jsou výsledky vakcín – Biontech/Pfizer, Moderna a také data vakcín Oxford/ AstraZeneca. Všechny vykazují velmi dobré účinky, jiné již byly schváleny. Byly popsány ojedinělé případy trombózy žilních splavů jako velmi vzácný vedlejší účinek vakcíny AstraZeneca, což však nemění doporučení pro očkování. Kromě toho již můžeme očekávat, že do konce tohoto roku budou nové vakcíny přizpůsobeny aktuálním mutacím.