Kombinační antihypertenzní léčba aneb neztrácejme čas monoterapií

Souhrn

Data o tom, že většina nemocných potřebuje ke kontrole své hypertenze kombinační léčbu, se objevila v odborných doporučeních již v roce 2007.¹ Nicméně jasné doporučení, že u většiny nemocných se má léčba iniciovat kombinační léčbou, jsou poprvé uvedena až v roce 2018² (Obr.  1). Doporučení ze začátku 21. století obhajovala opatrnější postup. Zdůvodněním bylo, že při zahájení léčby monoterapií máme větší šanci kontrolovat, zda má lék nežádoucí účinek a jaký je jeho efekt. Tento opatrný postup naprosto změnily výsledky studií, které přesvědčivě ukazují, že zahájení léčby monoterapií je spojeno s horšími dopady pro pacienty. V současné době jsou možné nežádoucí účinky základních tříd antihypertenziv velmi dobře známé a při jejich výskytu lze velmi dobře odhalit viníka. Data o nízké adherenci k antihypertenzní medikaci a prediktory této non-adherence, mezi něž patří počet předepisovaných léků, indikují, že je nutné využívat v co nejvyšší míře fixní lékové kombinace, a tak maximálně zjednodušit léčebné schéma.

Žijeme v zemi s vysokým kardiovaskulárním rizikem. Z ovlivnitelných rizikových faktorů má systolický krevní tlak nejvýznamnější dopad na celkovou mortalitu a pro ztrátu let života, která bychom mohli prožít bez nemoci nebo invalidity.³ Snížení kardiovaskulárního rizika má být primárním cílem preventivních opatření. Přítomnost pěti hlavních rizikových faktorů v 50 letech (hypertenze, kouření, diabetes mellitus, obezita a non-HDL-cholesterol) vede ke zkrácení doby bez manifestní kardiovaskulární komplikace o 13,3 let u žen a 10,6 let u mužů a ke zkrácení života o 14,5 let (ženy) a 11,8 let (muži) v porovnání s osobami bez těchto rizikových faktorů.⁴ Kardiovaskulární riziko je sumou různých faktorů, proto vždy cílíme na všechny parametry. To ale také s sebou nese riziko velkého počtu užívaných léků u řady našich pacientů (antihypertenziva, antidiabetika, hypolipidemika, antiobezitika a další).

Minimálně dvě různá antihypertenziva ke kontrole hypertenze

Co se týče arteriální hypertenze, pouhým 20–30 % nemocných stačí ke kontrole jedna účinná látka. Analýza zásadních hypertenzních studií ukazuje, že k dosažení systolického TK na konci těchto studií v rozsahu 128–144 mmHg bylo nutné použít 2–3,5 antihypertenziv (Obr. 2). Je vhodné upozornit na to, že pouze v jedné ze zmíněných studií došlo k dosažení cílových hodnot systolického TK, které jsou platné podle současných doporučení,⁵ tedy pod 130 mmHg. Data z šetření post-MONICA z roku 2016/2017 ukazují, že TK pod 140/90 mmHg dosahovalo 30 % mužů a 37 % žen z obecné populace ve věku 25–65 let.⁶ Pokud bychom však za kontrolu hypertenze považovali hodnoty pod 130/80 mmHg, procento úspěšně léčených by se pohybovalo kolem 10 %.

Důvodem potřeby kombinované léčby je multifaktoriální etiologie arteriální hypertenze, a tedy vhodnost zacílení na vícero patofyziologických mechanismů. Velmi známá metaanalýza z roku 2009 jasně ukazuje, že kombinační léčba je výrazně efektivnější než navyšování dávek monoterapie.⁷ Vysoké dávky léků jsou navíc spojeny s častějším výskytem nežádoucích účinků léčby, jako jsou otoky dolních končetin u pacientů léčených vysokými dávkami blokátorů kalciových kanálů, vyšší riziko hypokalemie a hyponatremie u pacientů léčených vysokými dávkami diuretik a další. Krásným dokladem nežádoucích účinků léčby a jejich nepříliš vhodným řešením je práce Vouri et al. Vouri et al sledovali více než milion pacientů, jimž byl předepsán blokátor kalciových kanálů (BKK) a následné změny preskripce. Pacienti, kterým byla předepsána vysoká dávka BKK, měli 2,20× (95% CI: 2,13–2,27) vyšší pravděpodobnost předpisu kličkového diuretika v dalším období.⁸ Tato práce naznačuje, že kličková diuretika byla předepsána, aby snížila nežádoucí efekt BKK. Medicínsky vhodnější by bylo snížit dávku BKK nebo je zaměnit za jinou třídu antihypertenziv.

Fixní lékové kombinace je možno také volit ve formě kombinace antihypertenziva a hypolipidemika a tím cílit na ovlivnění dalšího rizikového faktoru.

Jaký je postup při farmakoterapii hypertenze?

U většiny nemocných preferujeme kombinační léčbu. Monoterapie má být použita pouze u nemocných s prvním stupněm hypertenze s celkově nízkým kardiovaskulárním rizikem, u křehkých nemocných a osob starších 80 let. Základem léčby je kombinace blokátoru systému renin-angio­tenzin-aldosteron (ACEI nebo blokátor AT₁-receptorů) + sulfonamidové diuretikum nebo blokátor kalciových kanálů v nižších dávkách. Při nedostatečném účinku zvažujeme navýšení na maximální dávky dvojkombinace nebo změnu na trojkombinaci. V případě trojkombinace volíme opět nejčastěji kombinaci látek z těchto tří výše jmenovaných tříd antihyper­tenziv. Betablokátor je možné použít kdykoli, kdy je k tomu klinická potřeba, tedy i jako lék první volby. Léky čtvrté a další volby jsou steroidní blokátory mineralokortikoidních receptorů (MRA), alfablokátory, centrálně působící antihypertenziva, kličková diuretika a vazo­dilatační látky. Preferovány mají být léky s dlouhým poločasem podávané jedenkrát denně, lépe ráno. Vždy je vhodné používat fixní lékové kombinace. V případě komorbidit je třeba vždy časně indikovat léky, jako jsou ARNI, inhibitory SGLT2, nesteroidní MRA či GLP-1 agonisté.

Pokud se rozhodujeme, zda z lékové dvojkombinace přejít na trojkombinaci, opět zvažujeme využití fixní lékové kombinace obsahující tři antihypertenziva. Tato strategie je zase spojena s vyšší adherencí k léčbě než volba fixní lékové kombinace (FDC) obsahující dvě účinné látky a třetí lék ve volné tabletě. Například při použití fixní kombinace perindoporil/indapamid/amlodipin a stejných látek perindopril/indapamid a amlodipin v samostatných tabletách byla výrazně vyšší adherence k léčbě u fixní troj­kombinace (75,3 vs. 44,3 %).⁹

Cílové hodnoty krevního tlaku se u většiny nemocných pohybují mezi 120–130/70–80 mmHg. Opatrnější jsme u křehkých a velmi starých osob.

Doba do dosažení cílových hodnot krevního tlaku a čas strávený s cílovými hodnotami krevního tlaku

Post hoc nebo sekundární analýzy studie VALUE ukázaly, že u pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem dosažení kontroly hypertenze do šesti měsíců,¹⁰ nebo dokonce do jednoho měsíce¹¹ od začátku zahájení léčby byla spojena s redukcí kardiovaskulárního rizika o dalších 12 % ve srovnání s těmi, u nichž bylo dosaženo kontroly hypertenze později. Práce v obecné populaci z italské Lombardie ukázala, že iniciace léčby kombinační léčbou a pokračování kombinační léčbou jsou spojeny s nižším rizikem hospitalizací pro kardiovaskulární komplikace.¹² Kombinační léčba je oproti monoterapii spojena se zhruba 60% snížením rizika ischemické choroby srdeční a fibrilace síní, 70% snížením rizika srdečního selhání a 35% snížením rizika cerebrovaskulárních komplikací.¹³ Další výsledek analýzy lombardských dat ukazuje zase jiný problém spojený s monoterapií, a to vysokou terapeutickou inercii. Po třech letech od zahájení léčby monoterapií dva ze tří pacientů stále zůstávali na monoterapii.¹²

Roli hraje i čas strávený v cílových hodnotách krevního tlaku (obvykle udávaný jako poměr klinických kontrol, při kterých byl zjištěn cílový krevní tlak vůči celkovému počtu kontrol).^{14, 15} Je tedy zřejmé, že není medicínsky správné protahovat čas, do kterého dojde ke kontrole hypertenze. A to je další argument pro iniciaci farmakoterapie kombinační léčbou.

Fixní lékové kombinace

Fixní lékové kombinace jsou jasně preferovanou volbou při léčbě arteriální hypertenze, protože umožňují snížit počet užívaných tablet, zjednodušit léčebné schéma, a tak zlepšit adherenci k léčbě. Právě počet užívaných tablet je důležitým prediktorem non-adherence.¹⁶

Jako vše na světě i FDC mají kromě svých jasných výhod i možné nevýhody. Velmi názorně to shrnuje souhrnný článek profesora Cocy (Obr.  3).¹⁷ Problémem může být například obtížnější titrace a úprava dávek v akutních stavech. Za hospitalizace je jednoduchým řešením přechod na volné lékové formy. Po stabilizaci stavu je ovšem vhodné vrátit se k fixním lékovým kom binacím, tak aby mohl pa­cient těžit z jejich výhod, což je jednodušší dávkovací schéma a snížení počtu tablet. V současné době je na trhu dostupná řada FDC v různých dávkách jednotlivých komponent, která umožňuje optimální volbu pro většinu nemocných.

Fixní lékové kombinace vedou k lepší adherenci k léčbě, lepší perzistenci k léčbě a vyššímu podílu pacientů, kteří dosáhnou cílových hodnot krevního tlaku (Obr. 4).¹⁷

Závěr

Kombinační léčba hypertenze je preferovanou volbou pro většinu nemocných již od začátku léčby. Je spojena s lepší a časnější kontrolou hypertenze a snížením rizika kardiovaskulárních komplikací a mortality.

Preferovány mají být fixní lékové kombinace, protože tak zjednodušíme dávkovací schéma a snížíme počet tablet a tím odstraníme jeden z hlavních důvodů non-adherence k léčbě. Neztrácejme cenný čas monoterapií!