Horké aktuality
v registracích EMA


Autoři: MUDr. Slíva Jiří, Ph.D.
Působiště autorů: Ústav farmakologie, 3. LF UK, Praha
Vyšlo v časopise: Svět praktické medicíny, 2, 2021, č. 1, s. 9-10
Kategorie: Medicína ve světě: aktuality

Souhrn

Pandemie COVID-19 neustává, velká očekávání jsou však směrována k nově vyvíjeným a registrovaným vakcínám, jejichž počet v různé fázi vývoje lze dnes počítat na desítky. Těsně po dopsání tohoto článku byla Evropskou lékovou agenturou (EMA) schválena již třetí vakcína určená k prevenci SARS-CoV-2. Z přelomu roku tu však máme řadu dalších zajímavých novinek.

Uvedené novinky se týkají zejména léčby HIV, revmatických onemocnění a rozšířených indikací v onkologii.

Inovace v léčbě HIV

Na rozdíl od vakcín proti SARS-CoV-2 je efektivní vakcinace proti infekci HIV dosud bohužel stále pouhou chimérou. HIV je i dnes hlavním globálním problémem veřejného zdraví, jenž si doposud vyžádal téměř 33 milionů životů. S rostoucím přístupem k účinné prevenci, diagnostice, léčbě a péči o pacienty s HIV, včetně oportunních infekcí, se však infekce HIV stala zvládnutelným chronickým zdravotním stavem, který nemocným s HIV umožňuje vést dlouhý a jinak zdravý život. Na konci roku 2019 žilo podle odhadů WHO 38,0 milionu lidí s HIV. V témže roce přitom celoživotní antiretrovirovou léčbu (ART) užívalo pouze 68 % infikovaných dospělých a 53 % infikovaných dětí. Velká většina (85 %) těhotných a kojících žen žijících s HIV také dostávala ART, přičemž budiž připomenuto, že tento přístup také představuje prevenci přenosu HIV z matky na plod a novorozence.

Dle aktuálních terapeutických doporučení Světové zdravotnické organizace (WHO) by měl být hlavním pilířem léčby dolutegravir v kombinaci s nukleosidovým inhibitorem reverzní transkriptázy (NRTI). V první linii je u adolescentů a dospělých osob jako alternativa doporučován efavirenz v nízké dávce (400 mg), rovněž v kombinaci s NRTI. Jako alternativní režim první linie u kojenců a dětí, pro které není k dispozici schválené dávkování dolutegraviru, lze doporučit režim založený na raltegraviru (analogická doporučení platí i pro novorozence).1

Právě dolutegravir byl aktuálně tématem jednání na půdě EMA, a sice pro pediatrickou populaci. Podle mechanismu svého účinku působí jako inhibitor integrázy, tedy enzymu nezbytného k zabudování genomu HIV do genomu hostitelské buňky, respektive k replikaci viru HIV. Ve formě dispergovatelných tablet o obsahu 5 mg účinné látky jej lze nově využít v kombinaci s jinými antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě dospělých, dospívajících i dětí ve věku nejméně 4 týdnů a vážících alespoň 3 kg infikovaných virem HIV. Schválení této indikace se opírá o údaje z probíhajících studií P1093 a ODYSSEY – obě studie jsou prováděny ve spolupráci s mezinárodními sítěmi pediatrického výzkumu IMPACT a PENTA-ID. Význam této registrace budiž podtržen i smutnou skutečností, že celosvětově žije přibližně 1,7 milionu dětí s HIV a přibližně 100 000 dětí každoročně umírá na AIDS.2,3

Inovace u revmatických onemocnění

Janus kinázy (JAK) jsou intracelulární enzymy, které přenášejí signály cytokinů nebo růstových faktorů zapojených do široké škály buněčných procesů včetně zánětlivých odpovědí, hematopoezy a imunitního dozoru. Rodina enzymů JAK obsahuje čtyři členy, JAK1, JAK2, JAK3 a TYK2, které pracují v párech na fosforylaci a aktivaci signálních transduktorů a aktivátorů transkripce (STAT). Tato fosforylace zase moduluje genovou expresi a buněčné funkce. JAK1 je důležitá v zánětlivých cytokinových signálech, zatímco JAK2 je důležitá pro erytropoezu a signály JAK3 hrají roli v imunitním dohledu a funkci lymfocytů. Upadacitinib je selektivní a reverzibilní inhibitor JAK. V lidských buněčných testech upadacitinib přednostně inhibuje signalizaci pomocí JAK1 nebo JAK1/3 s funkční selektivitou vůči cytokinovým receptorům, které signalizují prostřednictvím párů JAK2. Dosud byl schválen k užití pouze u nemocných se středně těžkou až těžkou formou revmatoidní artritidy, avšak nově s odkazem na proběhlé klinické studie SELECT-PsA 1, SELECT-PsA 24 a SELECT-AXIS 15 byl schválen ve dvou dalších revmatologických indikacích. Nově je tak indikován k léčbě aktivní psoriatické artritidy u dospělých pacientů, kteří neodpovídali adekvátně nebo kteří netolerují jeden či více DMARD. Použit může být jak v monoterapii, tak v kombinaci s metotrexátem. Indikován je též k léčbě aktivní ankylozující spondylitidy u dospělých pacientů, kteří na konvenční léčbu neodpovídají adekvátně.

Rozšířené indikace v onkologii

Buněčný povrchový receptor PD-1 (receptor programované buněčné smrti) je exprimován T-lymfocyty při aktivaci v rámci primingu (≈ první kontakt se specifickým antigenem, následovaný diferenciací do efektorových buněk) nebo při jejich expanzi. Za fyziologických okolností aktivace PD-1 kaskády prostřednictvím ligand PD-L1 a PD-L2 omezuje imunitní odpověď zprostředkovanou T-lymfocyty. Zvýšená nabídka PD- L1 a PD-L2 nádorově změněnými buňkami umožňuje jejich uniknutí z imunologické surveillance. PD-L1 může být tvořen řadou buněk, včetně nádorových, a to v návaznosti na přímé působení cytokinů (interferon-gama). Naproti tomu PD-L2 je typický zejména pro fyziologické dendritické buňky.

Pembrolizumab, jenž účinně narušuje interakci mezi PD-1 a PD-L1/PD-L2, je dnes právem označován za jednu z nejvýnosnějších investic farmaceutického průmyslu, neboť dále rozšiřuje své využití v onkologii. K již dříve schváleným indikacím melanomu, nemalobuněčného karcinomu plic, klasického Hodgkinova lymfomu, uroteliálního karcinomu, skvamocelulárního karcinomu hlavy a krku a renálního karcinomu byl na sklonku loňského roku schválen také k léčbě pokročilého karcinomu kolorekta, a to především díky velmi povzbudivým výsledkům klinické studie KEY NOTE-177. Monoterapie významně snížila riziko progrese onemocnění nebo úmrtí o 40 % ve srovnání se standardní chemoterapií. Léčba pembrolizumabem také více než zdvojnásobila střední dobu přežití bez progrese (PFS) ve srovnání s chemoterapií – 16,5 měsíce oproti 8,2 měsíce. Konečně celková míra odpovědi (ORR) odpovídala 44 % – úplná odpověď 11 % a částečná odpověď 33 %.6,7 Obdobně byla rozšířena též indikace avelumabu, jenž byl doposud v monoterapii indikován pouze k léčbě metastazujícího karcinomu z Merkelových buněk. Opět s odkazem na recentně publikovaná data8 je možné jej nově v monoterapii využít rovněž k udržovací léčbě první linie u dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím uroteliálním karcinomem, kteří po chemoterapii na bázi platiny nemají progresi.

Nemocní léčení avelumabem společně s nejlepší podpůrnou léčbou prokázali medián celkového přežití 21,4 měsíce ve srovnání s 14,3 měsíce v koprimární populaci všech randomizovaných pacientů. 8 I tato monoklonální protilátka přitom váže PD-L1, čímž blokuje interakci mezi PD-L1 a PD-1 a také navíc i receptory B7.1.


Zdroje

1. www.who.org.

2. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/summaries-opinion/tivicay.

3. https://penta-id.org/news/european-medicines-agency-approves-use-of-dolutegravir- -5-mg-dispersible-tablet-for-younger-children-living-with-hiv.

4. Mease PJ, Lertratanakul A, Anderson JK, Papp K, Van den Bosch F, Tsuji S, Dokoupilova E, Keiserman M, Wang X, Zhong S, McCaskill RM, Zueger P, Pangan AL, Tillett W. Upadacitinib for psoriatic arthritis refractory to biologics: SELECT-PsA 2. Ann Rheum Dis 2020 Dec 3:annrheumdis-2020-218870.

5. van der Heijde D, Song IH, Pangan AL, Deodhar A, van den Bosch F, Maksymowych WP, Kim TH, Kishimoto M, Everding A, Sui Y, Wang X, Chu AD, Sieper J. Efficacy and safety of upadacitinib in patients with active ankylosing spondylitis (SELECT-AXIS 1): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2/3 trial. Lancet 20197;394(10214):2108–2117.

6. André T, Shiu KK, Kim TW, Jensen BV, Jensen LH, Punt C, Smith D, Garcia-Carbonero R, Benavides M, Gibbs P, de la Fouchardiere C, Rivera F, Elez E, Bendell J, Le DT, Yoshino T, Van Cutsem E, Yang P, Farooqui MZH, Marinello P, Diaz LA Jr; KEYNOTE-177 Investigators. Pembrolizumab in microsatellite-instability-high advanced colorectal cancer. N Engl J Med 2020;383(23):2207–2218.

7. Grothey A. Pembrolizumab in MSI-H-dMMR advanced colorectal cancer – a new standard of care. N Engl J Med 2020;383(23):2283–2285.

8. Powles T, Park SH, Voog E, Caserta C, Valderrama BP, Gurney H, Kalofonos H, Radulović S, Demey W, Ullén A, Loriot Y, Sridhar SS, Tsuchiya N, Kopyltsov E, Sternberg CN, Bellmunt J, Aragon-Ching JB, Petrylak DP, Laliberte R, Wang J, Huang B, Davis C, Fowst C, Costa N, Blake-Haskins JA, di Pietro A, Grivas P. Avelumab maintenance therapy for advanced or metastatic urothelial carcinoma. N Engl J Med 2020;383(13): 1218–1230.

Štítky
Praktické lékařství pro děti a dorost Praktické lékařství pro dospělé

Článek vyšel v časopise

Svět praktické medicíny

Číslo 1

2021 Číslo 1

Nejčtenější v tomto čísle
Kurzy Podcasty Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se