Antikoagulační léčba u malignit:
mění nové studie přístup?

Souhrn

Doporučení k antikoagulační léčbě tromboembolických komplikací u onkologických nemocných prošla během posledních dvaceti let významným vývojem. Donedávna autoři zdůrazňovali preferenci nízkomolekulárního heparinu (low -⁠ -molecular-weight heparin –⁠ LMWH) pro iniciální i dlouhodobou léčbu. Nové randomizované klinické studie porovnaly u onkologických pacientů s tromboembolií přímá orální antikoagulancia (direct oral anticoagulants, DOAC –⁠ konkrétně edoxaban, rivaroxaban a apixaban) oproti LMWH. Prokázaly srovnatelnou či lepší účinnost DOAC, zároveň také ozřejmily vyšší riziko závažného krvácení u pacientů s nádory gastrointestinálního traktu při léčbě DOAC. V nejnovější velké studii s apixabanem se však výskyt závažného krvácení významně nelišil od LMWH, a to včetně závažného krvácení z gastrointestinálního traktu. Doporučení antikoagulační léčby tromboembolie asociované s malignitou nyní uvádějí edoxaban a rivaroxaban jako možnou variantu, lze očekávat jejich rozšíření o apixaban.

V době medicíny založené na důkazech mají randomizované klinické studie zásadní význam. Jsou zdrojem dat, o něž se následně opírají doporučení odborníků či registrační řízení nových léků, někdy vedou k podstatným změnám zažitých terapeutických postupů.¹

V posledních letech jsme pozorovali velký vývoj v antikoagulační léčbě. Specifickým problémem je pak antikoagulační léčba u malignit. Doporučení mezinárodních odborných společností k této problematice prošla v posledních dvou dekádách značnými změnami.

Riziko žilní tromboembolické nemoci (TEN), zahrnující hlubokou žilní trombózu (HŽT) a/nebo plicní embolii (PE), u onkologických nemocných je 4–7krát zvýšeno oproti obecné populaci. Incidence TEN v onkologii dokonce v posledních letech vzrostla. Souvisí to paradoxně s účinnější protinádorovou léčbou –⁠ nemocní přežívají déle a vyšší věk je rovněž rizikovým faktorem TEN; některé onkologické léky mají protrombotický efekt; pacienti mívají často dlouhodobě zavedený centrální žilní katétr; podíl na zvýšené incidenci mají i dokonalejší diagnostické metody. Tromboembolické komplikace v onkologii jsou spojeny s význačnou morbiditou a mortalitou a představují druhou nejčastější příčinu úmrtí pacientů s malignitou.²

Léčba TEN asociované s malignitou před dvaceti lety

Ještě na přelomu 20. a 21. století byla doporučována pro TEN asociovanou s malignitou (stejně jako pro TEN u pacientů neonkologických) iniciální antikoagulační léčba nefrakcionovaným heparinem (unfractionated heparin –⁠ UFH) či nízkomolekulárním heparinem (low -⁠ -molecular-weight heparin –⁠ LMWH) s následným převodem na antagonisty vitaminu K (VKA).^3–4 Některé studie z té doby však již dokumentovaly významně vyšší riziko krvácení, ale i recidivy TEN při orální antikoagulační léčbě (tj. v té době VKA) u onkologických pacientů oproti nemocným bez malignity.^5–6 Léčba VKA (u nás warfarin) je v onkologii komplikovaná z nejrůznějších důvodů –⁠ riziko interakce s ostatní léčbou, dysfunkce jater, malnutrice, zvracení a průjmy, závažné infekce, nutnost častého vynechávání z důvodů opakovaných invazivních výkonů, trombocytopenie.⁷

Přelomové důkazy přinesla v roce 2003 studie CLOT. Ve skupině 772 onkologických pacientů s akutní TEN (resp. symptomatickou proximální HŽT a/nebo PE) porovnala LMWH (konkrétně dalteparin) podávaný v iniciální i následné fázi antikoagulační léčby (v dávkovacím schématu 200 IU/kg/ den po dobu 1 měsíce, s následným snížením na 75–80 % původní dávky, celkově 6 měsíců) oproti klasické terapii (LMWH s převodem na VKA, celkově 6 měsíců). Dalteparin vedl k přibližně 50% redukci rizika recidivy TEN oproti VKA, přičemž riziko krvácení v obou porovnávaných skupinách se nelišilo.⁸ Tyto výsledky podnítily zásadní úpravu doporučených postupů pro TEN u onkologických pacientů. Mezinárodní odborné společnosti v nich zdůrazňovaly preferenci LMWH k iniciální i dlouhodobé léčbě a postupně se i v praxi stala léčba LMWH „zlatým standardem“ v léčbě TEN asociované s malignitou.⁹

Nástup přímých orálních antikoagulancií do léčby TEN

Přímá (nová) orální antikoagulancia (direct oral anticoagulants –⁠ DOAC) jsou pří mými inhibitory aktivních koagulačních faktorů –⁠ trombinu (faktoru IIa) či faktoru Xa. K dispozici jsou čtyři přípravky –⁠ dabigatran (inhibitor trombinu), apixaban, edoxaban a rivaroxaban (inhibitory faktoru Xa).

Výsledky velkých studií III. fáze klinického zkoušení publikované v letech 2009 až 2013 potvrdily jejich srovnatelnou účinnost a srovnatelný či příznivější bezpečnostní profil oproti LMWH následovanému VKA.1^0–16 Rivaroxaban a apixaban lze použít od prvního dne léčby, zatímco před podáním dabigatranu a edoxabanu musí předcházet alespoň pětidenní parenterální antikoagulační terapie (nejčastěji LMWH). Vzhledem k výhodám (příznivý bezpečnostní profil, komfortnější užití pro většinu pacientů díky fixnímu dávkování bez nutnosti laboratorní monitorace) se DOAC stala v reálné praxi často preferovanou volbou v léčbě TEN, podpořenou i v odborných doporučeních. 17 Doporučení se však nevztahovala na onkologické pacienty –⁠ ve zmíněných „registračních“ studiích totiž bylo zařazeno jen 3–9 % pacientů s malignitou.

Studie srovnávající DOAC a LMWH v léčbě TEN asociované s malignitou

V randomizovaných klinických studiích byli poté s LMWH, tedy dosavadním zlatým standardem, porovnáni tři zástupci DOAC –⁠ edoxaban, rivaroxaban a apixaban (tedy inhibitory faktoru Xa). Přehled těchto studií přináší tabulka 1.

• Hokusai VTE Cancer byla publikována jako první (v roce 2018), zařadila 1046 onkologických pacientů s TEN a porovnávala edoxaban oproti dalteparinu. Primárním sledovaným výstupem byl souhrnný výskyt recidivy TEN a závažného krvácení a v tomto ukazateli byl edoxaban noninferiorní ve srovnání s dalteparinem (12,8 % vs. 13,5 %; poměr rizik, hazard ratio, HR: 0,97; 95% interval spolehlivosti, confidence interval, CI: 0,71–1,36). Edoxaban prokázal trend k vyšší účinnosti co do recidivy TEN (7,9 % vs. 12,3 %; HR: 0,71; 95% CI: 0,48–1,06). Závažné krvácení se vyskytlo významně častěji při léčbě edoxabanem (6,9 % vs. 4,0 %; HR: 1,77; 95% CI: 1,03–3,04), přičemž podle subanalýzy to bylo způsobeno zejména vyšším výskytem krvácení z horní části gastrointestinálního traktu (GIT) u pacientů s nádory GIT léčených edoxabanem, Rozdíl ve výskytu klinicky relevantního nezávažného krvácení byl nevýznamný.¹⁸

Dodatečná (post hoc) analýza studie Hokusai VTE Cancer hodnotila výskyt recidivy TEN a závažného krvácení jen u těch pacientů, kteří pokračovali ve studijní medikaci déle než 6 měsíců. Výskyt zmíněného souhrnného výstupu (recidivy TEN a závažného krvácení) od 6. do 12. měsíce léčby byl velmi nízký a srovnatelný v obou skupinách (2,4 % u edoxabanu a 2,2 % u dalteparinu; HR: 1,05; 95% CI: 0,36–3,05). Extendovaná antikoagulační léčba edoxabanem byla tedy srovnatelně účinná a bezpečná jako léčba dalteparinem.¹⁹

• Následovala Select-D (rovněž v roce 2018), otevřená britská multicentrická pilotní studie srovnávající rivaroxaban oproti dalteparinu u 406 pacientů s aktivní malignitou a TEN. Rivaroxaban vedl ke statisticky významné redukci rizika recidivy TEN (4 % vs. 11 %; HR: 0,43; 95% CI: 0,19–0,99). Kumulativní riziko závažného krvácení nebylo v rivaroxabanové skupině statisticky významně zvýšeno (6 % vs. 4 %; HR: 1,83; 95% CI: 0,68–4,96), avšak karcinom v nejrizikovějších lokalizacích (žaludek, jícen) byl v průběhu studie stanoven jako vylučovací kritérium. Pacienti léčení rivaroxabanem měli významně vyšší výskyt klinicky relevantního nezávažného krvácení, většina tohoto krvácení byla z GIT či z urotraktu.²⁰

• ADAM VTE byla první randomizovaná studie s apixabanem (publikovaná v roce 2019), rozsahem menší (287 nemocných s aktivní malignitou a TEN) a zaměřená zejména na ověření bezpečnosti apixabanu ve srovnání s dalteparinem. Výskyt závažného krvácení byl nízký v obou skupinách (0,0 % vs. 1,4 %) a výskyt recidivy TEN byl signifikantně snížen po apixabanu (0,7 % vs. 6,3 %; HR: 0,099; 95% CI: 0,013 –⁠ 0,780).²¹

• CARAVAGGIO, zatím poslední publikovaná studie (v dubnu 2020), porovnávala apixaban s dalteparinem u 1155 nemocných. Recidiva TEN byla méně častá po apixabanu, statisticky však nevýznamně (5,6 % oproti 7,9 %, HR: 0,63; 95% CI: 0,37–1,07). Výskyt závažného krvácení se významně nelišil ve skupině apixabanové oproti dalteparinové (3,8 % oproti 4,0 %, HR: 0,82; 95% CI: 0,40–1,69). Do studie byl zařazen i významný počet nemocných s malignitou GIT (zhruba ⅓ zúčastněných), přičemž nebylo zjištěno vyšší riziko závažného krvácení po apixabanu ve srovnání s dalteparinem (1,9 % vs. 1,7 %; HR: 1,05; 95% CI: 0,44–2,50).²²

Metaanalýzy studií s DOAC

Nedlouho po dokončení studie CARAVAGGIO bylo provedeno několik metaanalýz hodnotících uvedené čtyři randomizované klinické studie. Výsledky metaanalýz shodně potvrzují, že DOAC ve srovnání s dalteparinem jsou u onkologických pacientů s TEN spojena s významnou redukcí rizika recidivy TEN, aniž by významně zvyšovala riziko závažného krvácení. Zároveň však DOAC vedou k vyššímu výskytu klinicky relevantního nezávažného krvácení, a to zejména u nemocných s nádory GIT.^23–25

Doporučení

Doporučení mezinárodních odborných společností (např. ISTH –⁠ International Society on Thrombosis and Haemostasis –⁠ Mezinárodní společnost pro trombózu a hemostázu, ASCO –⁠ American Society of Clinical Oncology –⁠ Americká společnost klinické onkologie, ITAC –⁠ International Initiative on Thrombosis and Cancer –⁠ Mezinárodní iniciativa pro trombózu a malignitu) k léčbě TEN v onkologii byla aktualizována v roce 2018 a 2019. Autoři reagovali na výsledky nových studií a doporučili již DOAC (resp. edoxaban a rivaroxaban, pro něž byla v době vzniku těchto doporučení dostupná data) jako alternativu v léčbě TEN u selektovaných onkologických pacientů.^26–28 Lze očekávat, že v brzké době se stane součástí doporučení i apixaban.

Limitace DOAC u onkologických pacientů

I nová doporučení však upozorňují na možné limitace užití DOAC u nemocných s malignitou. U části pacientů bude stále vhodnější preferovat LMWH. Opatrnosti je třeba při lokalizaci tumoru v horní části GIT (těch byl ve studiích jen malý podíl). DOAC jsou také spojena s rizikem krvácení z urogenitálního traktu (ve studiích bylo častou příčinou klinicky relevantního nezávažného krvácení). Nedostatek informací máme o bezpečnosti DOAC u některých typů malignit, které byly ve studiích zastoupeny jen málo či vůbec, např. hematoonkologická onemocnění, tumory mozku aj. Nemáme ani důkazy o bezpečnosti DOAC u pacientů vyřazených z náboru do studie, tedy např. se závažnější insuficiencí jater nebo ledvin, s těžší trombocytopenií či anemií, se zvýšeným rizikem krvácení. Použití DOAC v onkologii může být také limitováno při omezení či nemožnosti perorální léčby (nauzea, zvracení, mukozitida, stavy po operacích na GIT).

V praxi stále podceňované je riziko interakcí DOAC s protinádorovou léčbou, konkrétně se silnými inhibitory či induktory transportního glykoproteinu P (Pgp) nebo izoenzymu cytochromu P450-CYP3A4.²⁹

Závěr

Jak je patrné z chronologického výčtu nejvýznamnějších studií léčby TEN asociované s malignitou, jejich výsledky ovlivnily znění aktualizovaných odborných doporučení a posléze i naše klinické rozhodování. Lze očekávat, že DOAC se budou v léčbě TEN asociované s malignitou uplatňovat stále častěji a u širšího spektra pacientů. Ani nové léky a nová data nám však nezjednodušují situaci natolik, abychom měli k dispozici univerzální lék, účinný a bezpečný pro všechny onkologické pacienty s tromboembolií. Vždy je nutno posuzovat nemocného komplexně a zároveň uplatňovat individuální přístup. Je-li to možné, doporučuje se pacienta podrobně edukovat o možnostech léčby a zapojit jej do rozhodování.