Antikoagulační léčba u malignit:
mění nové studie přístup?


Autoři: doc. MUDr. Hirmerová Jana, Ph.D.
Působiště autorů: II. interní klinika LF UK a FN Plzeň
Vyšlo v časopise: Svět praktické medicíny, 2, 2021, č. 1, s. 57-60
Kategorie: Medicína v ČR: přehledový článek

Souhrn

Doporučení k antikoagulační léčbě tromboembolických komplikací u onkologických nemocných prošla během posledních dvaceti let významným vývojem. Donedávna autoři zdůrazňovali preferenci nízkomolekulárního heparinu (low- -molecular-weight heparin – LMWH) pro iniciální i dlouhodobou léčbu. Nové randomizované klinické studie porovnaly u onkologických pacientů s tromboembolií přímá orální antikoagulancia (direct oral anticoagulants, DOAC – konkrétně edoxaban, rivaroxaban a apixaban) oproti LMWH. Prokázaly srovnatelnou či lepší účinnost DOAC, zároveň také ozřejmily vyšší riziko závažného krvácení u pacientů s nádory gastrointestinálního traktu při léčbě DOAC. V nejnovější velké studii s apixabanem se však výskyt závažného krvácení významně nelišil od LMWH, a to včetně závažného krvácení z gastrointestinálního traktu. Doporučení antikoagulační léčby tromboembolie asociované s malignitou nyní uvádějí edoxaban a rivaroxaban jako možnou variantu, lze očekávat jejich rozšíření o apixaban.

V době medicíny založené na důkazech mají randomizované klinické studie zásadní význam. Jsou zdrojem dat, o něž se následně opírají doporučení odborníků či registrační řízení nových léků, někdy vedou k podstatným změnám zažitých terapeutických postupů.1

V posledních letech jsme pozorovali velký vývoj v antikoagulační léčbě. Specifickým problémem je pak antikoagulační léčba u malignit. Doporučení mezinárodních odborných společností k této problematice prošla v posledních dvou dekádách značnými změnami.

Riziko žilní tromboembolické nemoci (TEN), zahrnující hlubokou žilní trombózu (HŽT) a/nebo plicní embolii (PE), u onkologických nemocných je 4–7krát zvýšeno oproti obecné populaci. Incidence TEN v onkologii dokonce v posledních letech vzrostla. Souvisí to paradoxně s účinnější protinádorovou léčbou – nemocní přežívají déle a vyšší věk je rovněž rizikovým faktorem TEN; některé onkologické léky mají protrombotický efekt; pacienti mívají často dlouhodobě zavedený centrální žilní katétr; podíl na zvýšené incidenci mají i dokonalejší diagnostické metody. Tromboembolické komplikace v onkologii jsou spojeny s význačnou morbiditou a mortalitou a představují druhou nejčastější příčinu úmrtí pacientů s malignitou.2

Léčba TEN asociované s malignitou před dvaceti lety

Ještě na přelomu 20. a 21. století byla doporučována pro TEN asociovanou s malignitou (stejně jako pro TEN u pacientů neonkologických) iniciální antikoagulační léčba nefrakcionovaným heparinem (unfractionated heparin – UFH) či nízkomolekulárním heparinem (low- -molecular-weight heparin – LMWH) s následným převodem na antagonisty vitaminu K (VKA).3–4 Některé studie z té doby však již dokumentovaly významně vyšší riziko krvácení, ale i recidivy TEN při orální antikoagulační léčbě (tj. v té době VKA) u onkologických pacientů oproti nemocným bez malignity.5–6 Léčba VKA (u nás warfarin) je v onkologii komplikovaná z nejrůznějších důvodů – riziko interakce s ostatní léčbou, dysfunkce jater, malnutrice, zvracení a průjmy, závažné infekce, nutnost častého vynechávání z důvodů opakovaných invazivních výkonů, trombocytopenie.7

Přelomové důkazy přinesla v roce 2003 studie CLOT. Ve skupině 772 onkologických pacientů s akutní TEN (resp. symptomatickou proximální HŽT a/nebo PE) porovnala LMWH (konkrétně dalteparin) podávaný v iniciální i následné fázi antikoagulační léčby (v dávkovacím schématu 200 IU/kg/ den po dobu 1 měsíce, s následným snížením na 75–80 % původní dávky, celkově 6 měsíců) oproti klasické terapii (LMWH s převodem na VKA, celkově 6 měsíců). Dalteparin vedl k přibližně 50% redukci rizika recidivy TEN oproti VKA, přičemž riziko krvácení v obou porovnávaných skupinách se nelišilo.8 Tyto výsledky podnítily zásadní úpravu doporučených postupů pro TEN u onkologických pacientů. Mezinárodní odborné společnosti v nich zdůrazňovaly preferenci LMWH k iniciální i dlouhodobé léčbě a postupně se i v praxi stala léčba LMWH „zlatým standardem“ v léčbě TEN asociované s malignitou.9

Nástup přímých orálních antikoagulancií do léčby TEN

Přímá (nová) orální antikoagulancia (direct oral anticoagulants – DOAC) jsou pří mými inhibitory aktivních koagulačních faktorů – trombinu (faktoru IIa) či faktoru Xa. K dispozici jsou čtyři přípravky – dabigatran (inhibitor trombinu), apixaban, edoxaban a rivaroxaban (inhibitory faktoru Xa).

Výsledky velkých studií III. fáze klinického zkoušení publikované v letech 2009 až 2013 potvrdily jejich srovnatelnou účinnost a srovnatelný či příznivější bezpečnostní profil oproti LMWH následovanému VKA.10–16 Rivaroxaban a apixaban lze použít od prvního dne léčby, zatímco před podáním dabigatranu a edoxabanu musí předcházet alespoň pětidenní parenterální antikoagulační terapie (nejčastěji LMWH). Vzhledem k výhodám (příznivý bezpečnostní profil, komfortnější užití pro většinu pacientů díky fixnímu dávkování bez nutnosti laboratorní monitorace) se DOAC stala v reálné praxi často preferovanou volbou v léčbě TEN, podpořenou i v odborných doporučeních. 17 Doporučení se však nevztahovala na onkologické pacienty – ve zmíněných „registračních“ studiích totiž bylo zařazeno jen 3–9 % pacientů s malignitou.

Studie srovnávající DOAC a LMWH v léčbě TEN asociované s malignitou

V randomizovaných klinických studiích byli poté s LMWH, tedy dosavadním zlatým standardem, porovnáni tři zástupci DOAC – edoxaban, rivaroxaban a apixaban (tedy inhibitory faktoru Xa). Přehled těchto studií přináší tabulka 1.

Tab. 1. Randomizované klinické studie srovnávající DOAC s LMWH (dalteparinem) v léčbě TEN asociované s malignitou [18–22]
Randomizované klinické studie srovnávající DOAC s LMWH (dalteparinem) v léčbě TEN asociované s malignitou [18–22]
CI – interval spolehlivosti (confidence interval); CRNMB – klinicky relevantní nezávažné krvácení (clinically relevant non-major bleeding); DK – dolní končetina; DOAC – přímá orální antikoagulancia (direct oral anticoagulants); vs. – versus
*Dávka edoxabanu byla redukována na 30 mg denně v případě hodnoty kreatininové clearance < 50 ml/min, váhy < 60 kg či současného užívání silných inhibitorů glykoproteinu P
**dalteparin 200 IU/kg 1× denně po dobu 1 měsíce, poté 150 IU/kg 1× denně

Hokusai VTE Cancer byla publikována jako první (v roce 2018), zařadila 1046 onkologických pacientů s TEN a porovnávala edoxaban oproti dalteparinu. Primárním sledovaným výstupem byl souhrnný výskyt recidivy TEN a závažného krvácení a v tomto ukazateli byl edoxaban noninferiorní ve srovnání s dalteparinem (12,8 % vs. 13,5 %; poměr rizik, hazard ratio, HR: 0,97; 95% interval spolehlivosti, confidence interval, CI: 0,71–1,36). Edoxaban prokázal trend k vyšší účinnosti co do recidivy TEN (7,9 % vs. 12,3 %; HR: 0,71; 95% CI: 0,48–1,06). Závažné krvácení se vyskytlo významně častěji při léčbě edoxabanem (6,9 % vs. 4,0 %; HR: 1,77; 95% CI: 1,03–3,04), přičemž podle subanalýzy to bylo způsobeno zejména vyšším výskytem krvácení z horní části gastrointestinálního traktu (GIT) u pacientů s nádory GIT léčených edoxabanem, Rozdíl ve výskytu klinicky relevantního nezávažného krvácení byl nevýznamný.18

Dodatečná (post hoc) analýza studie Hokusai VTE Cancer hodnotila výskyt recidivy TEN a závažného krvácení jen u těch pacientů, kteří pokračovali ve studijní medikaci déle než 6 měsíců. Výskyt zmíněného souhrnného výstupu (recidivy TEN a závažného krvácení) od 6. do 12. měsíce léčby byl velmi nízký a srovnatelný v obou skupinách (2,4 % u edoxabanu a 2,2 % u dalteparinu; HR: 1,05; 95% CI: 0,36–3,05). Extendovaná antikoagulační léčba edoxabanem byla tedy srovnatelně účinná a bezpečná jako léčba dalteparinem.19

• Následovala Select-D (rovněž v roce 2018), otevřená britská multicentrická pilotní studie srovnávající rivaroxaban oproti dalteparinu u 406 pacientů s aktivní malignitou a TEN. Rivaroxaban vedl ke statisticky významné redukci rizika recidivy TEN (4 % vs. 11 %; HR: 0,43; 95% CI: 0,19–0,99). Kumulativní riziko závažného krvácení nebylo v rivaroxabanové skupině statisticky významně zvýšeno (6 % vs. 4 %; HR: 1,83; 95% CI: 0,68–4,96), avšak karcinom v nejrizikovějších lokalizacích (žaludek, jícen) byl v průběhu studie stanoven jako vylučovací kritérium. Pacienti léčení rivaroxabanem měli významně vyšší výskyt klinicky relevantního nezávažného krvácení, většina tohoto krvácení byla z GIT či z urotraktu.20

ADAM VTE byla první randomizovaná studie s apixabanem (publikovaná v roce 2019), rozsahem menší (287 nemocných s aktivní malignitou a TEN) a zaměřená zejména na ověření bezpečnosti apixabanu ve srovnání s dalteparinem. Výskyt závažného krvácení byl nízký v obou skupinách (0,0 % vs. 1,4 %) a výskyt recidivy TEN byl signifikantně snížen po apixabanu (0,7 % vs. 6,3 %; HR: 0,099; 95% CI: 0,013– 0,780).21

CARAVAGGIO, zatím poslední publikovaná studie (v dubnu 2020), porovnávala apixaban s dalteparinem u 1155 nemocných. Recidiva TEN byla méně častá po apixabanu, statisticky však nevýznamně (5,6 % oproti 7,9 %, HR: 0,63; 95% CI: 0,37–1,07). Výskyt závažného krvácení se významně nelišil ve skupině apixabanové oproti dalteparinové (3,8 % oproti 4,0 %, HR: 0,82; 95% CI: 0,40–1,69). Do studie byl zařazen i významný počet nemocných s malignitou GIT (zhruba ⅓ zúčastněných), přičemž nebylo zjištěno vyšší riziko závažného krvácení po apixabanu ve srovnání s dalteparinem (1,9 % vs. 1,7 %; HR: 1,05; 95% CI: 0,44–2,50).22

Metaanalýzy studií s DOAC

Nedlouho po dokončení studie CARAVAGGIO bylo provedeno několik metaanalýz hodnotících uvedené čtyři randomizované klinické studie. Výsledky metaanalýz shodně potvrzují, že DOAC ve srovnání s dalteparinem jsou u onkologických pacientů s TEN spojena s významnou redukcí rizika recidivy TEN, aniž by významně zvyšovala riziko závažného krvácení. Zároveň však DOAC vedou k vyššímu výskytu klinicky relevantního nezávažného krvácení, a to zejména u nemocných s nádory GIT.23–25

Doporučení

Doporučení mezinárodních odborných společností (např. ISTH – International Society on Thrombosis and Haemostasis – Mezinárodní společnost pro trombózu a hemostázu, ASCO – American Society of Clinical Oncology – Americká společnost klinické onkologie, ITAC – International Initiative on Thrombosis and Cancer – Mezinárodní iniciativa pro trombózu a malignitu) k léčbě TEN v onkologii byla aktualizována v roce 2018 a 2019. Autoři reagovali na výsledky nových studií a doporučili již DOAC (resp. edoxaban a rivaroxaban, pro něž byla v době vzniku těchto doporučení dostupná data) jako alternativu v léčbě TEN u selektovaných onkologických pacientů.26–28 Lze očekávat, že v brzké době se stane součástí doporučení i apixaban.

Limitace DOAC u onkologických pacientů

I nová doporučení však upozorňují na možné limitace užití DOAC u nemocných s malignitou. U části pacientů bude stále vhodnější preferovat LMWH. Opatrnosti je třeba při lokalizaci tumoru v horní části GIT (těch byl ve studiích jen malý podíl). DOAC jsou také spojena s rizikem krvácení z urogenitálního traktu (ve studiích bylo častou příčinou klinicky relevantního nezávažného krvácení). Nedostatek informací máme o bezpečnosti DOAC u některých typů malignit, které byly ve studiích zastoupeny jen málo či vůbec, např. hematoonkologická onemocnění, tumory mozku aj. Nemáme ani důkazy o bezpečnosti DOAC u pacientů vyřazených z náboru do studie, tedy např. se závažnější insuficiencí jater nebo ledvin, s těžší trombocytopenií či anemií, se zvýšeným rizikem krvácení. Použití DOAC v onkologii může být také limitováno při omezení či nemožnosti perorální léčby (nauzea, zvracení, mukozitida, stavy po operacích na GIT).

V praxi stále podceňované je riziko interakcí DOAC s protinádorovou léčbou, konkrétně se silnými inhibitory či induktory transportního glykoproteinu P (Pgp) nebo izoenzymu cytochromu P450-CYP3A4.29

Závěr

Jak je patrné z chronologického výčtu nejvýznamnějších studií léčby TEN asociované s malignitou, jejich výsledky ovlivnily znění aktualizovaných odborných doporučení a posléze i naše klinické rozhodování. Lze očekávat, že DOAC se budou v léčbě TEN asociované s malignitou uplatňovat stále častěji a u širšího spektra pacientů. Ani nové léky a nová data nám však nezjednodušují situaci natolik, abychom měli k dispozici univerzální lék, účinný a bezpečný pro všechny onkologické pacienty s tromboembolií. Vždy je nutno posuzovat nemocného komplexně a zároveň uplatňovat individuální přístup. Je-li to možné, doporučuje se pacienta podrobně edukovat o možnostech léčby a zapojit jej do rozhodování.


Zdroje

1. Sibbald B, Roland M. Understanding controlled trials. Why are randomised controlled trials important? BMJ 1998;316(7126):201.

2. Timp JF, Braekkan SK, Versteeg HH, Cannegieter SC. Epidemiology of cancer-associated venous thrombosis. Blood 2013;122(10):1712–23.

3. Prandoni P, Piccioli A, Girolami A. Cancer and venous thromboembolism: an overview. Haematologica 1999;84(5):437–45.

4. Hirsh J, Dalen J, Guyatt G; American College of Chest Physicians. The sixth (2000) ACCP guidelines for antithrombotic therapy for prevention and treatment of thrombosis. American College of Chest Physicians. Chest 2001;119(1 Suppl):1S–2S.

5. Prandoni P, Lensing AW, Piccioli A, et al. Recurrent venous thromboembolism and bleeding complications during anticoagulant treatment in patients with cancer and venous thrombosis. Blood 2002;100(10):3484–8.

6. Palareti G, Legnani C, Lee A, et al. A comparison of the safety and efficacy of oral anticoa gulation for the treatment of venous thromboembolic disease in patients with or without malignancy. Thromb Haemost 2000;84(5):805–10.

7. Carrier M, Lee AY. Prophylactic and therapeutic anticoagulation for thrombosis: major issues in oncology. Nat Clin Pract Oncol 2009;6(2):74–84.

8. Lee AY, Levine MN, Baker RI, et al. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med 2003;349(2):146–53.

9. Kearon C, Kahn SR, Agnelli G et al. Antithrombotic therapy for venous thomboembolic disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Gu idelines (8th Edition). Chest 2008;133(6 Suppl):454S–545S.

10. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, et al. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2009;361(24):2342–52.

11. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, et al. Extended use of dabigatran, warfarin, or placebo in venous thromboembolism. N Engl J Med 2013;368(8):709–18.

12. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, et al. Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2013;369(9):799–808.

13. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, et al. Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism. N Engl J Med 2013;368(8):699–708.

14. Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2010;363(26):2499–510.

15. Büller HR, Prins MH, Lensin AW, et al. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med 2012;366(14):1287–97.

16. Büller HR, Décousus H, Grosso MA, et al. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2013;369(15):1406–15.

17. Kearon C, Akl EA, Omelas J, et al.Antithrombotic therapy for VTE disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest 2016;149:315–352.

18. Raskob GE, van Es N, Verhamme P, et al.; Hokusai VTE Cancer Investigators. Edoxaban for the treatment of cancer-associated venous thromboembolism. N Engl J Med 2018;378(7): 615–624.

19. Di Nisio M, van Es N, Carrier M, et al. Extended treatment with edoxaban in cancer patients with venous thromboembolism: A post-hoc analysis of the Hokusai-VTE Cancer study. J Thromb Haemost 2019;17(11):1866–1874.

20. Young AM, Marshall A, Thirlwall J, et al. Comparison of an oral factor Xa inhibitor with low molecular weight heparin in patients with cancer with venous thromboembolism: results of a randomized trial (SELECT-D). J Clin Oncol 2018;36(20): 2017–2023.

21. McBane RD, Wysokinski WE, Le-Rademacher JG, et al. Apixaban and dalteparin in active malignancy-associated venous thromboembolism: The ADAM VTE trial. J Thromb Haemost 2020;18(2):411–421.

22. Agnelli G, Becattini C, Meyer G, et al. Apixaban for the treatment of venous thromboembolism associated with cancer. N Engl J Med 2020;382(17):1599–1607.

23. Giustozzi M, Agnelli G, Del Toro-Cervera J, et al. Direct oral anticoagulants for the treatment of acute venous thromboembolism associated with cancer: a systematic review and meta-analysis. Thromb Haemost 2020;120(7):1128–1136.

24. Haykal T, Zayed Y, Deliwala S, et al. Direct oral anticoagulant versus low-molecular- -weight heparin for treatment of venous thromboembolism in cancer patients: An updated meta-analysis of randomized controlled trials. Thromb Res 2020;194:57–65.

25. Sabatino J, De Rosa S, Polimeni A, et al. Direct oral anticoagulants in patients with active cancer: a systematic review and meta-analysis. JACC: Cardio Oncology 2020;2:428–440.

26. Khorana AA, Noble S, Lee AYY, et al. Role of direct oral anticoagulants in the treatment of cancer-associated venous thromboembolism: guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost 2018;16(9):1891–4.

27. Key NS, Khorana AA, Kuderer NM, et al. Venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer: ASCO Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol 2020;38(5):496–520.

28. Farge D, Frere C, Connors JM, et al. 2019 international clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer. Lancet Oncol 2019;20(10):e566–e581.

29. Moik F, Pabinger I, Ay C. How I treat cancer-associated thrombosis. ESMO Open. 2020;5(1):e000610.

Štítky
Praktické lékařství pro děti a dorost Praktické lékařství pro dospělé

Článek vyšel v časopise

Svět praktické medicíny

Číslo 1

2021 Číslo 1

Nejčtenější v tomto čísle
Kurzy Podcasty Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se