Jak zabránit progresi renálního poškození léčbou hypertenze?

Souhrn

Poškození ledvin s rozvojem chronického onemocnění ledvin patří k typickým a obávaným komplikacím arteriální hypertenze. Citlivým a jednoduchým ukazatelem počínajícího přetížení ledvinného parenchymu je albuminurie, která by měla patřit k základním vyšetřením nejen u pacientů s vysokým tlakem. Časná detekce renálního postižení musí vést k důslednější kontrole krevního tlaku s preferencí nefroprotektivních farmak v maximální dávce – inhibitorů ACE nebo sartanů. Nově máme k dispozici i léky s určitým antihypertenzním potenciálem a významným působením na ochranu funkcí ledvin (nesteroidní antagonisté mineralokortikoidního receptoru, inhibitory SLGT2 receptoru a GLP-1 agonisté).

Arteriální hypertenze je hlavní příčinou chronického onemocnění ledvin (CKD). Poškození preglomerulárních tepen a arteriol vede k ischemii a progresivnímu zúžení preglomerulární mikrocirkulace. Současně neschopnost ledvin správně regulovat průtok krve umožňuje přenos zvýšeného systémového TK na úroveň glomerulů, což způsobuje hyperperfuzi a glomerulární hypertenzi. Hypertenze způsobuje CKD prostřednictvím kombinace funkčních a strukturálních změn v renální mikrocirkulaci. Vaskulární zřídnutí, tj. snížení počtu arteriol a kapilár, je konečným důsledkem dlouhodobého vystavení zvýšenému renálnímu perfuznímu tlaku. Tomuto procesu předchází vaskulární remodelace, která je způsobena endoteliální dysfunkcí – klíčovým faktorem progrese CKD u hypertenzních pacientů.

Vysoký systémový krevní tlak přenášený do renálního oběhu není jediným faktorem způsobujícím onemocnění ledvin. V reakci na hypertenzi uvolňují ledviny angiotenzin II a endotelin-1, které zhoršují mikrovaskulární poškození. Studie ukázaly, že blokování těchto drah v hypertenzních modelech významně snižuje řídnutí mikrovaskulárního řečiště. Jak angiotenzin II, tak endotelin-1 potlačují uvolňování a aktivitu oxidu dusnatého (NO), čímž zvyšují zánět, fibrózu a vaskulární remodelaci. Tyto účinky jsou zprostředkovány přímo a nepřímo tvorbou reaktivních forem kyslíku. Poškozením funkcí ledvin vzniká určitý circulus vitiosus, kdy poškozené ledviny dále zhoršují systémový krevní tlak. Komplexní mechanismus je ukázán na obrázku 1.

Neléčená hypertenze vede k proteinurii až u 42 % pacientů a k pokročilému selhání ledvin u 18 %. Vzhledem k stárnoucí evropské populaci a rostoucí prevalenci hypertenze a diabetu postihuje CKD značnou část obecné populace, přičemž 6–7 % vykazuje vysokou albuminurii a zachovanou odhadovanou glomerulární filtraci (eGFR) a 3–5 % má eGFR nižší než 60 ml/min/1,73 m². Na druhou stranu i léčená hypertenze zůstává významnou příčinou CKD, která je hned po diabetické nefropatii druhou nejčastější příčinou terminálního selhání ledvin.

Detekce renálního postižení při hypertenzi

Vyšetření renálních funkcí patří k základním vyšetřením u každého hypertonika a patří do komplexní diagnostiky při pátrání po (sub)klinickém orgánovém postižení vysokým tlakem. Velmi citlivým ukazatelem, který detekuje časné postižení ledvin, je albuminurie, tedy přítomnost albuminu v moči. Je to první známka hyperfiltrace a glomerulární hypertenze. Tento velmi jednoduchý parametr je velmi silně spojen s kardiovaskulární, ale i celkovou mortalitou, a to nejen u hypertoniků, ale i u diabetiků, pacientů s chronickým srdečním selháním, postižením periferních tepen, metabolickými onemocněními a řadou dalších patologických stavů.

Samozřejmostí pravidelného vyšetření je stanovení mineralogramu včetně kalemie, dále urey, kreatininu a výpočet odhadované glomerulární filtrace (eGFR). Nezbytností je i analýza moči chemicky a sediment.

Možnosti stanovení albuminurie

Zlatým standardem je stanovení albuminurie ze vzorku sběru moči za 24 hodin, tedy metoda pro pacienta časově náročná a nekomfortní. Pro běžnou rutinní praxi postačí stanovení albuminu a poměru albumin/kreatinin ve vzorku moči, nejlépe ranním (Tab. 1). Kvantitativní metody preferujeme před analýzou pomocí testovacího proužku, která má nízkou citlivost a detekuje pouze pokročilou albuminurii (obvykle ≥ 300 mg/g), což už odpovídá manifestní proteinurii.

Prevence a léčba renálního poškození u arteriální hypertenze

Obecně platí, že léčbou arteriální hyper­tenze se snažíme snížit kardiovaskulární mortalitu a morbiditu. Toho lze dosáhnout, pokud klidový krevní tlak snížíme pod 140/90 mmHg a v případě vysoce rizikové populace (diabetes, metabolický syndrom, prodělaný infarkt myokardu či CMP, renální onemocnění) se doporučují hodnoty kolem 130/80 mmHg. K dosažení těchto hodnot je u většiny pacientů zapotřebí kombinační léčby. Schematický postup v kombinační léčbě je na obrázku 2.

Protože účinný je jen ten lék, který pacient opravdu užije, je důležité u pa­cientů také co nejvíce zlepšit adherenci k léčbě hypertenze a usnadnit jim přehled v užité medikaci. Jednou z možností, která pa­cientovi tento přehled usnadní, je přednostně mu předepisovat antihypertenziva, která jsou dodávána v blistrech.

Vhodná antihypertenziva

Samotné snížení krevního tlaku má ochrannou funkci na ledviny, nicméně některé léky mají i aditivní účinek nad rámec svého antihypertenzního účinku. Jedná se o následující skupiny léků:

Inhibitory renin-angiotenzinového systému

Nadále platí, že v terapii arteriální hypertenze je na hlavním místě v ochraně ledvin blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron. Na prvním místě podle všech aktuálně platných doporučení jsou inhibitory angiotenzin  konvertujícího enzymu (inhibitory ACE) nebo blokátory receptorů AT₁ (sartany). Obě třídy mají aditivní účinek často nad rámec anti­hypertenzního působení. Jsou považovány za metabolicky pozitivní léky s kardio­protektivním účinkem (navozují regresi hypertrofie levé komory srdeční a brání nežádoucí remodelaci myokardu po prodělaném infarktu myokardu) a s nefroprotektivním účinkem (snižují albuminurii a proteinurii dilatací vas efferens a zpomalují progresi již přítomné nefropatie). Navíc v kombinaci s blokátorem kalciového kanálu snižují zvýšený intraglomerulární tlak navozený dilatací vas afferens způsobený právě dihydropyridinovým blokátorem. Obě třídy patří k nejlépe snášeným antihypertenzivům s malým množstvím nežádoucích účinků. Nejčastějším nežádoucím účinkem inhibitorů ACE je suchý dráždivý kašel dávaný do souvislosti s kumulací bradykininu v plicích. Častěji se vyskytuje u starších osob (starších 60 let), žen, Asiatů a kuřáků (současných i bývalých). Výskyt angioneurotického edému jako obávané komplikace je v naší populaci velmi nízký. Po zahájení terapie těmito léky se doporučuje kontrola mineralogramu a renálních funkcí do jednoho měsíce od nasazení vzhledem k možnosti přechodného zhoršení renálních funkcí a vzestupu kalemie. Jistou limitací této skupiny je teratotoxicita již od časné fáze těhotenství, a proto je relativní kontraindikací podávání těchto léků u žen ve fertilním období bez účinné antikoncepce. Přímý inhibitor reninu aliskiren již není řadu let dostupný a jeho distribuce byla ukončena.

Inhibitory aldosteronového receptoru

Přestože je spironolakton na trhu déle než 50 let, máme poměrně málo prospektivních studií sledujících vliv této léčby u nemocných s esenciální hypertenzí. Neoblíbenost si získal pro své nežádoucí účinky (od bolestivosti prsních bradavek až po gynekomastii, od poruchy libida po impotenci a od nepravidelnosti menstruačního cyklu po amenoreu). Na druhé straně je nutno říci, že tyto nežádoucí projevy jsou závislé na celkové podávané dávce, a pokud zvolíme nízké dávky, bývá spironolakton dobře tolerován. Zájem o blokátory aldo­steronového receptoru v léčbě esenciální hypertenze vzrostl po objevu eplerenonu, který je selektivním blokátorem, bez sexuálních nežádoucích účinků, avšak v indikaci esenciální hypertenze není bohužel v ČR registrován. Je určen pouze pro nemocné s primárním hyperaldosteronismem a se srdečním selháním netolerující spironolakton.

Řada observačních a post hoc analýz velkých studií potvrdila přínos těchto léků u rezistentní hypertenze. Současná platná doporučení pro léčbu hypertenze indikují přidání spironolaktonu v dávce do 25 mg u nemocných s farmakorezistentní hypertenzí. Kombinace spironolaktonu a jednoho blokátoru RAS nevede k zvýšené frekvenci obávaných nežádoucích účinků. Samozřejmostí by měla být častější kontrola renálních parametrů a mineralogramu (do pěti dní od zahájení léčby, dále při normálních hodnotách po jednom měsíci a potom každých šest měsíců). Problém nastává u již rozvinuté renální insuficience, kde přidání těchto léků zvyšuje riziko hyperkalemie.

Nově máme k dispozici nesteroidní finerenon, jenž aktuálně není určen k léčbě arteriální hypertenze a jeho antihypertenzní účinek je nízký. Indikován je jen u diabetiků 2. typu se současným diabetickým onemocněním ledvin 3.–4. stupně s eGFR 25–60 ml/min/1,73 m² a albumin­urií (alespoň 200 mg/g kreatininu), kteří jsou léčeni ACEI/sartanem s gliflozinem nebo bez gliflozinu.

Další skupiny léků

Na trhu jsou dnes i farmaka s antihypertenzním potenciálem a nefroprotektivními vlastnostmi. Nejsou v tuto chvíli uznána jako antihypertenziva, ale v některých klinických situacích je možné je pacientovi předepsat s plnou úhradou od pojišťovny.

Inhibitory SGLT2 (glifloziny)

Významný pokles zejména systolického TK je zřejmě efektem celé třídy gliflozinů. Předpokládá se několik mechanismů, a to jak hemodynamických, tak metabolických. Podstatný je zřejmě efekt osmotické diurézy spolu s natriuretickým účinkem indukovaným inhibicí reabsorpce sodíku v proximálním tubulu ledvin. Je zajímavé, že navzdory diuretickému a natriuretickému účinku léčba inhibitory SGLT2 nevede k tachykardii. To naznačuje možnou interakci těchto léků se sympatickým systémem a sympatomodulační efekt může být dalším mechanismem podílejícím se na snížení krevního tlaku. Inhibice SGLT2 může také snížit oxidační stres, zlepšit endoteliální dysfunkci, arteriální tuhost a zlepšit cirkadiánní variabilitu krevního tlaku. Po přechodném zhoršení renálních funkcí působí ve výsledku protektivně na funkci ledvin. Z dosud dostupných studií a metaanalýz se zdá, že inhibitory SGLT2 mají pozitivní účinek na krevní tlak, stejně jako mono­terapie klasickým antihypertenzivem. Opatrnosti je potřeba při současné léčbě diuretiky, neboť hrozí výraznější volumová deplece. V samotné indikaci arteriální hypertenze nelze lék předepsat, pouze v přítomnosti orgánového postižení (Tab. 2).

GLP-1 agonisté

Inkretiny zlepšují postprandiální hladiny glukózy stimulací sekrece inzulinu a supresí sekrece glukagonu. Současně zlepšují citlivost tkání na inzulin a mají příznivé účinky na lipidový profil, krevní tlak a tělesnou hmotnost. Fyziologické mechanismy, kterými mohou GLP-1 agonisté snížit krevní tlak, zůstávají nejasné. Předpokládá se několik mechanismů – ovlivnění remodelace cév a myokardu, dále vliv na ledviny a centrální nervový systém. GLP-1 může ovlivnit TK diuretickým a natriuretickým účinkem, ale také v důsledku poklesu tělesné hmotnosti a zlepšení inzulinové senzitivity. Úhrada GLP-1 agonisty pojišťovnami v terapii hypertenze a jejích komplikací není. Možnosti farmakologického protektivního působení na nefron jsou ukázány na obrázku 3.