Nové registrace Evropskou lékovou agenturou (24)

Souhrn

Ve druhém kvartále letošního roku Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) rozhodně nezahálel. V tomto období totiž ke schválení doporučil celkem 39 léčivých přípravků. Pravda, nezřídka šlo o generická či biosimilární léčiva nebo o rozšíření stávajících indikací, ale dobrou zprávou jistě je, že i nadále přibývá inovativně působících látek na vzácná či jinak dosud obtížně léčitelná onemocnění.

Jako příklady uveďme sargramostim (Imreplys) na akutní radiační syndrom, nirogacestat (Ogsiveo) na progredující desmoidy, deutetrabenazin (Austedo) na středně těžkou až těžkou tardivní dyskinezi, obecabtagen auto­leucel (Aucatzyl) na relabující či refrakterní akutní lymfoblastickou leukemii z B-prekurzorů, belantamab mafodotin (Blenrep) na relabující či refrakterní mnohočetný myelom, mirdametinib (Ezmekly) na plexiformní neurofibromy, inavolisib (Itovebi) na karcinom prsu, tegomil fumarát (Riulvy) na relaps-remitující formu roztroušené sklerózy, givinostat (Duvyzat) na léčbu Duchennovy muskulární dystrofie a další. Blíže se podívejme alespoň na tři nové „hráče“ v našem armamentariu, a sice resmetirom, dorocubicel a překvapivě též atropin sulfát.

Novinka v léčbě MASH

Ve druhé polovině června CHMP doporučil podmíněnou registraci léčivému přípravku Rezdiffra (resmetirom) pro léčbu dospělých s jaterní steatózou asociovanou s metabolickou dysfunkcí (MASH) se středně pokročilou až pokročilou jaterní fibrózou, ve spojení s dietou a cvičením. MASH je zánětlivým stavem asociovaným s metabolickými poruchami, jako jsou obezita, diabetes mellitus 2. typu, dyslipidemie nebo hypertenze. Typická je přítomnost steatózy, zánětu a různého stupně jaterní fibrózy, což může vést až k cirhóze a hepato­celulárnímu karcinomu. MASH je současně považována za jednu z nejčastějších příčin chronického jaterního onemocnění v rozvinutých zemích a její prevalence celosvětově roste. Diagnostika MASH je komplikovaná kvůli často nespecifickým nebo chybějícím symptomům. Až dosud v zemích EU nebyla schválena specificky působící léčba, a proto je důraz primárně kladen na prevenci a léčbu základních metabolických poruch.

Resmetirom je selektivní agonista jaterní izoformy beta-receptoru pro hormony štítné žlázy (THR-β), jenž je klíčový pro regulaci metabolismu lipidů v játrech a jehož signalizace je u onemocnění MASH narušena. Mechanismus účinku resmetiromu spočívá v aktivaci THR-β v hepatocytech, čímž se restituuje oxidace mastných kyselin, sníží lipogeneze a celkově se zlepší činnost mitochondrií. Důsledkem je pokles intrahepatálních triglyceridů a volných mastných kyselin, zmírnění zánětu a zpomalení či dokonce reverze jaterní fibrózy.^1,2

Pozitivní stanovisko CHMP je založeno na výsledcích jedné klíčové randomizované, kontrolované klinické studie fáze III zahrnující dospělé s biopsií potvrzenou steatohepatitidou a stadiem fibrózy F1B, F2 nebo F3 (stadia se pohybují od F0 [žádná fibróza] do F4 [cirhóza]). Pacienti byli náhodně rozděleni v poměru 1 : 1 : 1 tak, aby dostávali resmetirom 1× denně v dávce 80 mg nebo 100 mg nebo placebo.³

Celkově primární analyzovanou populaci tvořilo 966 pacientů. Ústupu NASH bez zhoršení fibrózy bylo dosaženo u 25,9 % pacientů ve skupině s dávkou 80 mg resmetiromu a 29,9 % pacientů ve skupině se 100 mg resmetiromu ve srovnání s 9,7 % pacientů ve skupině s placebem (p < 0,001 pro obě srovnání s placebem). Zlepšení fibrózy alespoň o jednu fázi bez zhoršení skóre aktivity NAFLD bylo dosaženo u 24,2 % pacientů ve skupině s 80 mg resmetiromu a 25,9 % pa­cientů ve skupině se 100 mg resmetiromu, ve srovnání s 14,2 % pacientů ve skupině s placebem (p < 0,001 pro obě srovnání s placebem). Změna hladin cholesterolu s nízkou denzitou lipoproteinů (LDL-C) od výchozího stavu do 24. týdne byla –13,6 % ve skupině s 80 mg resmetiromu a –16,3 % ve skupině se 100 mg resmetiromu, ve srovnání s 0,1 % ve skupině s placebem (p < 0,001 pro obě srovnání s placebem). Průjem a nauzea byly častější u nemocných léčených resmetiromem než u placeba. Výskyt závažných nežádoucích účinků byl ve všech studiích podobný.³

Díky selektivitě pro THR-β (na rozdíl od THR-α, který působí mimo játra, např. v srdci) je podávání resmetiromu provázeno minimálním výskytem nežádoucích účinků daných aktivací tyroidních hormonů. Nejčastější nežádoucí účinky tak zahrnují průjem, nauzeu a svědění.

Léčba kmenovými buňkami u hematologických malignit

Kmenové buňky využívané k trans­plantaci kostní dřeně jsou přednostně získávány od vhodného dárce, včetně shodného sourozence nebo odpovídajícího nepříbuzného dárce. Buňky z pupečníkové krve lze použít u pacientů, kteří nemají přístup k žádnému typu vhodného dárce. Počet kmenových buněk v pupečníkové krvi je však často nízký a může zpozdit přihojení, úspěšné založení a proliferaci dárcovských kmenových buněk v kostní dřeni příjemce.

EMA nově doporučila udělit v Evropské unii (EU) podmíněnou registraci léku Zemcelpro (dorocubicel/neexpandované buňky pupečníku) k léčbě dospělých osob s hematologickými malignitami vyžadujícími alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (alo-HSCT, transplantace kmenových buněk od dárce) po myeloablativní úpravě (chemoterapií a/nebo radioterapií), pro které není k dispozici žádný jiný typ vhodných dárcovských buněk.⁴

Zemcelpro je buněčná terapie obsahující kmenové buňky z pupečníkové krve dárce, z nichž některé byly vypěstovány a rozmnoženy (dorocubicel). Zvýšením počtu buněk Zemcelpro zvyšuje účinnost kmenových buněk z malé jednotky pupečníkové krve. Registrace byla podpořena prostřednictvím programu PRIority MEdicines (PRIME) agentury EMA, jenž poskytuje včasnou a rozšířenou vědeckou a regulační podporu léčivým přípravkům, které mají potenciál řešit ne­uspokojené léčebné potřeby pacientů.

Doporučení je z velké části založeno na souhrnné analýze dvou otevřených studií s jedním ramenem, které zahrnovaly 25 pacientů. Celkem 21/25 (84 %) pacientů dosáhlo přihojení neutrofilů (tj. když se dárcovské kmenové buňky úspěšně usadí v kostní dřeni příjemce a produkují neutrofily) při mediánu 20 dnů a 17 (68 %) pacientů dosáhlo přihojení s produkcí krevních destiček při mediánu 40 dnů.^5,6

Mezi nejčastější nežádoucí účinky pozorované u širšího souboru 116 pacientů léčených přípravkem Zemcelpro patří nízké hladiny různých typů krevních buněk a protilátek, vysoký krevní tlak, infekce a reakce štěpu proti hostiteli. Akutní reakce štěpu proti hostiteli (GvHD), kdy dárcovské/transplantované buňky napadají tělo krátce po transplantaci (do 100 dnů po transplantaci), byla hlášena u 60 % pacientů a chronická GvHD objevující se do jednoho roku po transplantaci byla hlášena u 13 % pacientů.^5,6

Zemcelpro se doporučuje pro podmíněnou registraci, což je jeden z regulačních mechanismů EU pro usnadnění včasného přístupu k potřebným lékům. Připomeňme, že tento typ schválení umožňuje agentuře doporučit léčivý přípravek k registraci s méně úplnými údaji, než se obvykle očekává, pokud přínos okamžité dostupnosti léčivého přípravku pro pacienty převáží riziko spojené se skutečností, že ještě nejsou k dispozici všechny údaje.⁷

Aby bylo možné potvrdit bezpečnost a účinnost přípravku Zemcelpro, byl výrobce požádán, aby předložil dlouhodobé výsledky následných studií s jedním ramenem, provedl randomizovanou kontrolovanou studii a studii založenou na registru pacientů.⁷

Nikdy nestárnoucí atropin

Atropin se nepochybně řadí k několika málo látkám, o jejichž možném terapeutickém využití jsme slyšeli ještě před první hodinou farmakologie. Nově si získává opět svoji pozornost, a to ve formě atropin sulfátu (Ryjunea), jenž je aktuálně doporučen ke schválení v indikaci zpomalení progrese myopie u dětí ve věku od 3 do 14 let, a to ve formě očních kapek.

Mechanismus, kterým atropin zpomaluje progresi krátkozrakosti, není zcela pochopen, avšak předpokládá se, že zahrnuje sklerální remodelaci a zpevnění, což má za následek zmenšení délky očního bulbu a hloubky sklivcové komory. Předpokládá se, že atropin toho dosahuje inhibicí působení muskarinových receptorů v sítnici a skléře, což potenciálně ovlivňuje signály, které regulují růst očí.⁸

Přínosem přípravku je jeho schopnost snížit průměrnou roční míru progrese krátkozrakosti ve srovnání s vehikulem, jak bylo pozorováno ve studii fáze III kontrolované dvojitou maskou u dětí ve věku 3 až 14 let. Mezi nejčastější vedlejší účinky přípravku patří fotofobie, podráždění očí a rozmazané vidění.⁹