Aktuální postavení fenofibrátu v managementu dyslipidemie a vaskulárního rizika

Souhrn

Přestože jsou u pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem běžně užívány statiny, antihypertenziva a antiagregancia, u mnoha z nich s aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním (ASKVO) a aterogenní dyslipidemií (AD) dochází k dalším kardiovaskulárním příhodám. Zvyšující se prevalence diabetu 2. typu, obezity a metabolických poruch přispívá k růstu výskytu hypertriglyceridemie a AD. Tento přehled hodnotí využití fibrátů jako doplňku ke standardní léčbě, zejména jejich přínos při kombinaci se statiny, kde dochází ke snížení hladin apolipoproteinu B (apoB) a non-HDL-cholesterolu, což může vést k dalšímu snížení rizika ASKVO. Přestože některé klinické studie ukázaly omezený přínos fibrátů, subanalýzy a reálná data naznačují benefit u pacientů s vysokými triglyceridy (TG) a nízkým HDL-cholesterolem (HDL-C). Fenofibrát může mít i další účinky –⁠ například zpomaluje progresi diabetické nefropatie a retinopatie. Tyto poznatky podporují individualizovaný přístup k terapii dyslipidemie a naznačují, že fibráty mají stále své místo v léčbě vysoce rizikových pacientů.

Současné doporučené postupy pro snížení rizika ASKVO zahrnují použití vysoce intenzivní léčby statiny, antihypertenzní léčbu a antiagregační terapii.¹ Přesto zůstává reziduální riziko významné, zejména u pacientů s manifestním ASKVO a AD, která se vyznačuje zvýšenými hodnotami apoB, LDL-cholesterolu (LDL-C), triglyceridů (TG) a nízkým HDL-C. AD postihuje přibližně 10 % běžné populace a její výskyt stoupá s nárůstem prevalence diabetu a obezity.² I při dosažení cílového LDL-C má až 25 % pacientů stále zvýšené TG.³

Lipoproteiny bohaté na TG (TRL) a jejich remnanty představují nezávislý rizikový faktor ASKVO a mohou sloužit k lepší stratifikaci rizika, zejména v primární prevenci.⁴ Jejich aterogenní potenciál je srovnatelný s částicemi LDL, protože nesou významné množství cholesterolu a snadno pronikají do cévní stěny. ApoB je přítomen na všech atero­genních lipoproteinech a jeho hladina odpovídá celkovému počtu těchto částic. Hodnocení non-HDL-C, který zahrnuje veškerý cholesterol vázaný na apoB obsahující částice, poskytuje širší obraz než samotný LDL-C a je bezpochyby lepším prediktorem aterotrombotických cévních příhod.⁵

Statiny zůstávají první volbou i při zvýšených TG, protože snižují jejich hladinu o 10–30 % v závislosti na dávce. Nicméně u pacientů s AD je často nutné další farmakologické ovlivnění. K tomu slouží zejména fibráty, které snižují hladiny TG, apoB a non-HDL-C.⁶

Mechanismus účinku PPARα a fibrátů

Receptory PPARα (peroxisome proliferator-activated receptor alpha) představují podskupinu jaderných receptorů aktivovaných ligandy, jako jsou mastné kyseliny a jejich deriváty. Po aktivaci tvoří heterodimer s retinoidním X receptorem (RXR) a vážou se na specifické sekvence DNA –⁠ tzv. PPAR response elements (PPRE), čímž ovlivňují expresi genů zapojených do metabolismu lipidů. Vedle trans-aktivačních účinků se PPARα účastní i trans-represních mechanismů, které ovlivňují imunitně zánětlivé dráhy, např. NF-κB a AP-1.⁷

PPARα je hojně exprimován v játrech, srdci, kosterním svalstvu a v některých imunitních buňkách. Reguluje oxidaci mastných kyselin, transport lipidů, ketogenezi i expresi důležitých proteinů lipoproteinového metabolismu, jako jsou apoCIII, apoAI nebo FGF21.⁸

Fibráty jsou syntetičtí agonisté PPARα. Jejich účinek spočívá v podpoře lipo­lýzy, zvýšené jaterní absorpci mastných kyse lin, zvýšení produkce HDL částic a snížení koncentrace triglyceridů. Mezi běžně užívané patří fenofibrát, bezafibrát, ciprofibrát a pemafibrát. Různé fibráty se liší farmakokinetikou, afinitou k receptorům a mírou aktivace (úplná vs. částečná agonistická aktivita). Novější SPPARMα (selektivní modulátory PPARα), jako pemafibrát, byly navrženy tak, aby selektivně aktivovaly signální dráhy a minimalizovaly nežádoucí účinky.⁹ Výsledky klinických hodnocení však naznačují, že ani tato selektivita nemusí vést ke klinicky významným přínosům.

Klinické studie s fibráty a jejich kombinací se statiny

V éře před zavedením statinů hodnotilo šest velkých klinických studií účinek monoterapie fibráty. Zatímco studie WHO, HHS a VA-HIT ukázaly snížení kardiovaskulárního rizika, jiné (Coro­­nary Drug Project, BIP, FIELD) ukázaly buď neutrální efekt, nebo přínos jen v podskupinách. Zvláště studie HHS a VA-HIT byly navrženy tak, aby zařadily pacienty s nízkým HDL-C a zvýšenými TG, kde byl přínos léčby výraznější.¹⁰

Kombinace statinů a fenofibrátu byla testována ve studii ACCORD-Lipid, která neprokázala celkový přínos přidání fenofibrátu ke statinu u pacientů s diabetem 2. typu. Nicméně v prespecifiko­­­-vané podskupině pacientů s AD (TG > 2,3 mmol/l, HDL-C < 0,9 mmol/l) došlo k významnému snížení výskytu primárního cílového ukazatele o 31 %.¹¹ Podobné výsledky přineslo i následné sledování ve studii ACCORDION, kde fenofibrát snížil výskyt KV příhod a úmrtnost v rizikové podskupině.¹²

Oproti tomu studie PROMINENT s pemafibrátem u pacientů s diabetem a mírnou hypertriglyceridemií neprokázala snížení KV příhod, navzdory poklesu TG a remnantního cholesterolu. Nárůst LDL-C a apoB (o 12,3 %, resp. 4,8 %) mohl přispět k neutrálním výsledkům.¹³ Studie také naznačila, že klinický přínos vyžaduje nejen snížení TG, ale i apoB. Kombinace fenofibrátu se statiny naproti tomu nevedla ke zvýšení LDL-C nebo apoB.¹⁴ Metaanalýzy a observační studie z Koreje z poslední doby podporují použití fibrátů u pacientů s metabolickým syndromem, diabetem a vysokými TG v rámci kombinační terapie se statiny.^{15, 16}

Význam apoB, non-HDL-C a TG

Triglyceridy jsou přenášeny v lipoproteinech obsahujících apoB, zejména VLDL, chylomikrách a jejich remnantech. Remnanty mají výrazný aterogenní potenciál –⁠ jsou menší než VLDL, snadno pronikají do cévní stěny a obsahují až čtyřnásobek cholesterolu oproti LDL částicím.¹ Na rozdíl od LDL nevyžadují k internalizaci předchozí modifikaci a přispívají ke vzniku pěnových buněk a zánětlivé odpovědi.

Zklamání z výsledků některých studií (např. PROMINENT) lze vysvětlit tím, že pokles TG nevedl k významnému snížení apoB. Genetické studie ukazují, že redukce apoB je klíčová pro snížení rizika, bez ohledu na to, zda je dosažena poklesem LDL-C nebo TG. Tato zjištění podporují zaměření na apoB jako primární cíl léčby dyslipidemie.¹⁷

Doporučení odborných společností a současná klinická praxe

Do publikace výsledků randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované mezinárodní multicentrické studie fáze III PROMINENT doporučovaly mezinárodní guidelines (ESC/EAS, IDF, AACE) použití fibrátů u pacientů s diabetem 2. typu, kteří dosáhli cílových hodnot LDL-C, ale přetrvávala u nich hypertriglyceridemie (> 2,3 mmol/l). Fenofibrát byl doporučen zejména v kombinaci se statiny u pacientů s vysokým KV rizikem a přítomností AD. Také měl preventivní význam u velmi vysokých TG v prevenci pankreatitidy.¹⁸

Hlavním důkazem pro tato doporučení byly výsledky studií FIELD a ACCORD-Lipid, které v celkové populaci nepřinesly statisticky významné snížení KV příhod, ale v podskupinách s AD (vysoké TG, nízký HDL-C) byl efekt fenofibrátu jasně prospěšný.^{10, 11} Novější ESC guidelines z roku 2021 však od doporučení fibrátů u diabetiků ustupují, a to na základě negativních výsledků studie PROMINENT.¹⁹

Mikrovaskulární účinky fenofibrátu

Vedle účinků na makrovaskulární komplikace prokázaly substudie DAIS, FIELD a ACCORD-Eye příznivý vliv fenofibrátu na mikrovaskulární onemocnění. Fenofibrát zpomalil progresi diabetické nefropatie a významně snížil potřebu laserové terapie u diabetické retinopatie. Mechanismy zahrnují inhibici Wnt/β-katenin dráhy a fosforylaci LDLR-related proteinu-6 v retinálních buňkách, což vede k nižší zánětlivé aktivitě.²⁰

Posledním příspěvkem do diskuse o roli fenofibrátu v prevenci progrese diabetické retinopatie byla studie LENS. Ta randomizovala 1151 dospělých s DM1T či DM2T s retinopatií nebo makulopatií, kteří nesplňovali podmínky pro odeslání k oftalmologovi, k užívání fenofibrátu 145 g/den (u jedinců s poruchou funkce ledvin obden) nebo placeba. Průměrný věk účastníků byl 61 let, průměrná délka trvání DM činila 18 let, v populaci bylo 26 % pacientů s DM1T, 96 % zařazených mělo mírnou bilaterální DR a u 10 % byla patrná makulopatie alespoň na jednom oku a 75 % užívalo statiny. Složený primární sledovaný parametr zahrnoval rozvoj DR nebo makulopatie vyžadující odeslání k oftalmologovi nebo léčbu (intravitreální injekce, laserové ošetření sítnice nebo vitrektomie).

Během mediánu sledování 4 let se sledovaný parametr objevil u 22,7 % pacientů užívajících fenofibrát a u 29,2 % užívajících placebo (HR: 0,73; 95% CI: 0,58–0,91; p = 0,006), (Obr. 1).

Významný přínos fenofibrátu byl zjištěn i u některých jednotlivých složek sledovaného parametru: k progresi DR došlo u 32,1 % pacientů užívajících fenofibrát vs. u 40,2 % užívajících placebo (HR: 0,74; 95% CI: 0,61–0,90) a k rozvoji makulárního edému u 3,8 % vs. 7,5 % pacientů (HR: 0,50; 95% CI: 0,30–0,84). ²¹

Studie LENS byla hlavním důvodem pro formulaci mezioborového stanoviska k použití fenofibrátu u pacientů s diabetickou retinopatií, který byl publikován v letošním roce v časopise Atheroreview.²²

Závěr

U pacientů s ASKVO a aterogenní dys­lipidemií přetrvává navzdory léčbě statiny vysoké reziduální riziko. Fibráty, především fenofibrát, mohou hrát důležitou roli při snižování hladin apoB a non-HDL-C, a tím i KV rizika. Klinické studie, subanalýzy a real-world data ukazují na jejich přínos u pacientů s vysokými TG a nízkým HDL-C. Fenofibrát navíc prokazatelně zpomaluje progresi mikrovaskulárních komplikací, zejména retinopatie a nefropatie

Tato zjištění podporují personalizovaný přístup k léčbě dyslipidemie, včetně cíleného využití fibrátů tam, kde standardní léčba nestačí. Budoucí výzkum by měl upřesnit, kteří pacienti profitují nejvíce, a identifikovat biomarkery predikující odpověď na léčbu.