Postavení kombinace perindopril/indapamid v kontextu doporučení Evropské kardiologické společnosti 2024 v léčbě hypertenze pacientů obézních a s diabetem

Souhrn

V roce 2024 byly vydány nové doporučené postupy Evropské kardio­logické společnosti (ESC) k léčbě hypertenze.¹ Česká kardiologická společnost tato doporučení přeložila a vydala v lednu roku 2025.² Cílem sdělení je uvést nejzajímavější body z těchto doporučených postupů a blíže se zaměřit na pacienty s častými komorbiditami – obezitou a diabetem.

Arteriální hypertenze zůstává jedním z nejvýznamnějších rizikových faktorů kardiovaskulární morbidity a mortality, přičemž její výskyt je často provázen obezitou a dalšími metabolickými poruchami, jako je diabetes mellitus. Tento komplexní vztah sehrává mimo jiné klíčovou roli ve vývoji chronického srdečního selhání se zachovalou ejekční frakcí levé komory (HFpEF), které představuje klinickou entitu s narůstající prevalencí a obtížnou terapeutickou strategií. Zřejmým úkolem všech lékařů zúčastněných v léčbě arteriální hypertenze je tedy věnovat zvláštní pozornost těmto pacientům a snažit se co nejdříve po stanovení diagnózy správně terapeuticky zasáhnout.

Prevalence hypertenze v ČR ve věku 25–64 let je srovnatelná se západní populací a pohybuje se kolem 35–40 %.³ S nadváhou se v ČR potýká více než třetina žen (36 %) a téměř polovina mužů (49 %). Obézních je 21 % mužů a 18 % žen. Diabetiků je v ČR asi 1 milion a odhaduje se, že v roce 2030 jich bude 1,3 milionu (data čerpána z webu Státního zdravotního ústavu). Je možné, že tato data jsou podhodnocena.

Diagnózy arteriální hypertenze a obezity spolu jdou ruku v ruce a přispívají k progresi aterosklerózy, vysokému riziku vzniku makrovaskulárních i mikrovaskulárních komplikací a orgánového poškození.

Dohromady jsou tyto diagnózy součástí metabolického syndromu (Tab. 1)^4,5 a jejich společným jmenovatelem je právě obezita, která v organismu zapříčiňuje mimo jiné proinflamatorní stav, jenž působí též negativně na endotel cévní stěny. Míra poškození samozřejmě závisí mj. na genetickém základu, konkrétním životním stylu, ale i míře stresu. Protektivní je pohyb a správné složení stravy.⁶ Při odhalení hypertenze u obézních je třeba mít na paměti, že jde o nesmírně rizikovou konstelaci komorbidit, a je třeba správně tyto osoby identifikovat jako velmi rizikové a zahájit včas léčbu. Riziko veškerých makro- i mikrovaskulárních komplikací je samozřejmě mnohonásobně vyšší, pokud má pacient i diabetes mellitus, přičemž vznik diabetu mellitu 2. typu s metabolickým syndromem úzce souvisí.

Obezita a diabetes mellitus 2. typu jako příčinné faktory arteriální hypertenze

Obezita je považována za jeden z hlavních příčinných faktorů vzniku arteriální hypertenze. Zvýšení tukových zásob se podílí na rozvoji hypertenze až v 60 %, podle některých údajů dokonce ve třech čtvrtinách případů. Obézní jedinci mají 3,5krát vyšší pravděpodobnost rozvoje hypertenze než štíhlí a data z USA ukazují, že hypertenze je přítomna u 42,5 % obézních, zatímco jen u 15,3 % štíhlých osob.^3,7

Obezita zvyšuje krevní tlak prostřednictvím několika patofyziologických mechanismů. Zvyšuje aktivitu sympatického nervového systému (zejména vlivem inzulinové rezistence a vyšších hladin inzulinu a leptinu), stimuluje renin-angiotenzin-aldosteronový systém (RAAS), vede k retenci sodíku a k tlakovému ovlivnění ledvinného parenchymu viscerálním tukem. Navíc je u obézních častější syndrom obstrukční spánkové apnoe, který rovněž přispívá ke zvýšení krevního tlaku. Na vzniku hypertenze se též podílí tlak viscerálního tuku na ledviny a jejich cévní systém. Jelikož musíme léčbou ovlivnit několik mechanismů, bývá kontrola krevního tlaku u obézních pacientů náročnější.³

Podobně jako obezita i diabetes mellitus 2. typu významně zvyšuje riziko rozvoje arteriální hypertenze. Mezi těmito dvěma onemocněními existuje úzké metabolické propojení, přičemž obě často sdílejí společné patofyziologické mechanismy – inzulinovou rezistenci, chronický zánět, aktivaci RAAS a endoteliální dysfunkci. U diabetiků se hypertenze rozvíjí v důsledku chronické hyperglykemie, která vede ke strukturálním a funkčním změnám cévní stěny a mimo jiné k omezení vazodilatační schopnosti endotelu. Inzulinová rezistence též přispívá ke zvýšené retenci sodíku, aktivaci sympatiku a zvýšení periferní cévní rezistence.⁸

Poškození ledvin v rámci diabetické nefropatie dále zhoršuje schopnost regulace objemu tekutin a akceleruje hypertenzi. Kombinace hypertenze a diabetu tak vytváří začarovaný kruh, ve kterém se jednotlivé patofyziologické mechanismy vzájemně potencují. V důsledku toho bývá dosažení cílových hodnot krevního tlaku u diabetiků obtížnější než u nediabetických hypertoniků a tito pacienti vyžadují komplexnější terapeutický přístup.^3,9

Definice hypertenze a zahájení léčby

Podle doporučení ESC pro léčbu hyper­tenze z roku 2024^1,2 je stále definována hodnota hypertenze tlakem vyšším než 140/90 mmHg při měření v ordinaci, 135/85 mmHg při domácím měření a 130/80 mmHg při 24hodinovém průměru AMTK (při dodržení správných postupů měření). Nově v doporučeních najdeme kategorizaci hodnot krevního tlaku na „nezvýšený“ krevní tlak, „zvýšený“ krevní tlak a hypertenzi. Za normální tlak jsou považovány hodnoty pod 120/70 mmHg (Tab. 2)². Další postup potvrzení diagnózy arteriální hypertenze je opakovaným měřením (s výjimkou tlaku > 180/110 mmHg) (Obr. 1)². Před zahájením léčby musíme zhodnotit pa­cientův status rizika kardiovaskulárního onemocnění (KVO) a 10leté riziko fatální kardiovaskulární příhody pomocí tabulek SCORE2 nebo SCORE2 OP. Vyšší riziko KVO s sebou podle doporučení přinášejí ICHS, srdeční selhání, CKD s eGFR nižší než 60 ml/min/1,73 m² nebo albuminurie vyšší než 3 mg/mmol, diabetes melitus 1. i 2. typu, familiární hypercholesterolemie nebo jiná forma orgánového poškození (srdce či cév). Dále guidelines uvádí též další rizika modifikující KV riziko.^1,2

Pokud diagnózu arteriální hypertenze potvrdíme, zahajujeme léčbu podle algoritmu (Obr. 2)², ve kterém je doporučeno zahájit léčbu dvojkombinací antihypertenziv – ACEI (inhibitoru renin-angiotenzinového systému) či sartanem a blokátoru kalciového kanálu nebo diuretika. A poté podle hodnot a zvoleného cílového tlaku léčbu navyšovat podle tohoto algoritmu.

Při zahajování léčby bychom měli pacienta vždy poučit o režimových opatřeních, jako jsou strava, dodržování režimu diabetika, pohyb, redukce váhy, zákaz kouření a omezení konzumace alkoholu. Vše najdeme prakticky znázorněno a popsáno v doporučených postupech. Též musíme pacientovi vysvětlit nutnost užívání terapie a rizika plynoucí z non-compliance. Měli bychom pátrat po spánkové apnoi, která by nám léčbu mohla ztěžovat. Samozřejmě musíme mít vždy na paměti i ostatní sekundární příčiny arteriální hypertenze. Doporučení na doplňující vyšetření nově diagnostikovaného hypertonika ukazují tabulky 3 a 4.² Těmito vyšetřeními pátráme po známkách orgánového poškození a sekundární hypertenze.

Jakou léčbu nám nová guidelines doporučují u hypertoniků s diabetem a obezitou?

Volba vhodné antihypertenzní léčby u obézních pacientů představuje klíčový aspekt komplexního přístupu k léčbě arteriální hypertenze. Tito pacienti často trpí inzulinovou rezistencí, dyslipidemií a dalšími komponentami metabolického syndromu nebo přímo diabetem mellitem, proto je zásadní upřednostnit léčbu, která je metabolicky neutrální nebo příznivá. V tomto ohledu vykazuje výhodný profil kombinace perindoprilu s indapamidem – nejen díky své účinnosti, ale i díky dostupnosti ve fixní formě, která zlepšuje adherenci k léčbě. Naproti tomu beta­blokátory, zejména starší generace, jsou spojeny se zvýšeným rizikem přibývání na váze, zhoršením glukózové tolerance a nepříznivým ovlivněním lipidového profilu. Klasická thiazidová diuretika rovněž negativně ovlivňují metabolismus glukózy a mohou zvyšovat hladinu kyseliny močové. Sartany, ačkoli dobře tolerované, se jeví spíše jako druhá volba – dostupné důkazy naznačují, že v některých ohledech, zejména pokud jde o ovlivnění cévní remodelace a dlouhodobou prognózu, jsou ve srovnání s inhibitory ACE méně účinné. Z těchto důvodů je třeba u obézních pacientů pečlivě zvažovat nejen antihypertenzní účinek, ale také širší metabolické dopady zvolené terapie.

V léčbě jsou stěžejní samozřejmě již výše zmíněná režimová opatření a v případě přítomnosti diabetu mellitu i co nejlepší kompenzace diabetu. Stran léčby hypertenze je z guidelines jasné, že máme preferovat zahájení léčby dvojkombinací antihypertenziv v jedné pilulce a poté eventuálně podle potřeby přidávat další tablety (Obr.  2)². Při znalostech pato­fyziologie hypertenze u obézních je samozřejmě výhodné jako první použít inhibitory ACE, abychom potlačili aktivitu RASS aktivovaného u obézních a ochránili ledviny, o což se snažíme i u diabetiků. O preferenci léku v kombinaci nám však guidelines pro obézní a diabetiky moc nenapovědí. Máme ale k dispozici několik studií, ve kterých u této skupiny pacientů vychází jako výhodný lék do kombinace s ACEI indapamid.

Mezi ACEI má perindopril velmi příznivý farmakologický profil.⁶ Perindopril je velmi dobře známý inhibitor ACE s dlouho­dobým účinkem, který má široký organoprotektivní účinek, a to jak v prevenci makrovaskulárních, tak i mikrovaskulárních komplikací.¹⁰ Mezi ACEI v randomizované studii Nedogoda et al. z roku 2013 vedlo podávání perindoprilu u 120 pacientů s nadváhou nebo obezitou k nejrobustnějšímu efektu snížení krevního tlaku hodnoceného pomocí 24hodinového měření o téměř 25 mmHg, u telmisartanu se systolický krevní tlak (STK) snížil o 15 mmHg, u losartanu a enalaprilu zhruba o 10 mmHg.^6,11

Perindopril patří mezi nejlépe prostudované inhibitory ACE a dlouhodobě si drží své výsadní postavení v léčbě arte­riální hypertenze, zejména u pacientů s vysokým kardiovaskulárním a metabolickým rizikem. Ve srovnání s jinými antihypertenzivy vykazuje nejen silný a perzistentní účinek na snížení krevního tlaku, ale i řadu pleiotropních účinků, které přímo ovlivňují cévní a srdeční struktury. Perindopril prokazatelně zlepšuje endoteliální funkci, snižuje arteriální tuhost, zpomaluje progresi aterosklerózy a přispívá k regresi hypertrofie levé komory, což je zvláště důležité u obézních pacientů s hypertenzí a incipientním srdečním selháním se zachovalou ejekční frakcí. Důležitou výhodou je i jeho metabolická neutralita – perindopril neovlivňuje negativně glykemii ani lipidový profil, a je proto vhodný i u pacientů s diabetem 2.  typu nebo metabolickým syndromem.

Indapamid (thiazidům podobné diuretikum) má ze všech diuretik nejmenší saluretický účinek (vylučování natria a vody), a naopak největší vazodilatační účinek (snižuje obsah kalcia v cévní stěně, zvyšuje syntézu vazodilatačních prostaglandinů), neovlivňuje ani glykemii nalačno, ani postprandiální glykemii, ani hodnotu glykovaného hemoglobinu.^{10, 12} Nejméně ovlivňuje vylučování draslíku, jehož hladina se podílí na inzulinové rezistenci, neboť transport glukózy do buněk je závislý na draslíku.

Navíc bylo opakovaně prokázáno, že indapamid ve spojení s perindoprilem vede k regresi hypertrofie levé komory, zlepšení arteriální compliance a snížení výskytu kardiovaskulárních příhod.^13,14,15 Jeho výborná účinnost a současně vysoká metabolická šetrnost z něj činí ideální volbu pro dlouhodobou léčbu hypertenze u pacientů s vysokým kardiometabolickým rizikem, kde jiná diuretika selhávají právě kvůli svým nežádoucím metabolickým účinkům.

Podle studie PICXEL¹⁵ z roku 2005 měla potom kombinace perindoprilu a indapamidu pozitivní vliv nejenom na snížení krevního tlaku, ale i hypertrofii levé komory, u enalaprilu podobný účinek pozorován nebyl. Kombinace perindoprilu s indapamidem disponuje daty pro srovnatelný účinek na kontrolu krevního tlaku u obézních i neobézních pacientů.^6,15

Ve studii FORSAGE¹⁶ z roku 2020 vedlo tříměsíční podávání kombinace perindoprilu a indapamidu ke srovnatelnému výsledku bez ohledu na výchozí BMI – STK se snížil o asi 40 mmHg a diastolický krevní tlak (DTK) o asi 19 mmHg ve všech skupinách (normální hmotnost, nadváha, obezita).^6,16

Profesor Farsang z Maďarska se svým týmem provedl analýzu čtyř prospektivních studií (FORTISSIMO, FORSAGE, PICASSO a ACES), které hodnotily účinnost a bezpečnost léčby hypertenze kombinací 10 mg perindoprilu a 2,5 mg indapamidu po dobu tří měsíců. Všechny čtyři studie byly provedeny v Evropě a byly observační.⁹ Celkem tato analýza zahrnula 16 763 pacientů, kteří byli rozděleni do tří hlavních skupin – obézní, diabetici a pacienti s metabolickým syndromem. U těchto skupin pacientů je obtížnější dobře regulovat hodnoty tlaku. Jednalo se o pacienty jak již s dříve léčenou hypertenzí, tak i o pa­cienty s dosud neléčenou hypertenzí. Výsledky analýzy ukázaly, že při kombinační terapii perindoprilu s indapamidem byla hypertenze zkorigována u 6–7 z 10 pacientů. V žádné ze tří skupin nedošlo k ovlivnění hodnot glykemie ani lipidogramu.⁹

Význam optimalizace antihypertenzní terapie u diabetiků dokládá i studie ADVANCE¹⁷ a její pokračování ADVANCE-ON,¹⁸ které sledovaly více než 11 000 pacientů s diabetem 2. typu. Studie prokázaly, že přidání perindoprilu a indapamidu ke standardní léčbě vedlo k významnému snížení výskytu mikro- i makrovaskulárních komplikací, zejména renálních a kardiovaskulárních příhod. Dlouhodobá data z ADVANCE-ON na víc ukázala, že benefity této terapie přetrvávaly ještě pět let po jejím ukončení, včetně poklesu mortality z jakékoli příčiny, a to i při relativně malém snížení TK. Tyto výsledky zdůrazňují důležitost volby účinné antihypertenzní léčby, která chrání nejen krevní tlak, ale i cílové orgány, jako jsou ledviny, srdce a cévy, a přispívá ke zlepšení celkové prognózy pacientů s diabetem 2. typu.^17,18

Závěr

Nová doporučení pro léčbu arteriální hypertenze nastavila přísnější kritéria na cílové hodnoty krevního tlaku. Přinášejí nové termíny a hodnoty pro to, co bychom měli brát jako normální krevní tlak a co už je definováno jako zvýšený krevní tlak (Obr. 3)². Doporučení nám též říkají, kdy a u kterých skupin pacientů terapeu­ticky zasáhnout při hodnotách vyššího normálního tlaku.

Arteriální hypertenze zůstává jedním z nejvýznamnějších rizikových faktorů kardiovaskulární morbidity a mortality, přičemž její výskyt je často provázen obezitou, inzulinovou rezistencí a diabetem mellitem. Tento komplexní vztah sehrává klíčovou roli ve vývoji chronického srdečního selhání se zachovalou ejekční frakcí levé komory (HFpEF), které představuje klinickou entitu s narůstající prevalencí a obtížnou terapeutickou strategií. V rámci léčby hypertenze pacientů s obezitou a diabetem věnujme zvláštní pozornost kombinaci perindoprilu, dlouhodobě působícího inhibitoru ACE, a indapamidu, thiazidovému diuretiku s příznivým metabolickým profilem. Tato dvojice léčiv vykazuje synergický účinek nejen na efektivní kontrolu krevního tlaku a zabránění rozvoje komplikací hyper­tenze, ale i na regresi hypertrofie levé komory a zlepšení vaskulární compliance, což může být zásadní pro zpomalení progrese HFpEF u pacientů s hyper­tenzí a obezitou. Účinná a časná intervence v podobě optimalizace krevního tlaku a reverze strukturálních změn myokardu je proto zásadní. V tomto kontextu se jako zvláště výhodná jeví právě kombinace perindoprilu a indapamidu – léčiv, jejichž účinky přesahují samotné snížení krevního tlaku.

Perindopril jako zástupce inhibitorů ACE prokázal v řadě studií nejen schopnost redukovat krevní tlak, ale i pozitivně ovlivnit vaskulární remodelaci, zlepšit endoteliální funkci a snížit incidenci ­kardiovaskulárních příhod. V porovnání se sartany, které jsou sice dobře tolerované, ale postrádají některé pleiotropní účinky inhibitorů ACE, se perindopril ukazuje jako léčivo s robustnějším dopadem na prognózu pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem.¹⁹ A díky metabolické neutralitě se nemusíme jejich použití obávat ani u pacientů s diabetem, který se mnoha mechanismy (popsanými výše) s hypertenzí a obezitou pojí. Perindopril a indapamid jsou léčebně silnou a klinicky ověřenou dvojicí, která poskytuje nejen výbornou kontrolu krevního tlaku, ale i komplexní kardiovaskulární ochranu.