Jakou hypolipidemickou terapii zvolit u pacienta po akutním koronárním syndromu?

Souhrn

Pacient po akutním koronárním syndromu (po infarktu myokardu) má v následujícím roce nejvyšší riziko, že dojde k další ischemické příhodě. Podle současných doporučených postupů je nejdůležitější redukce ­LDL-cholesterolu pod 1,4 (resp. pod 1 u extrémního rizika) mmol/l a snížení alespoň o 50 % výchozí hodnoty před ischemií do 3 měsíců od ­ischemie. Základem farmakologické léčby je maximálně tolerovaná dávka statinu v monoterapii nebo v kombinaci s ezetimibem. Pokud pacient nedosahuje cílových hodnot LDL-cholesterolu, je třeba jej neodkladně odeslat do centra pro léčbu inhibitory PCSK9, které jsou velmi dobře snášené, bezpečné a účinné. Mají dostatek důkazů z velkých klinických studií, že jejich včasné nasazení výrazně zlepšuje prognózu pacienta po infarktu myokardu.

Hladina cholesterolu (C) (především vázaného na LDL-low density lipoprotein) je považována v současné době za nejkauzálnější rizikový faktor pro aterosklerózu a její komplikace. Evropské doporučené postupy pro léčbu dyslipidemií, pro léčbu akutního koronárního syndromu (AKS) i pro prevenci aterosklerotických kardiovaskulárních onemocnění (ASKVO) jsou velmi detailně propracované a vycházejí z medicíny založené na důkazech (evidence-based medicine).^1-3 V reálné klinické praxi však existuje velký prostor pro jejich implementaci, jak ukazuje řada studií. Poslední studie EUROSPIRE z let 2016/2017 ukázala, že čeští pacienti s chro­nickým koronárním syndromem dosahují LDL-C pod 1,8 mmol/l ve 48 %, přičemž kombinace statin s ezetimibem byla využita jen u 2 % pacientů.⁴ Další zajímavá evropská observační průřezová studie DA VINCI přinesla informace o dosažení cílových hodnot LDL- C v letech 2017–2018 u pacientů léčených hypolipidemiky v primární a sekundární prevenci ASKVO. Pouze 31 % pacientů v sekundární prevenci ASKVO ze střední (zařazeni i čeští pacienti) a východní Evropy dosahovalo LDL- C pod 1,8 mmol/l a jen 13 % pacientů by dosáhlo současné cílové hodnoty pod 1,4 mmol/l. Trochu lepší situace byla v primární prevenci ASKVO, což bylo překvapující.⁵ Obě studie ukazují, že pacienti jsou v sekundární prevenci ASKVO nedostatečně léčeni a že není dostatečně využívána možnost kombinační terapie hypolipidemiky.

Pacient po AKS by měl dosáhnout cílové hodnoty cholesterolu co nejdříve, maximálně do tří měsíců

Mnozí pacienti s AKS (podle dřívější nomenklatury s akutním infarktem myokardu) se po provedené angioplastice na koronárních tepnách (event. se zavedením stentu) domnívají, že jsou vyléčeni z ischemické choroby srdeční. Revaskularizace koronárního řečiště těmto pacientům mnohdy zachrání život, sníží riziko rozvoje akutních komplikací (akutní selhání srdce, maligní arytmie apod.) i chronických komplikací (rozvoj jizvy a následně remodelace myokardu s dalšími následky), avšak aterosklerotické změny na tepnách, a tedy chronický koronární syndrom (ChKS), zůstávají a riziko recidivy srdeční ischemie především v prvním roce po AKS nebo jiné ischemické příhody je velmi vysoké.

Pacient je propuštěn z revaskularizačního centra na doporučené léčbě; většinou má kombinovanou antiagregační terapii (kyselinu acetylsalicylovou a inhibitor P2Y12), antihypertenzní terapii (inhibitor ACE a betablokátor) a měl by mít také maximální dávku statinu (rosuvastatin 40 mg nebo atorvastatin 80 mg), event. při již známé intoleranci maximální dávky statinu by měl mít maximální tolerovanou dávku statinu v kombinaci s ezetimibem. Při vyšší výchozí hodnotě LDL-C je možné indikovat i maximální dávku statinu v kombinaci s ezetimibem. Při intoleranci statinu nebo u pacientů s velmi vysokou hladinou LDL-C je dnes možné podle současných doporučených postupů z roku 2019 nasadit rovnou léčbu inhibitorem PCSK9 (Tab. 1).¹ To však u nás většinou naráží na to, že jde o léčbu centrovou, tedy ne všude ihned dosažitelnou, i přestože by pacient splňoval lékařskou indikaci i úhradovou vyhlášku.

Pacient po AKS by se měl hlásit za 2–4 týdny po propuštění u spádového kardiologa, který by měl posoudit ­snášenlivost zavedených léků, hladinu LDL-chol, ale i ostatní rizikové faktory (viz dále), a motivovat pacienta ke zdravému životnímu stylu. Velkým problémem je však v současnosti pro pacienta (z osobní klinické zkušenosti) nalézt kardiologa v místě bydliště, event. získat včasnou kontrolu, tj. nejdéle do měsíce po propuštění. V tomto případě by se měl obrátit pacient na internistu nebo praktického lékaře. Součástí první kontroly po AKS je samozřejmě běžné vyšetření klinického stavu pacienta, změření krevního tlaku a tepové frekvence, popis klidového 12svodového EKG a odebrání žilní krve nalačno na biochemický screening včetně lipidogramu (celkový, LDL- i HDL-chol, triglyceridy), a pokud pacient ještě neměl vyšetřen Lp(a).

Z hlediska lipidů je třeba zhodnotit, zda pacient po AKS dosáhl cílové hodnoty LDL-chol, tj. pod 1,4 mmol/l, a zároveň jeho snížení o nejméně 50 % výchozí hodnoty! Pokud pacient prodělal v posledních dvou letech dvě ischemické příhody, je v extrémním riziku a jeho LDL-C by měl být dokonce pod 1 mmol/l! Jestliže pacient na této kontrole má cílovou hodnotu LDL-chol, nesnižuje se dávka statinu a ponechává se i případně zavedený ezetimib. Pokud pacient nedosahuje cílové hodnoty LDL-C, je třeba zesílit hypolipidemickou léčbu. Když nemá pacient maximální dávku statinu a nižší dávku toleruje, je třeba navýšit tuto dávku na 80 mg atorvastatinu nebo 40 mg rosuvastatinu. Jestliže pacient ještě neužívá ezetimib, je možno jej nasadit, ale z hlediska úhradové vyhlášky pouze v případě, že tím dosáhneme cílové hodnoty LDL-C (ezetimib sníží LDL-C o 15–20 %). Mohla by totiž nastat situace, že pacient nedosáhne cílové hodnoty LDL-chol, ale ani nesplní kritéria pro indikaci inhibitoru PCSK9. Rozhodnutí o přidání ezetimibu je možné ponechat na rozhodnutí centra. Nepodání ezetimibu se musí pečlivě zdůvodnit do zdravotnické dokumentace.

Kombinace statinu s ezetimibem (jsou k dispozici různé fixní kombinace) je velmi výhodná především u pacientů s diabetem, kteří často netolerují maximální dávky statinu a u kterých je větší počet receptorů v tenkém střevě pro reabsorpci cholesterolu, a proto je ezetimib účinnější. Navíc existují menší klinické studie o pleiotropních účincích ezetimibu na inzulinovou rezistenci, což je výhodné u diabetiků 2. typu. Je proto třeba neotálet a včas poslat pacienta do centra pro léčbu inhibitory PCSK9. Do těchto center se velmi často dostávají pacienti s úplnou nebo částečnou intolerancí statinů, která však není dostatečně dokumentovaná. Někdy není ani uvedeno, které statiny byly u pacienta podávány, v jaké dávce atd. Zdravotní pojišťovny vyžadují pečlivě zdokumentovanou intoleranci (viz dále).

Intolerance statinů se velmi často nadhodnocuje.  Jak zjistit intoleranci statinů?

Jedná se o vedlejší účinky statinů, mezi které patří většinou únava a bolest velkých svalových skupin, někdy křečového charakteru; bolesti by měly být symetrické, časově vázané na podání statinu, jež mohou, ale nemusí být provázeny zvýšenou koncentrací kreatinkinázy (CK) v krvi. Samotné zvýšení CK o více než čtyřnásobek horní hranice normy může být také projevem intolerance statinů a dávka statinu se v tomto případě redukuje nebo se nasazuje jiný statin.

Velmi často se statin vysazuje i při méně než čtyřnásobném zvýšení horní hranice CK, což není třeba. Varovnou hodnotou CK je desetinásobné zvýšení horní hranice CK, která je důvodem vysazení statinu. Pokud potíže po vysazení ustoupí anebo se koncentrace CK upraví a po jeho znovunasazení se opět objeví, je to důkaz vedlejších účinků statinové léčby. Takto by se měly otestovat oba nejvíce používané statiny (rosuvastatin a atorvastatin). Často však pacient odmítne opětovné nasazení téhož statinu, po němž měl již potíže. Nasazení téhož statinu, který pacient nesnesl, je do jisté míry neetické a může být i nebezpečné v případě, že by se jednalo o počátek rhabdomyolýzy, a tak podle mého názoru by se měl nasadit jiný statin v malé dávce, vše podrobně zkoumat a poté pečlivě zdokumentovat.

Na druhé straně je třeba připomenout, že různé bolesti pohybového ústrojí jsou časté u našich pacientů a velmi často nesouvisejí s léčbou statinem, přičemž odlišení těchto bolestí není jednoduché a koncentrace CK není specifická pro poškození svalu statinem. Kolegové na 3.  interní klinice VFN v Praze zjistili, že z celého souboru pacientů označených jako intoleranti statinové léčby byla skutečně intolerantní pouze čtvrtina z nich. Ostatní snesli statin v nižší dávce nebo v intermitentním podání.⁶ Lépe snášený, i když méně účinný, je fluvastatin. Z uvedeného vyplývá, že testování pa­cienta na intoleranci statinů je další brzdou, která zpomaluje dosažení cílové hodnoty LDL-chol. Je to proces vyžadující trpělivost a pečlivou spolupráci ze strany pacienta i lékaře.

Lehké zvýšení jaterních testů, které nedosahuje trojnásobku horní hranice normy AST nebo ALT, není kontraindikací zahájení léčby statiny ani důvodem k jejímu přerušení. Tyto hodnoty jsou často projevem steatózy nebo steato­hepatitidy dnes nazývané MASLD (metabolic dysfunction-associated steatotic liver), která naopak často hypolipidemickou terapii vyžaduje, protože je spojena s poruchami lipidového metabolismu.⁷

Léčba inhibitory PCSK9

Ve srovnání se statiny jsou inhibitory PCSK9 (proprotein konvertáza subtilisinu/kexinu typu 9) velmi dobře snášenou léčbou. Jejich indikace je na jedné straně omezená tím, že je prováděna v určených centrech (nižší dostupnost pro pacienty), a na druhé straně úhradovými vyhláškami plátců. Tato léčba (označovaná jako biologická) je založena na s. c. aplikaci monoklonálních protilátek proti enzymu PCSK9, který reguluje počet LDL-receptorů na povrchu jaterních buněk. Snížení koncentrace PCSK9 vede ke zvýšení LDL-receptorů a k většímu vychytávání LDL-C z krve. V současné době se používá evolokumab 140 mg (Repatha), který se aplikuje subkutánně 2× měsíčně, alirokumab 2× 150 mg nebo 2× 75 mg nebo 1× měsíčně 300 mg (Praluent). Základní podmínkou indikace je spolupracující pacient s dobrou adherencí k nefarmakologickým doporučením a stávající léčbě a s relativně dobrou prognózou. Dalšími kritérii pro zařazení na tuto léčbu jsou diagnózy (familiární hypercholesterolemie, ASKVO) a určité hodnoty LDL-chol. Toto je však hodnoceno v centru.

Největší účinnost léčby inhibitory PCSK9 je zaznamenána u pacientů, kteří užívají statin, eventuálně kombinaci statinu s ezetimibem. U takových pacientů dojde po přidání inhibitoru PCSK9 k dalšímu poklesu LDL-C v průměru o 59 %.⁸ Ale i monoterapie inhibitory PCSK9 u pacientů s intolerancí všech perorálních hypolipidemik jsou účinné a významně snižují LDL-chol. Například ve studii MENDEL-2 došlo po léčbě evolokumabem za 12 týdnů k poklesu LDL-C v průměru o 56 % oproti placebu.⁹ Všechny dosud provedené studie s PCSK9i prokázaly jejich výbornou snášenlivost, bezpečnost a účinnost. Kromě snížení LDL-C dochází i k poklesu VLDL částic (koncentrace triglyceridů), zvýšení HDL-C i poklesu Lp(a).

Inhibitory PCSK9 mají mortalitní data. Ve studii FOURIER snížil evolokumab přidaný ke stávající hypolipidemické léčbě relativně primární cíl (KV mortalitu, výskyt infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody) o 15 % a sekundární cíle o 20 %, ale největší účinek byl zaznamenán během prvního roku po prodělaném AKS, kdy došlo ke snížení o 19 %, resp. 25 %. Tato studie prokázala u různých skupin pacientů, že čím rizikovější je pacient (např. má více prodělaných AKS v anamnéze, má více postižených koronárních tepen), tím více profituje z agresivnějšího a včasnějšího snížení LDL-C. ¹⁰ Podobné kardioprotektivní účinky byly popsány ve studii ODYSSEY OUTCOME s alirokumabem.¹¹

V současné době se prosazuje nová strategie v prevenci ASKVO včetně akutního koronárního syndromu: „strike early, strike strong“ (udeř včas, udeř silně), tj. zahájit kombinovanou hypolipidemickou léčbu včas a pokud možno v maximálních dávkách.¹²

Studie HUYGENS ukázala, že pokud byla pacientům s AKS nasazena kombinace statinu s evolokumabem, došlo nejen k rychlému poklesu LDL-C, ale i ke stabilizaci aterosklerotického plátu a k jeho regresi.¹³ Kombinovaná hypolipidemická léčba se zahájením léčby alirokumabem do 24 hodin po revaskularizaci (PCI) koronárního řečiště vedla ke změně struktury plátu: došlo k regresi jádra a zesílení vazivové čepičky.¹⁴ V současné době probíhají studie, ve kterých se aplikují inhibitory PCSK9 v časných fázích AKS (např. evolokumab ještě před provedením PCI – studie AMUNDSEN), jejichž výsledky budou známy v následujících dvou letech. Je evidentní, že nasazení intenzivní kombinované hypolipidemické terapie co nejdříve při AKS je nejúčinnější z hlediska další prognózy pacienta.

Inklisiran nemá zatím mortalitní data. Jeho podávání v sekundární prevenci ASKVO je založeno na prokázané skutečnosti, že čím nižší je LDL-chol, tím nižší je riziko aterotrombotické příhody. Výsledky probíhající mortalitní studie s inklisiranem u pacientů v sekundární prevenci ASKVO zatím nejsou k dispozici.

Při neúčinnosti nebo nesnášenlivosti léčby inhibitorem PCSK9 nebo inklisiranem je možno u pacientů s intolerancí statinů, ale tolerancí ezetimibu, nasadit fixní kombinaci 180 mg kyseliny bempedoové s 10 mg ezetimibu (Nilemdo 1 tbl. denně). Samostatně podávaná kyselina bempedoová (Nustendi) není hrazena zdravotními pojišťovnami, ale může být indikována samoplátcům.

Příkladem takového pacienta je moje pacientka z Centra preventivní kardiologie na 2. interní klinice v Plzni s fami­liární hypercholesterolemií (výchozí LDL-C 7,2 mmol/l), která netoleruje vysokou dávku statinů (toleruje pouze fluvastatin 80 mg 2× týdně), netoleruje ezetimib, je léčena evolokumabem 140 mg s. c. 2× měsíčně. Při této léčbě došlo k více než 40% poklesu LDL-C (ze 7,20 na 2,88, tj. pokles o 60 %). Po nedávno prodělaném AKS však nedosahuje cílové hodnoty 1,4 mmol/l a méně. K dalšímu poklesu LDL-C došlo až po přidání 180 mg kyseliny bempedoové (Nustendi 1 tbl. denně), kterou si však musí hradit sama. Pojišťovny nehradí kyselinu bempedoovou v kombinaci se statinem ani s inhibitory PCSK9.

Závěr

Pacient po AKS je nejvíce rizikový pacient k recidivě akutní ischemie, a proto je třeba z hlediska lipidů, aby co nejdříve (maximálně do tří měsíců) dosáhl cílové hodnoty LDL-C (pod 1,4 mmol/l a u extrémního rizika pod 1 mmol/l) a aby došlo k poklesu LDL-C o nejméně 50 %. Sekundárním lipidovým cílem je dosažení non-HDL-C pod 0,6 mmol/l. V tomto případě se jedná o pacienty se smíšenou dyslipidemií, tj. s přetrvávajícími mírně zvýšenými TG (případně i nižším HDL-chol) i po dosažení cílového LDL-chol. Toto reziduální riziko přetrvává především u pacientů s inzulinovou rezistencí, tj. s metabolickým syndromem, prediabetem nebo diabetem 2. typu, a jeho ovlivnění je předmětem jiného sdělení.¹⁵

Dodržování zdravého životního stylu, tj. nekouření, pravidelná pohybová aktivita a racionální strava, jsou základem sekundární prevence AKS a jiných kardio­metabolických onemocnění. Strava by měla být bohatá na minerály, vitaminy a vlákninu, založená na energeticky nejvyšším příjmu polysacharidů (60 %), poté bílkovin (15 %) (převážně rostlinného původu) a tuků (25 %), opět převážně rostlinných, event. rybích, které obsahují více nenasycených než nasycených mastných kyselin a správný poměr omega-3 a 6 mastných kyselin. Příjem energie by měl vést k BMI mezi 20–25 kg/m², který je v asociaci s nejnižší kardiovaskulární i celkovou mortalitou.³

Kontrola ostatních rizikových faktorů, tj. krevního tlaku, tepové frekvence, hodnot glykemie, event. glykovaného hemoglobinu u diabetiků i hodnot urikemie a hmotnosti, je dalším důležitým cílem v péči o pacienta po AKS. Primárním a nejdůležitějším cílem je však rychlá a dostatečná redukce cholesterolu!