Fixní kombinace ramipril/bisoprolol: účinná kontrola TK i TF, ale i léčba srdečního selhání v jedné tabletě

Arteriální hypertenze zůstává i přes pokroky v medicíně jedním z nejčastějších, a přitom mnohdy nedostatečně kontrolovaných kardiovaskulárních rizikových faktorů. Pomineme-li zřejmé rezervy v nefarmakologických postupech a zaměříme-li se na farmakoterapii, je častou příčinou subkompenzace hypertenze stále trvající snaha kompenzovat hypertenzi monoterapií, a to i u pacientů, u nichž by podle platných doporučení měla být preferována léčba kombinovaná – ideálně ve formě fixní kombinace.^1,2 Monoterapie arteriální hypertenze zůstává přijatelnou možností u starších křehkých pacientů. Strategie nasazení fixní kombinace přitom není jen otázkou rychlejší a účinnější kontroly krevního tlaku, ale především nástrojem ke zlepšení adherence pacienta k léčbě, omezení výskytu nežádoucích účinků a celkovému snížení kardiovaskulárního rizika.³ Současná evropská i česká doporučení jasně podporují používání fixních kombinací jako první volby u většiny pacientů s hypertenzí. Přesto je jejich využití v běžné praxi stále nedostatečné – a to navzdory tomu, že máme k dispozici široké spektrum účinných a prověřených molekul, které lze vhodně kombinovat s ohledem na individuální potřeby pacienta.^2,3,4

Evoluce fixních kombinací antihypertenziv

Fixní antihypertenzní kombinace jsou užívány již od 60. let 20. století, kdy byly zavedeny kombinované přípravky s obsahem různých antihypertenziv s diuretiky, tehdy především s cílem zvýšit compliance a prohloubit antihypertenzní efekt, ale i kompenzovat diuretiky některé nežádoucí účinky ostatních složek (např. retenci tekutin).^5,6 I přes nesporný přínos tohoto přístupu, který je využíván dosud, jsou stále častěji využívány v kombinační léčbě fixní kombinace bez diuretik, popř. jsou diuretika využívána až v trojkombinacích s ostatními antihypertenzivy.⁷ Dříve majoritně využívaný hydrochlorothiazid je volen do kombinace stále méně často pro své různé nežádoucí účinky (nepříznivý metabolický profil – zhoršení lipidogramu, hyperglykemie, zvýšení urikemie; možnost vzniku erektilní dysfunkce, ale i až relativně nedávno rozpoznaný vliv na rozvoj nemelanomových kožních nádorů).^7,8,9 Jeho roli stále častěji nahrazuje indapamid, byť ani ten není bez rizik (především hyponatremie a hypokalemie).^9,10

Rozvoj poznatků o synergickém účinku mezi RAS blokátory a blokátory kalciových kanálů (např. snížení periferní rezistence + kompenzace aktivace RAAS), vedl k zavedení těchto fixních kombinací do klinické praxe. Jsou na rozdíl od kombinací s thiazidy metabolicky neutrální a jejich přínos byl ověřen více studiemi.^11–17 Tyto efektivní kombinace, které jsou obvykle pacienty dobře tolerovány, byly dále rozšířeny např. o indapamid nebo o atorvastatin, což jednoznačně vede ke zlepšení compliance nemocných.¹⁸

Nejčastějšími nežádoucími účinky kombinačních přípravků s obsahem blokátorů kalciových kanálů dihydropyridinového typu (amlodipin, felodipin) jsou otoky dolních končetin – byť méně často v kombinaci s blokátory systému renin-angiotenzin-aldosteron než v monoterapii – a tachykardie.^19,20

V každodenní praxi léčby arteriální hypertenze se pozornost lékaře často zaměřuje primárně na hodnoty krevního tlaku. Přitom však zůstává poněkud stranou další klíčový prognostický parametr, klidová tepová frekvence. Řada studií přitom jednoznačně ukazuje, že zvýšená srdeční frekvence je nezávislým rizikovým faktorem kardiovaskulárních příhod a její účinná kontrola může mít zásadní dopad na prognózu pacientů.²¹ Jedním z důvodů, proč při volbě antihypertenzní léčby zohlednit tepovou frekvenci, je skutečnost, že zvýšená klidová frekvence je u hypertoniků běžná a je spojena s rozvojem samotné hypertenze. Ve studii HARVEST vykazovalo 15 % pacientů s hypertenzí klidovou tepovou frekvenci vyšší než 85 tepů za minutu a přibližně 27 % mělo frekvenci vyšší než 80/min.²² Trvale zvýšená tepová frekvence v průběhu sledování pak byla silným prediktorem rozvoje hypertenze vyžadující farmakologickou léčbu.^22,23

Tepová frekvence je kromě vysokého krevního tlaku spojena i s dalšími kardiovaskulárními rizikovými faktory. Výsledky studie ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) ukázaly, že vyšší klidová frekvence a nižší variabilita srdeční frekvence byly spojeny s vyšším rizikem vzniku diabetu, a to i po zohlednění BMI a fyzické aktivity.²⁴

U pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem ve studii VALUE byla jak vyšší vstupní, tak i průběžná tepová frekvence spojena s vyšším rizikem kardiovaskulárních příhod i celkové mortality – nezávisle na dosažené hodnotě krevního tlaku.²³ U osob označených jako „prehypertenzní“ byla klidová tepová frekvence ≥ 80/min spojena s 50% zvýšením celkové mortality.²³

Diagnostika u tachykardií

Sklon k tachykardii je třeba náležitě objasnit a provést základní diferenci­ ální diagnostiku (hypertyreóza, ICHS, syndrom spánkové apnoe apod.). Změření klidové TF a její opakované sledování by proto mělo být samozřej­ mou součástí hodnocení každého pa­ cienta s hypertenzí.²⁶ Zvláště pokud je tepová frekvence setrvale nad 80/min, je vhodné uvažovat o úpravě léčby – například o nasazení betablokátoru (ev. jiného sympatolytika) – a zaměřit se i na nelékové intervence, jako je redukce stresu, omezení kofeinu nebo zlepšení spánku.

Pokud je zvýšená klidová tepová frekvence u pacienta s arteriální hypertenzí přítomna, je velmi pravděpodobné, že jde o projev zvýšené sympatické aktivity. Ta se kromě tachykardie často projevuje i variabilitou tlaku, sklonem k hyperkinetickému profilu a častější rezistencí na monoterapii.^26,27 V takovém případě – a v souladu s doporučeními ESH/ESC – je vhodné zahájit léčbu rovnou dvoj­ kombinací, která umožní účinnější ovlivnění jak krevního tlaku, tak srdeční frekvence. Výjimky tvoří jen úzké skupiny pacientů, jako jsou křehcí starší nemocní nebo osoby s nízkým výchozím TK, kde může být monoterapie vhodnou iniciální volbou.

U pacientů s převažující sympatikotonní složkou je logickou volbou kombinace inhibitoru RAS (s kardioselektiv­ ním betablokátorem, ideálně metabolicky neutrálním, například bisoprolo­ lem). Tato kombinace cílí současně na dvě klíčové složky patofyziologie hypertenze: RAAS a sympatikus.

Výhodou je i možnost podání ve formě fixní kombinace, která zvyšuje adherenci a zjednodušuje léčbu. Z klinického hlediska navíc může pomoci normalizovat i klidovou TF, která je samostatným prediktorem kardiovaskulární mortality, a tedy zasluhuje cílenou pozornost, nikoli přehlížení.

V tomto kontextu si pozornost zaslouží právě kombinace ramiprilu a bisoprololu – dvou osvědčených molekul s výborným bezpečnostním a účinnostním profilem, které jsou nyní k dispozici i ve formě fixní kombinace.

Fixní kombinace ramipril/bisoprolol představuje inovativní terapeutickou možnost, která v sobě spojuje dvě osvědčené molekuly s jasným místem v doporučených postupech. Ramipril jako referenční inhibitor ACE s bohatým portfoliem klinických studií je základem antihypertenzní terapie již po desetiletí. Bisoprolol je kardioselektivní a metabolicky neutrální betablokátor, který je zároveň preferovaným zástupcem své skupiny v případě potřeby eskalace antihypertenzní léčby – nejen pro svůj účinek na tlak, ale právě i pro svou schopnost efektivně snižovat tepovou frekvenci, dobrou toleranci.²⁸

Fixní kombinace těchto dvou léků nejen zjednodušuje léčebný režim a zvyšuje adherenci pacientů, ale je také plně v souladu s doporučeními evropských hypertenziologických a kardiologických společností. Představuje tak moderní, klinicky podložený přístup ke komplexní kardiovaskulární prevenci, který může významně přispět ke zlepšení dlouhodobé prognózy pacientů.

Ramipril – osvědčený inhibitor ACE s příznivými farmakokinetickými a klinickými vlastnostmi

Ramipril patří k nejdéle klinicky používaným inhibitorům angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI) a je považován za tzv. referenční molekulu v rámci této skupiny. Jde o proléčivo (prodrug), které je po absorpci rychle metabolizováno v játrech na aktivní metabolit rami­ prilát. Díky tomuto mechanismu nabízí ramipril pozvolný nástup účinku a pro­ dloužený biologický poločas v rozmezí 13–17 hodin, což umožňuje pohodlné dávkování 1× denně bez ztráty terapeutické účinnosti.²⁹

Ramipril má velmi příznivý farmakokinetický profil – jeho vstřebávání není ovlivněno přítomností potravy, což zajišťuje flexibilitu v dávkování a zvyšuje adherenci pacientů. Vylučuje se kombinovaně – přibližně 60 % renálně a 40 % hepatobiliárně, což snižuje riziko kumulace u pacientů s lehčí až středně těžkou poruchou funkce ledvin.^30,31 To je výhodné například v porovnání s perindoprilem, který se vylučuje téměř výhradně ledvinami a jeho absorpce je významně ovlivněna jídlem, z tohoto důvodu se doporučuje podávat ho ráno nalačno.^{32, 33} Navíc podle doporučení KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) by perindopril neměl být nasazován u pacientů s eGFR < 30 ml/ min, právě kvůli riziku kumulace a výraznější retence kaliových iontů.^34,35

Klinický přínos ramiprilu přesahuje  běžné antihypertenzní účinky. Výsledky několika velkých studií prokázal organoprotektivní a nefroprotektivní účinky. Studie REIN (Ramipril Efficacy In Nephropathy) potvrdila schopnost ramiprilu zpomalit progresi protein­ urické nefropatie u pacientů s nefrotickým syndromem a mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin. Došlo k signifikantnímu zpomalení poklesu glomerulární filtrace a poklesu proteinurie, a to i u pacientů bez diabetes mellitus.³⁶ Ve studiích bylo navíc prokázáno, že ramipril zlepšuje endoteliální funkci, sni­ žuje albuminurii a působí protektivně na mikrocirkulaci, čímž přispívá ke zlepšení dlouhodobé kardiovaskulární i renální prognózy.³⁷

Výhodou je i vysoká kardiovaskulární bezpečnost a robustní důkazy ze studií jako AIRE (zlepšení přežití po infarktu myokardu se sníženou EF) nebo HOPE, která dokumentovala pokles KV morbidity a mortality u vysoce rizikových pacientů. ^38,39 Ramipril tedy zůstává lékem první volby nejen v léčbě hypertenze, ale i u nemocných s přidruženým kardiovaskulárním nebo renálním rizikem, a to i v situacích, kdy jiný inhibitor ACE není ideální volbou.

Bisoprolol – preferovaný kardioselektivní betablokátor u arteriální hypertenze

Bisoprolol představuje vysoce selektivní β₁-blokátor druhé generace, který patří mezi nejlépe tolerované a nejvíce doporučované betablokátory v klinické praxi. Díky vysoké kardioselektivitě působí cíleně na myokard bez významného ovlivnění β₂-receptorů zejména v hladké svalovině bronchů, pankreatu a periferních cévách. To se příznivě odráží v nižším riziku bronchokonstrikce, menším dopadu na metabolismus glukózy a lipidů a lepší snášenlivosti u diabetiků či obézních pacientů.^40,41

Na rozdíl od některých starších molekul (zejména metoprololu) se bisoprolol vyznačuje nízkou lipofilitou, což znamená omezený průnik přes hematoen­ cefalickou bariéru. Tím se významně snižuje výskyt centrálních nežádoucích účinků, jako jsou únava, poruchy spánku, noční můry či deprese – symptomy, které jsou poměrně často popisovány u lipofilních betablokátorů. Dále vykazuje bisoprolol stabilní farmakokinetiku, nízkou interindividuální variabilitu a lineární dávkově závislou účinnost, což usnadňuje titraci dávky a predikovatelnost terapeutické odpovědi.⁴² Naproti tomu metoprolol, který podléhá významnému first-pass efektu, vykazuje značnou variabi­ litu biologické dostupnosti u části populace, zejména u tzv. pomalých meta­ bolizérů CYP2D6, u nichž hrozí jak subterapeutická účinnost, tak zvýšené riziko nežádoucích účinků.⁴³

Bisoprolol je v současné době výslovně doporučován v platných guidelines pro léčbu arteriální hypertenze ¹ především v situacích, kdy je přítomna ta­ chykardie, sympatikotonie nebo ko­ morbidní kardiální onemocnění. Mimo hypertenzi má bisoprolol široké spektrum schválených indikací, mezi které patří:

• stabilní ischemická choroba srdeční,
• stavy po infarktu myokardu,
• chronické srdeční selhání se sníže­ nou ejekční frakcí (EF < 40 %; studie CIBIS-II),
• supraventrikulární i komorové tachy­ arytmie, zvláště při zvýšené aktivitě sympatiku.

Frekvenční kontrola při fibrilaci síní

Je třeba zdůraznit, že pokud má být u pacienta nasazen betablokátor, měl by být zvolen výhradně kardioselek­ tivní. Molekuly s nižší selektivitou nebo vyšší lipofilitou, jako je např. metoprolol, jsou méně vhodné zejména u polymorbidních pacientů, starších osob nebo diabetiků. Z klinického hlediska má bisoprolol dlouhý biologický poločas (10– 12 hodin) a umožňuje pohodlné dávko­ vání 1× denně, přičemž účinně snižuje jak klidovou TF, tak krevní tlak a zároveň přispívá ke snížení kardiovasku­ lární morbidity a mortality.^40,41,42

V kontextu fixních kombinací se bisoprolol ideálně uplatňuje například v kombinaci s inhibitorem RAS, kdy dochází ke komplexní blokádě sympatikotonie a RAAS aktivace – častého a klinicky závažného fenotypu hypertenze.

Závěr

Arteriální hypertenze představuje jedno z nejčastějších kardiovaskulárních rizik, které je dobře ovlivnitelné léčbou, přesto mnohdy nedostatečně kontrolované. Hlavním problémem je často podceňování významu kombinované farmakoterapie,

přičemž fixní kombinace antihypertenziv významně zlepšují adherenci k léčbě a výslednou kontrolu krevního tlaku. Moderní přístupy preferují kombinace blokátorů RAAS s blokátory kalciových kanálů nebo betablokátory, které jsou metabolicky neutrální a dobře tolerované. Klidová tepová frekvence je významným, často přehlíženým prognostickým faktorem u hypertoniků. Zvýšená tepová frekvence odráží zvýšenou aktivitu sympatiku, která je spojena s vyšším rizikem kardiovaskulárních komplikací a celkové mortality. Proto je nezbytné její pravidelné měření a při zvýšených hodnotách reakce úpravou léčby, například nasazením kardioselektivních betablokátorů.

Ramipril je osvědčeným inhibitorem ACE s výborným farmakokinetickým profilem a prokázanými nefroa kardioprotektivními účinky, což doložily větší studie.^44,45,46 Bisoprolol jako kardioselektivní betablokátor druhé generace nabízí stabilní farmakokinetiku, nízkou interindividuální variabilitu a výrazný pozitivní vliv na srdeční frekvenci, přičemž má lepší metabolický profil než některé starší betablokátory jako metoprolol.

Fixní kombinace ramiprilu a biso­ prololu představuje moderní a kli­ nicky podloženou terapeutickou možnost, která efektivně cílí na klí­ čové patofyziologické mechanismy hypertenze – aktivaci RAAS a zvýše­ nou sympatikotonii.Tento přístup může významně přispět ke zlepšení adherence, kontroly krevního tlaku i dlouhodobé kardiovaskulární prognózy pacientů.

Závěrem je proto nezbytné zdůraznit, že navzdory tradici monoterapie v iniciální léčbě arteriální hypertenze dostupné důkazy jasně prokazují její nedostatečnou účinnost u většiny pacientů, kdy je efektivní odhadem jen u jedné třetiny nemocných. Přechod k časné, racionální dvojkombinaci u většiny hypertoniků by se tak měl stát standardem, neboť prodlení s efektivní kontrolou krevního tlaku prostřednictvím monoterapie představuje pro pacienta ztrátu drahocenného času ve zdraví a zbytečné vystavení kardiovaskulárním rizikům.