6 – Udržovací léčba CD – azathioprin (AZA)/6-merkaptopurin (6-MP)

1. Léčba má být zahájena u všech pacientů s jistou diagnózou CD pod 17 let věku  se středně těžkou a těžkou formou onemocnění, nebo pokud prodělali alespoň 1 relaps CD nebo dosáhli remise za použití KS.

2. Dále je tato terapie indikována po chirurgické léčbě –⁠ resekci, není-li indikován IFX.

3. Dávkování AZA je 2,0–2,5 mg/kg/den per os v jedné dávce.

4. Dávkovaní 6-MP je 1,5 mg/kg/den per os v jedné dávce.

5. Dávku v průběhu léčby přizpůsobujeme zvyšující se tělesné hmotnosti pacienta.

6. Absolutní počet periferních lymfocytů 1000–1500 x 10⁶/l je spojován s větší pravděpodobností udržení remise.

7. Před zahájením terapie je doporučeno doplnit chybějící očkování (pokud je to časově možné) a stanovit genotyp nebo aktivitu enzymu thiopurinmethyltransferázy (TPMT).

8. Po zahájení a během léčby je nutné monitorovat KO a dif., ALT, AST, S-amylázu, a to první měsíc léčby každý druhý týden, druhý měsíc léčby 1x měsíčně, dále každé 3 měsíce.

9. Terapii ukončujeme v případě, že není po 6–9 měsících dosaženo očekávaného efektu.

10. V případě dobrého efektu pokračujeme v léčbě minimálně 4–5 let. Je-li onemocnění po tuto dobu bezpříznakové, lze se po dohodě s rodiči a pacientem pokusit o vysazení s vědomím rizika relapsu.

11. U pacientů, kteří neodpovídají na terapii AZA, může být prospěšné zjistit hladinu nukleotidů 6-thioguaninu (6-TG) a 6-methylmerkaptopurinu (6-MMP) k určení případné non-compliance.

Zahájení terapie

Efekt AZA a 6-MP je srovnatelný. 6-MP se využívá především v případě intolerance AZA, protože až u poloviny pacientů s intolerancí AZA je dobře tolerován. Existují i významné geografické rozdíly v užití AZA nebo 6-MP. Udržovací léčba 6-TG není pro hepatotoxicitu (nodulární regenerativní hyperplazie) doporučována. Vzhledem k tomu, že je AZA používán v léčbě IBD více než 30 let, je povšechně považován za účinnou a bezpečnou léčbu. Jeví se jako optimální současně s indukcí remise zahájit podávání AZA a je proto zcela legitimní časné zahájení léčby AZA (iniciální léčba) u středně těžké a těžké CD. Efekt terapie AZA/6-MP je možno očekávat po minimálně 2–3 měsících. AZA/6-MP postihují zánětlivý proces selektivněji než KS.

Pokud má pacient nerizikový genotyp TPMT, můžeme zahájit terapii AZA v plné dávce (2–2,5 mg/kg/den). Při neznalosti genotypu a u intermediárních metabolizátorů je nutno začít redukovanou dávkou na 50 % a postupně ji navyšovat za současné monitorace KO + dif. a jaterních testů. Pokud je pacient pomalý metabolizátor, je podání AZA/6-MP kontraindikováno.

Mechanismy účinku

Hlavním mechanismem účinku je inhibice tvorby purinových nukleotidů vyvolaná kumulací nukleotidů 6-TG v buňkách a potlačení imunitní odpovědi zprostředkované především T-lymfocyty. AZA je farmakologicky neúčinné proléčivo, které je lépe vstřebáváno ve střevě než 6-MP. Biotransformace 6-MP v paralelních cestách účinkem TPMT je kvantitativně rozhodující pro množství 6-TG, které se kumulují v buňkách po opakovaném podávání AZA. Aktivita TPMT je geneticky polymorfní. V běžné populaci je možné nalézt 3 fenotypy: s vysokou aktivitou enzymu, který je nejčastější (rychlí metabolizátoři, 88 %), dále se střední aktivitou (intermediární metabolizátoři, 11 %) a konečně s velmi nízkou aktivitou enzymu (pomalí metabolizátoři, 0,3 %), který je relativně vzácný. Hladina 6-TG v erytrocytech >230 pmol/8 x 10⁸ RBC a poměr koncentrací 6-MMP/6-TG <11 byly v některých klinických studiích spojeny s vyšší pravděpodobností remise CD. Velmi nízká hladina 6-TG a 6-MMP umožní odhalit pacienta s nízkou compliance. Vyšetření aktivity a/nebo genotypu TPMT před zahájením léčby AZA je výhodné, ale není podmínkou.

Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky léčby AZA jsou dle současných znalostí farmakokinetiky a farmakodynamiky  děleny na dávkově závislé (myelotoxicita, hepatotoxicita) a idiosynkratické –⁠ dávkově nezávislé (alergické kožní reakce, nauzea, únavnost, nechutenství, pankreatitida). V obou případech se může jednat o reakce, které vedou k ukončení léčby. Mezi nežádoucí účinky AZA patří „chřipkové“ příznaky (myalgie, bolesti hlavy, průjem) vyskytující se po 2–3týdenní léčbě u 20 % nemocných. Pokud je lék dobře tolerován po 3 týdnech léčby, obvykle se předpokládá jeho dlouhodobá tolerance. V 5 % případů je popisována hepatotoxicita nebo pankreatitida. Závažná leukopenie a/nebo lymfopenie se vyskytuje asi ve 3 % případů. Redukce dávky na 50 % se doporučuje při leukopenii méně než 4 x 10⁹/l nebo neutropenii 1,5 x 10⁹/l nebo trombocytopenii méně než 120 x 10⁹/l. Ukončení terapie se doporučuje při leukopenii méně než 3 x 10⁹/l nebo neutropenii 1,0 x 10⁹/l nebo trombocytopenii méně než 100 x 10⁹/l.

Při terapii AZA/6-MP existuje zvýšené riziko infekce (bakteriální, virové –⁠ CMV, VZV). Je popisována vyšší incidence lymfomu, ale na riziku jeho vzniku se pravděpodobně spolupodílí i závažnost základního onemocnění. Názor většiny autorit je takový, že benefit léčby thiopuriny převýší možné riziko rozvoje lymfomu. Je prokázána bezpečnost podávání AZA v době gravidity. Pokud je léčba indikována, není lék v průběhu gravidity vysazován.