6 – Udržovací léčba CD – azathioprin (AZA)/6-merkaptopurin (6-MP)


Autoři: MUDr. Miroslava Adamcová 1;  MUDr. Milan Bajer, Ph.D. 2;  MUDr. Kateřina Bajerová, Ph.D. 2;  Doc. MUDr. Jiří Bronský, Ph.D. 1;  MUDr. Petr Dědek, Ph.D. 3;  MUDr. Ondřej Hradský, Ph.D. 1;  MUDr. Eva Karásková 4;  MUDr. Lucie Kavalcová 5;  MUDr. Katarína Mitrová 1;  MUDr. Silvie Netvalová 6;  Prof. MUDr. Jiří Nevoral, CSc. 1;  Doc. MUDr. Oldřich Pozler, CSc. 3;  MUDr. Jan Schwarz 7;  MUDr. Peter Szitányi, Ph.D. 8;  Prof. MUDr. Richard Škába, CSc. 5;  MUDr. Astrid Šuláková 9
Působiště autorů: Pediatrická klinika UK 2. LF a FN Motol, Praha 1;  Pediatrická klinika, FN Brno 2;  Dětská klinika, FN a LF UK, Hradec Králové 3;  Dětská klinika LP UP a FN Olomouc 4;  Klinika dětské chirurgie UK 2. LF a FN Motol, Praha 5;  Pediatrická klinika TNsP, Praha 6;  Dětská klinika FN a LF UK, Plzeň 7;  Klinika dětského a dorostového lékařství UK 1. LF a VFN, Praha 8;  Klinika dětského lékařství OU LF a FN Ostrava 9
Vyšlo v časopise: Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 2): 18-19.

Vedoucí redaktor textu: doc. MUDr. Jiří Bronský, Ph.D.

1. Léčba má být zahájena u všech pacientů s jistou diagnózou CD pod 17 let věku se středně těžkou a těžkou formou onemocnění, nebo pokud prodělali alespoň 1 relaps CD nebo dosáhli remise za použití KS.

2. Dále je tato terapie indikována po chirurgické léčbě – resekci, není-li indikován IFX.

3. Dávkování AZA je 2,0–2,5 mg/kg/den per os v jedné dávce.

4. Dávkovaní 6-MP je 1,5 mg/kg/den per os v jedné dávce.

5. Dávku v průběhu léčby přizpůsobujeme zvyšující se tělesné hmotnosti pacienta.

6. Absolutní počet periferních lymfocytů 1000–1500 x 106/l je spojován s větší pravděpodobností udržení remise.

7. Před zahájením terapie je doporučeno doplnit chybějící očkování (pokud je to časově možné) a stanovit genotyp nebo aktivitu enzymu thiopurinmethyltransferázy (TPMT).

8. Po zahájení a během léčby je nutné monitorovat KO a dif., ALT, AST, S-amylázu, a to první měsíc léčby každý druhý týden, druhý měsíc léčby 1x měsíčně, dále každé 3 měsíce.

9. Terapii ukončujeme v případě, že není po 6–9 měsících dosaženo očekávaného efektu.

10. V případě dobrého efektu pokračujeme v léčbě minimálně 4–5 let. Je-li onemocnění po tuto dobu bezpříznakové, lze se po dohodě s rodiči a pacientem pokusit o vysazení s vědomím rizika relapsu.

11. U pacientů, kteří neodpovídají na terapii AZA, může být prospěšné zjistit hladinu nukleotidů 6-thioguaninu (6-TG) a 6-methylmerkaptopurinu (6-MMP) k určení případné non-compliance.

Zahájení terapie

Efekt AZA a 6-MP je srovnatelný. 6-MP se využívá především v případě intolerance AZA, protože až u poloviny pacientů s intolerancí AZA je dobře tolerován. Existují i významné geografické rozdíly v užití AZA nebo 6-MP. Udržovací léčba 6-TG není pro hepatotoxicitu (nodulární regenerativní hyperplazie) doporučována. Vzhledem k tomu, že je AZA používán v léčbě IBD více než 30 let, je povšechně považován za účinnou a bezpečnou léčbu. Jeví se jako optimální současně s indukcí remise zahájit podávání AZA a je proto zcela legitimní časné zahájení léčby AZA (iniciální léčba) u středně těžké a těžké CD. Efekt terapie AZA/6-MP je možno očekávat po minimálně 2–3 měsících. AZA/6-MP postihují zánětlivý proces selektivněji než KS.

Pokud má pacient nerizikový genotyp TPMT, můžeme zahájit terapii AZA v plné dávce (2–2,5 mg/kg/den). Při neznalosti genotypu a u intermediárních metabolizátorů je nutno začít redukovanou dávkou na 50 % a postupně ji navyšovat za současné monitorace KO + dif. a jaterních testů. Pokud je pacient pomalý metabolizátor, je podání AZA/6-MP kontraindikováno.

Mechanismy účinku

Hlavním mechanismem účinku je inhibice tvorby purinových nukleotidů vyvolaná kumulací nukleotidů 6-TG v buňkách a potlačení imunitní odpovědi zprostředkované především T-lymfocyty. AZA je farmakologicky neúčinné proléčivo, které je lépe vstřebáváno ve střevě než 6-MP. Biotransformace 6-MP v paralelních cestách účinkem TPMT je kvantitativně rozhodující pro množství 6-TG, které se kumulují v buňkách po opakovaném podávání AZA. Aktivita TPMT je geneticky polymorfní. V běžné populaci je možné nalézt 3 fenotypy: s vysokou aktivitou enzymu, který je nejčastější (rychlí metabolizátoři, 88 %), dále se střední aktivitou (intermediární metabolizátoři, 11 %) a konečně s velmi nízkou aktivitou enzymu (pomalí metabolizátoři, 0,3 %), který je relativně vzácný. Hladina 6-TG v erytrocytech >230 pmol/8 x 108 RBC a poměr koncentrací 6-MMP/6-TG <11 byly v některých klinických studiích spojeny s vyšší pravděpodobností remise CD. Velmi nízká hladina 6-TG a 6-MMP umožní odhalit pacienta s nízkou compliance. Vyšetření aktivity a/nebo genotypu TPMT před zahájením léčby AZA je výhodné, ale není podmínkou.

Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky léčby AZA jsou dle současných znalostí farmakokinetiky a farmakodynamiky děleny na dávkově závislé (myelotoxicita, hepatotoxicita) a idiosynkratické – dávkově nezávislé (alergické kožní reakce, nauzea, únavnost, nechutenství, pankreatitida). V obou případech se může jednat o reakce, které vedou k ukončení léčby. Mezi nežádoucí účinky AZA patří „chřipkové“ příznaky (myalgie, bolesti hlavy, průjem) vyskytující se po 2–3týdenní léčbě u 20 % nemocných. Pokud je lék dobře tolerován po 3 týdnech léčby, obvykle se předpokládá jeho dlouhodobá tolerance. V 5 % případů je popisována hepatotoxicita nebo pankreatitida. Závažná leukopenie a/nebo lymfopenie se vyskytuje asi ve 3 % případů. Redukce dávky na 50 % se doporučuje při leukopenii méně než 4 x 109/l nebo neutropenii 1,5 x 109/l nebo trombocytopenii méně než 120 x 109/l. Ukončení terapie se doporučuje při leukopenii méně než 3 x 109/l nebo neutropenii 1,0 x 109/l nebo trombocytopenii méně než 100 x 109/l.

Při terapii AZA/6-MP existuje zvýšené riziko infekce (bakteriální, virové – CMV, VZV). Je popisována vyšší incidence lymfomu, ale na riziku jeho vzniku se pravděpodobně spolupodílí i závažnost základního onemocnění. Názor většiny autorit je takový, že benefit léčby thiopuriny převýší možné riziko rozvoje lymfomu. Je prokázána bezpečnost podávání AZA v době gravidity. Pokud je léčba indikována, není lék v průběhu gravidity vysazován.


Štítky
Neonatologie Pediatrie Praktické lékařství pro děti a dorost
Článek LITERATURA
Článek ÚVOD

Článek vyšel v časopise

Česko-slovenská pediatrie

Číslo Suppl 2

2012 Číslo Suppl 2

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
nový kurz
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se