Význam betablokátorů v současnosti
aneb jak šel čas s betablokátory


Autoři: MUDr. Tauerová Tereza;  MUDr. Vachek Jan
Působiště autorů: Interní oddělení Klatovské nemocnice ;  Klinika nefrologie VFN a 1. LF UK v Praze
Vyšlo v časopise: Svět praktické medicíny, 2, 2021, č. 1, s. 38-42
Kategorie: Medicína v ČR: přehledový článek

Souhrn

Od klinického použití prvního betablokátoru uběhlo téměř 60 let. Již od počátku se vědělo, že jejich objev je pro medicínu i pacienty přelomový – zavedení propranololu, syntetizovaného roku 1964 Johnem Blackem, představovalo revoluci v léčbě syndromu anginy pectoris. Až časem jsme zjišťovali, co všechno betablokátory dovedou. Názory na jejich účinky a indikace u různých diagnóz se postupem let měnily a vyvíjely. Pojďme si připomenout jak a jaký je jejich význam v současné medicíně.

Mechanismus účinku betablokátorů je všem dobře známý. Připomeneme jej tedy ve stručnosti. Betablokátory kompetitivní vazbou na beta-adrenergní receptory blokují účinky sympatiku. Kromě výjimek nemají afinitu k receptorům alfa. Přehled umístění betareceptorů ve tkáních je uveden v tabulce 1.

Tab. 1. Umístění betareceptorů ve tkáních, účinek sympatiku na tyto receptory
Umístění betareceptorů ve tkáních,
účinek sympatiku na tyto receptory

Blokádou β1-receptorů v srdci snížíme potřebu kyslíku myokardu, a to několika způsoby – snížením tepové frekvence, poklesem srdeční kontraktility a prodloužením délky diastolického plnění komor. Díky blokádě β1-receptoru v juxtaglomerulárním aparátu ledvin snížíme tvorbu reninu. Kombinací těchto účinků snížíme krevní tlak. Pokud betablokátor působí na β2-receptorech, může dojít ke konstrikci bronchů a hladké svaloviny cév. Blokádou β2- receptorů v játrech a kosterní svalovině bráníme glykogenolýze. Existují též β3-receptory, které najdeme hlavně v lipocytech. Jejich blokáda vede ke zvýšení hladiny triglyceridů v krvi, zvýšené rezistenci na inzulin, a může tedy vést k nárůstu hmotnosti a vyššímu riziku vzniku diabetes mellitus 2. typu.

Betablokátory dělíme podle různých kritérií, jedním z nich je selektivita k β1- receptorům – podle tohoto kritéria rozlišujeme betablokátory neselektivní a β1-selektivní. V tomto směru další pokrok představují tzv. betablokátory 3. generace, které umí vyvolat vazodilataci – buď prostřednictvím blokády alfareceptorů v hladké svalovině cév (karvedilol), nebo působí přímé uvolnění NO endotelem (nebivolol). Tento účinek je výhodný např. u pacientů s hypertenzí v koincidenci se srdečním selháním.

Selektivní betablokátory mají afinitu i k β2-receptorům, v terapeutických hladinách však tento efekt není významný. Selektivní betablokátory působí na β1- receptory 30–60x více než na β2- receptory.1 Například metoprolol je vysoce kardioselektivní do dávky 50 mg denně, avšak u vyšších dávek než 100 mg denně již může způsobit nežádoucí blokádu β2-receptorů v bronchiálním stromu.2

Betablokátory se využívají i k léčbě glaukomu, zejména glaukomu s otevřeným úhlem. Blokádou betareceptorů způsobí v hladké svalovině očních cév vazokonstrikci, čímž se sníží krevní průtok a následně tvorba nitrooční tekutiny, což má za následek snížení nitroočního tlaku. Používají se např. neselektivní timolol či selektivní betaxolol ve formě očních kapek.

Jako slepá ulička se ukázalo zavedení preparátů s vnitřní sympatomimetickou aktivitou (ISA – intrinsic sympathomimetic activity), která má antagonizovat některé nežádoucí účinky betablokátorů. Látka totiž na receptoru působí zároveň jako agonista i jako antagonista. Výsledný účinek závisí na tonu sympatiku. Pokud je hladina adrenalinu a noradrenalinu vysoká, převáží efekt lytický. Pokud je tonus sympatiku nízký, převáží mimetický efekt. Věřilo se, že přípravky s tímto efektem budou pro pacienty bezpečnější a nebudou působit těžké bradykardie. Studie však neprokázaly významné snížení mortality. 2 V ČR se používá pouze jeden betablokátor s ISA, a to atenolol.2

Další důležité dělení betablokátorů je na lipofilní, hydrofilní a ambifilní (hydrofilní i lipofilní). Lipofilní látky jsou vylučovány játry, hydrofilní ledvinami. Lipofilní látky mohou procházet hematoencefalickou bariérou. Mohou tedy způsobit nežádoucí účinky vyplývající z působení na receptory v CNS, ale často jsou naopak využívány k léčbě migrény a esenciálního tremoru. Dobře působí i u pacientů s neurovegetativní dystonií, kde převládá tonus sympatiku. Lipofilní látky se pomaleji eliminují z tkání a mají delší poločas účinku. Jelikož se metabolizují v játrech, musíme být obezřetnější k lékovým interakcím. Konkrétně metoprolol, nebivolol a karvedilol se metabolizují přes cytochrom P450, konkrétně izoenzym CYP2D6, který vykazuje velký genetický polymorfismus v rychlosti zpracování a tím různý poločas léku (Tab. 2).

Tab. 2. Přehled základních p. o. betablokátorů užívaných v ČR a jejich vlastnosti [Upraveno podle 2]
Přehled základních p. o. betablokátorů užívaných v ČR a jejich vlastnosti [Upraveno podle 2]
H = hydrofilní, L = lipofilní

Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky betablokátorů vyplývají z možnosti působení na různé betareceptory.

• Těžká bradykardie či jiné poruchy AV vedení

• Srdeční insuficience

• Hypotenze

• Bronchokonstrikce

• Chladné končetiny

• Únava, bolest hlavy, poruchy spánku, deprese

• Mírné zvýšení triglyceridů, pokles HDL (neselektivní)

• Zhoršení glukózové tolerance (neselektivní)

• Poruchy erekce

• Relativní riziko hypoglykemie u diabetiků

• Gastrointestinální obtíže

• Rebound fenomen po náhlém vysazení

Historie

Objev betablokátorů byl pro medicínu přelomový, srovnatelný s významem objevu inhibitorů ACE a statinů. Prvním krokem k výrobě betablokátorů bylo objevení alfa- a beta-adrenergních receptorů Alquistem v roce 1948.3, 4 Avšak až v roce 1958 skotský farmakolog Black začal pracovat na vývoji prvního betablokátoru. Hledal látku, která by dokázala blokovat škodlivý účinek adrenalinu a noradrenalinu na srdeční sval.4, 5 Před objevením betablokátorů byly k léčbě anginy pectoris dostupné pouze nitráty, které zvyšovaly přísun kyslíku do srdečního svalu díky vazodilataci koronárních tepen. Black na to šel jinak. Snažil se snížit spotřebu kyslíku myokardem, který byl v důsledku cévního poškození nedostatečně zásobován krví. Věřil, že by to bylo možné zpomalením srdeční frekvence. Zajímavé je, že záměr Blacka takovou látku objevit byl nejen profesionální, ale i osobní. Jeho otec trpěl anginou pectoris a zemřel na infarkt myokardu. 4 Při svém výzkumu společně s chemikem Stephansonem zkoumali řadu látek. Nejprve se zdálo, že fungovat bude pronethalol (Alderin), ten však způsoboval u myší nádory thymu.4 Nakonec se to Blackovi podařilo a v roce 1964 představil první betablokátor – propranolol (Inderal).4 Za svou přelomovou práci získal v roce 1988 Nobelovu cenu za medicínu (mimo jiné zkoumal i histaminové receptory a objevil první H2-blokátor cimetidin). Později získal od britské královny titul sir. Propranolol byl neselektivním betablokátorem. V roce 1966 byly popsány jeho bronchospastické účinky u pacientů s astmatem. Již v roce 1970 byl na trh uveden selektivní betablokátor practolol (Eraldin), tedy první zástupce druhé generace betablokátorů.4, 5, 6

Zpočátku byly betablokátory indikovány pro léčbu anginy pectoris a hypertenze. Dlouhou dobu se mělo za to, že betablokátory se nesmějí užívat u pacientů se srdečním selháním. Až v 90. letech 20. století došlo ke změně a betablokátory byly postupně zavedeny do rutinní léčby srdečního selhání a byla zrušena jejich původní kontraindikace u této diagnózy.3, 7 Dnes jsou betablokátory pevně zakotveny v guidelines terapie srdečního selhání a mají široké spektrum dalších indikací.

Třetí generací betablokátorů (Tab. 3) jsou léky, které mají navíc vazodilatační účinky. První takový betablokátor, labetalol, byl použit v roce 1975. Nejnovější zástupce nebivolol byl objeven v roce 1988.8 Sloučeniny patřící do této skupiny vykazují různou selektivitu k betareceptorům. Vazodilatační aktivita novějších betablokátorů je prospěšná, jelikož snižuje periferní vaskulární rezistenci při zachování nebo zlepšení srdečního výdeje, objemu cévní mozkové příhody a funkce levé komory. Mechanismus vazodilatace je zprostředkován buď působením na alfareceptory (karvedilol, labetalol*), nebo přímo na produkci NO endotelem. Karvedilol je velmi málo selektivní. Nemá tak dobrý bradykardizující efekt, avšak má velmi dobrý vliv na prognózu pacientů se srdečním selháním. Nebivolol je velmi dobře tolerován i staršími nemocnými (dokázáno ve studii SE NIORS) a má velmi málo nežádoucích účinků. Je doporučen pro kombinační léčbu hypertenze, ale i srdečního selhání. Díky dobré toleranci velká část pacientů léčených nebivololem dosáhne cílové dávky.9 Nebivolol má též kladný vliv na funkci endotelu. Kromě toho mají vazodilatační betablokátory neutrální (labetalol a nebivolol) nebo příznivé (karvedilol) účinky na metabolismus glukózy a lipidů.2

Tab. 3. Přehled vývoje generací betablokátorů a jejich hlavní účinky [8]
Přehled vývoje generací
betablokátorů a jejich hlavní účinky [8]

Vývoj indikací

Indikační kritéria betablokátorů prošla od doby jejich objevu velmi významnými změnami. Již dávno neplatí, že by měly být betablokátory odpírány pacientům se srdečním selháním, diabetem či CHOPN.

Kontraindikace

• Akutní srdeční selhání

• Šok

• Sick sinus syndrom s bradykardií

• Bradykardie

• AV blok II. a III. stupně

• Astma

• Hypotenze

• Feocytochrom (lze podat pouze s alfablokátory)

• Vazosplastická angina pectoris (AP)

Indikace

• Hypertenze

• Srdeční selhání

• Sekundární prevence ICHS

• Fibrilace síní a jiné arytmie

• Hypertroficko-obstrukční KMP

• Migréna

• Zelený zákal

• Thyreotoxicita

• Neurovegetativní dystonie

Hypertenze

S ohledem na nová guidelines by se již betablokátory v terapii hypertenze neměly paušálně podávat jako léky první volby. V určitých konkrétních případech to však možné je. Vyšlo několik studií, které se snažily prokázat, že betablokátory nesnižují mortalitu tolik jak inhibitory ACE.9 Tato tvrzení však nejsou jednoznačná. Například poslední velká metaanalýza prokázala, že pro snížení KV rizika a pro prevenci CMP je nejdůležitějším parametrem snížení krevního tlaku bez ohledu na to, jakým antihypertenzivem.9 U pacientů, kteří potřebují pouze snížit krevní tlak, jsou inhibitory ACE na prvním místě. U pacientů s komorbiditami to tak vždy být nemusí. Je třeba každému pacientovi ušít léčbu na míru vhodnou lékovou skupinou i konkrétním přípravkem. Pokud nelze v konkrétním případě podat kombinaci více antihypertenziv, je možné betablokátor jako první volbu zvolit např. u pacientů s ICHS, ch ronickým srdečním selháním, tachyarytmií či u těhotných pacientek, kde jsou betablokátory téměř jedinou bezpečnou možností.9 U diabetiků s nefropatií a proteinurií jsou však lékem prvním volby inhibitory ACE či sartany.10

Srdeční selhání

Dlouho byly betablokátory pro použití u pacientů se srdečním selháním kontraindikovány. Postupem času se však ukázalo, že z těchto léků nemocní s chronickým srdečním selháním profitují a viditelně se jim právě díky betablokátorům prodlužuje délka života. Ihned po uvedení na trh byly betablokátory zkoušeny u pacientů s chronickým srdečním selháním – avšak v plných dávkách a bez titrace. Kvůli svým negativním inotropním vlastnostem byly považovány u srdečního selhání za kontraindikované. Časem bylo zjištěno, že s chronickým srdečním selháním a dysfunkcí levé komory úzce souvisí nadměrná aktivace sympatiku a betablokátory by mohly být v terapii této diagnózy prospěšné. Chyběly však studie, které by tuto teorii prokázaly. Až v 90. letech 20. století byly provedeny velké randomizované studie, které ukázaly, že u pacientů s chronickým srdečním selháním, jimž byl nad rámec léčby podáván betablokátor, byla snížena celková mortalita až o 34–35 %. Betablokátor zavedený do léčby srdečního selhání snížil výskyt kardiovaskulárních příhod, počet rehospitalizací a zlepšil třídu NYHA.7

Dlouhodobé užívání betablokátorů u pacientů se srdečním selháním zlepšuje hemodynamické parametry – zvýší tepový objem srdečních komor a ejekční frakci LK, sníží srdeční index, sníží tlak v plicnici, mají též antiarytmogenní efekt, zlepšují diastolické plnění komor a snižují riziko náhlé srdeční smrti. Tajemstvím správného použití betablokátoru u pacientů se srdečním selháním byla pomalá up-titrace až do maximálně tolerovaných dávek s individualizací léčby.7

Dnes mají betablokátory své pevné místo v guidelines pro léčbu chronického srdečního selhání. Každý pacient s chronickým srdečním selháním by měl být, pokud možno, léčen betablokátorem. Je ale nutné betablokátor nasadit u hemodynamicky stabilního pacienta a dávky postupně titrovat. Opět zde musíme myslet na to, že je třeba ve specifických situacích indikovat různé preparáty, např. u HFrEF (srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí) riziko rehospitalizací pro akutní dekompenzaci a náhlé smrti nejlépe snižuje carvedilol a poté bisoprolol. Avšak pacienti s HFpEF (srdeční selhání se zachovalou ejekční frakcí) nejvíce profitují z nebivololu.10

ICHS

Mechanismus účinku betablokátorů u pacientů s ICHS objevil již sir Black, jak bylo výše zmíněno. Snižují nároky kyslíku na myokard. Jako jediné antianginózní léky zlepšují nejen symptomy, ale i prognózu. U stabilní anginy pectoris jsou antianginózními léky první volby.9

Dnes již názor na používání betablokátorů v sekundární prevenci ICHS není tak jednoznačný. Zdá se, že v době, kdy máme velmi dobře dostupnou reperfuzní léčbu, nezastávají betablokátory v léčbě ICHS své původní místo. Snižují zřejmě výskyt reinfarktů a symptomů anginy pectoris, ale za cenu nárůstu srdečního selhání a rizika kardiogenního šoku.9,10 Objevilo se několik studií,9 které nám naznačují, že z betablokátorů pacienti po infarktu myokardu profitují pouze omezenou dobu. Jak dlouhou dobu, však není ještě úplně jasné. Víme ale, že dlouhodobé užívání betablokátorů (déle než jeden rok) u pacientů s normální funkcí levé komory není žádoucí. I nová evropská doporučení se od dlouhodobého užívání betablokátorů postupně odvracejí a doporučují je pouze po dobu jednoho roku. Dlouhodobé podávání betablokátorů není spojeno s nižším výskytem kardiovaskulárních příhod ani u nemocných s vysokým kardiovaskulárním rizikem.9 Betablokátory však stále pevně zaujímají místo v sekundární prevenci u pacientů po IM se systolickou dysfunkcí LK a srdečním selháním.

Fibrilace síní

ESC guidelines doporučují betablokátory jako první volbu pro kontrolu frekvence (rate control) fibrilace síní, a to jak akutně, tak v dlouhodobé terapii. Snižují fibrilační práh. Snižují též riziko závažných ventrikulárních arytmií. Jsou vhodné i pro pacienty s hyperthyreózou, která může být též vyvolávajícím faktorem fibrilace síní. To se týká hlavně pacientů s thyreotoxikózou, u kterých betablokátory sníží tepovou frekvenci, krevní tlak i třes.

CHOPN

Všichni z praxe dobře víme, že u pacientů s CHOPN je velmi častá koincidence onemocnění kardiovaskulárního systému. Často však mají lékaři strach z podávání betablokátorů těmto pacientům, ale již dávno neplatí, že bychom pacientům s CHOPN betablokátory měli odpírat. Účinek selektivních betablokátorů na β2-receptory je v terapeutických dávkách zanedbatelný. Dle doporučení Globální iniciativy pro CHOPN (GOLD) by měly být betablokátory při kardiovaskulárních onemocněních podávány podle obvyklých pokynů i u pacientů s těžkou CHOPN.10 Doporučeny jsou selektivní betablokátory (bisoprolol, metoprolol, nebivolol). Špatně tolerován je u pacientů s CHOPN karvedilol pro svou nižší selektivitu. 11 Dokonce vznikly i práce, které tvrdí, že dlouhodobé užívání betablokátorů zvyšuje počet β2- receptorů a zvyšuje jejich počet, což může vést k rychlejší účinnosti β2- mimetik u akutní exacerbace CHOPN.10 Studie též neprokázaly zvýšení četnosti akutních exacerbací CHOPN u pacientů užívajících betablokátory. Potvrzují snížení úmrtnosti u pacientů s koincidencí CHOPN a onemocněními kardiovaskulárního systému.10,11

Astma

U astmatu se však betablokátory stále rutinně nedoporučují. Pokud bychom je potřebovali podávat, je nutné s opatrností, pod lékařským dohledem a s postupnou titrací dávky. Vždy je nutné zvážit poměr risk/benefit. Pacienti s astmatem nejlépe tolerují nebivolol.11

Diabetes mellitus

Řada lékařů má obavu předepsat diabetikovi betablokátor. Pokud však vybereme vhodný preparát, obávat se nemusíme. U diabetiků a pacientů s metabolickým syndromem jsou onemocnění kardiovaskulárního systému velmi častá. Ať již budeme mluvit o ICHS, srdečním selhání, hypertenzi či CMP. Je velmi důležité zajistit těmto pacientům adekvátní kontrolu krevního tlaku, jinak zvyšujeme riziko mikro- a makrovaskulárních komplikací.

Ačkoli bylo u některých betablokátorů, jako například u propranololu, hlášeno prodloužení hypoglykemie a zastření některých příznaků hypoglykemie (neselektivní blokádou by se zabránilo glykogenolýze a tím normalizaci glykemie), studie se selektivními betablokátory přinesly protichůdné výsledky a populační studie nenalezly závislost mezi užíváním betablokátorů a rizikem vzniku hypoglykemie. 2, 11 Další otázkou je, zda užívání betablokátoru neskryje příznaky hypoglykemie. Pravdou je, že pacient nebude mít výraznou tachykardii, ale jiné příznaky betablokátor nepotlačí.

Všechny novější betablokátory jako bisoprolol, karvedilol, nebivolol nezvyšují riziko vzniku diabetes mellitus 2. typu ani nezhoršují parametry lipidového metabolismu. Metaanalýzy klinických studií ukazují, že některé betablokátory s sebou přinášejí určité nežádoucí metabolické účinky, zvláště u pacientů s metabolickým syndromem, u pacientů s porušenou glukózovou tolerancí a u diabetiků,2 ale většina těchto nežádoucích účinků je spojena s blokádou β2- a β3-receptorů a již vůbec tyto nežádoucí účinky nemají látky z 3. generace betablokátorů. Též není důvodem k nepodání betablokátoru koincidence ICHDK.11

Odepřít diabetikovi s ICHS betablokátor znamená zdvojnásobit jeho riziko mortality.2 Vhodný betablokátor, většinou nového typu, je nutné předepsat všem pacientům, u nichž jsou doporučenými postupy indikovány, včetně diabetiků.

Erektilní dysfunkce

Jelikož je erekce založená na dilataci penilních cév, betablokátory mohou prostřednictvím blokády β2-receptorů tento děj narušit. Již dlouho si však odborníci kladou otázku, jak moc za tuto skutečnost mohou betablokátory. Je totiž pravděpodobné, že pacienty ovlivní již jen znalost faktu, že tento vedlejší efekt může nastat,12 a další věcí je fakt, že mikroa makrovaskulární komplikace mohou postihnout i penilní arterie. U selektivních betablokátorů by tento nežádoucí účinek měl být minimální, ale nejnovější z betablokátorů nebivolol by pacientům s erektilní dysfunkcí potřebujícím betablokátory mohl pomoci díky přímému působení na endotel a uvolňování NO – což je nejen potentní vazodilatátor, ale i inhibitor agregace trombocytů.13

Betablokátory a léková compliance

Problémem u starších betablokátorů byla poměrně nízká compliance, způsobená nutností podávání vícekrát denně a nežádoucími účinky. Zavedení moderních betablokátorů (např. nebivolol, 1997), které se vyznačují vysokou selektivitou k β1-receptorům, tuto situaci zlepšilo. U zmíněného nebivololu je výskyt nežádoucích účinků extrémně nízký a je srovnatelný s nejlépe tolerovanou skupinou antihypertenziv (blokátory receptoru pro angiotenzin – sartanů), proto u pacientů léčených nebivovolem nebývá problémem vysazení léku kvůli nežádoucím účinkům.

Závěr

Za dobu používání betablokátorů došlo k posunu téměř ve všech jejich indikacích. Již nejsou automaticky první volbou v terapii hypertenze. Ani diabetes či CHOPN nepředstavují kontraindikaci k podávání betablokátorů. Betablokátory 3. generace (např. nebivolol) mají navíc vazodilatační účinky a minimum účinků nežádoucích. Mají své pevné místo v guidelines srdečního selhání, i když historicky byly u pacientů s touto diagnózou kontraindikovány. Každému pacientovi, který bude profitovat z léčby betablokátorem, dnes můžeme vybrat vhodný preparát. Jen je třeba mít na paměti vlastnosti jednotlivých látek, které jsme si v tomto textu shrnuli.


Zdroje

1. Heinz L, Mohr K. Barevný atlas farmakologie. 4. vyd. Praha: Grada Publishing, 2012.

2. Prokeš M, Suchopár J. Otazníky kolem beta-blokátorů: diabetes mellitus, hypoglykémie a dyslipidemie. Med Praxi 2014;11(6):257–264.

3. Řiháček I, Souček M, Fráňa P. Betablokátory v léčbě kardiovaskulárních onemocnění. Med Praxi 2005;2(2):58–61.

4. Quirke V. Putting theory into practice: James Black, receptor theory and the development of the beta-blockers at ICI, 1958-1978. Med Hist 2006;50(1):69–92. doi:10.1017/s0025727300009455.

5. Srinivasan AV. Propranolol: a 50-year historical perspective. Ann Indian Acad Neurol 2019;22(1):21–26. doi:10.4103/aian.AIAN_201_18.

6. Oliver E, Mayor F Jr, D‘Ocon P. Beta-blockers: historical perspective and mechanisms of action. Rev Esp Cardiol (Engl Ed) 2019;72(10):853–862. English, Spanish. doi: 10.1016/j. rec.2019.04.006. Epub 2019 Jun 6. PMID: 31178382.

7. Funck-Brentano Ch. Beta-blockade in CHF: from contraindication to indication. Eur Heart J Suppl 2006;8(suppl._C):C19–C27, https://doi.org/10.1093/eurheartj/sul010.

8. do Vale GT, Ceron CS, Gonzaga NA, Simplicio JA, Padovan JC. Three generations of β-blockers: history, class differences and clinical applicability. Curr Hypertens Rev 2019;15(1):22–31. doi: 10.2174/1573402114666180918102735. PMID: 30227820.

9. Hradec J. Kontroverze kolem betablokátorů. Vnitř Lék online 2015;61(5):410–416 cit. 2021-01-13.

10. Dézsi CA, Szentes V. The real role of β-blockers in daily cardiovascular therapy. Am J Cardiovasc Drugs 2017;17(5):361–373. doi: 10.1007/s40256-017-0221-8. PMID: 28357786;

11. Prokeš M, Suchopár J. Otazníky kolem beta-blokátorů: chronická obstrukční plicní nemoc a astma. Med Praxi 2015;12(3):130–134.

12. Silvestri A, Galetta P, Cerquetani E, et al. Report of erectile dysfunction after therapy with beta-blockers is related to patient knowledge of side effects and is reversed by placebo. Eur Heart J 2003;24(21):1928–1932, https://doi.org/10.1016/j.ehj.2003.08.016.

13. Nickolaus B. Nebivolol: Betablocker mit dualer Funktion. Dt Ärzteblatt 1997;94(23).

Štítky
Praktické lékařství pro děti a dorost Praktické lékařství pro dospělé

Článek vyšel v časopise

Svět praktické medicíny

Číslo 1

2021 Číslo 1

Nejčtenější v tomto čísle
Kurzy Podcasty Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se