Karcinom pankreatu
u diabetiků


Autoři: MUDr. Škrha Pavel
Působiště autorů: II. interní klinika 3. LF UK a FNKV
Vyšlo v časopise: Svět praktické medicíny, 2, 2021, č. 1, s. 52-56
Kategorie: Medicína v ČR: přehledový článek

Souhrn

Prognóza pacientů s diagnózou karcinomu pankreatu je velmi nepříznivá. Na rozdíl od jiných onkologických onemocnění nedošlo za posledních 40 let k zásadnímu posunu. Problematický je zejména pozdní záchyt onemocnění a absence specifické léčby. U pacientů s karcinomem pankreatu byl pozorován výrazně vyšší výskyt diabetes mellitus, který se objevuje často jako první příznak choroby. Čerstvě zachycený diabetes, který je doprovázen hubnutím, s neadekvátní odpovědí na léčbu, by měl vést ke komplexnější diagnostice. Tito pacienti by měli být považováni za rizikové pro karcinom. Článek se zabývá problematikou karcinomu, zejména pak s ohledem na vzájemné vztahy karcinomu a diabetes mellitus.

Karcinom pankreatu představuje závažné onkologické onemocnění se špatnou prognózou. Jeho výskyt ve vyspělých zemích neustále narůstá, možnosti časné diagnostiky a kurativní léčby jsou velmi omezené. Opakovaně byla pozorována vyšší prevalence diabetu u osob s karcinomem pankreatu, studovány byly rovněž vzájemné vztahy obou onemocnění. Přestože je výzkumu této oblasti věnováno značné úsilí, výsledky zatím nevedly k výraznějšímu posunu.

Epidemiologie

Epidemiologie karcinomu pankreatu

Epidemiologické údaje jsou čerpány z dat ÚZIS ČR, která jsou dostupná od roku 1977 do roku 2017. Incidence karcinomu pankreatu v roce 2017 v České republice byla 21,0 osob na 100 000 obyvatel.

Za posledních 20 let stoupla o 35 %, za 40 let pak o 127 %. Mortalita byla v roce 2017 18,2 pacientů na 100 000 obyvatel, za posledních 20 let stoupla o 27 %, za posledních 40 let o 183 %. Karcinom je častější u mužů (22 vs. 20 na 100 000), narůstá výrazněji od 40 let věku, maxima pak dosahuje u mužů okolo 65 let, u žen mírně později – okolo 70 let.1

Věková závislost je jedním z možných vysvětlení výrazného nárůstu incidence v posledních 40 letech. Prodloužení doby života zejména díky zlepšení prevence a terapie kardiovaskulárních onemocnění vede obecně k nárůstu onkologických onemocnění, která jsou věkově podmíněná. Dalším vysvětlením vyšší incidence je zlepšení možností a dostupnost diagnostiky.

Přestože je třeba zejména ke starším datům přistupovat obezřetně, je zcela nepochybný růstový trend incidence i z posledních let.

Prognózu pacienta určuje možnost v současnosti jediné kurativní léčby – chirurgické resekce karcinomu. To je možné v klinických stadiích I a II (podle TNM klasifikace T1–T2 N0 M0), kdy se jedná o nádor do 4 cm bez regionálních a vzdálených metastáz, bez prorůstání do truncus coeliacus, arteria mesenterica superior a arteria hepatica communis. Přehled TNM klasifikace je uveden v tabulce 1. Vyšší procentuální zastoupení těchto časných stadií zlepšuje prognózu pacienta z globálního pohledu. Stadium I a II bylo v roce 2017 přítomno u 5,4, respektive 15,1 % pacientů – proti roku 2007 je tak patrný mírný optimistický vývoj (4,3, respektive 9,8 %). Za posledních 20 let se zlepšením diagnostiky snížilo téměř na polovinu zastoupení blíže neurčeného stadia onemocnění, stadium II bylo častější o 12,6 % a stadium III o 8,5 %. Výskyt ve stadiu I se příliš nemění, zejména proto, že je v naprosté většině případů zcela bezpříznakové a jeho diagnóza přichází často jako vedlejší nález při vyšetřování jiných obtíží.

Tab. 1. TNM klasifikace karcinomu pankreatu
TNM klasifikace karcinomu pankreatu
LU – lymfatické uzliny

Celosvětově zaujímá Česká republika 10. místo ve výskytu karcinomu pankreatu, nicméně kromě Japonska s nejvyšší incidencí (33,9 osob na 100 000 obyvatel) jsou ostatní vyšší výskyty (všechny v Evropě) srovnatelné (21–24 na 100 000 obyvatel). V USA je incidence 15,6 na 100 000 obyvatel.2

Epidemiologie diabetes mellitus

Podle dat ÚZIS z roku 2017 bylo evidováno celkem 863 404 pacientů s diabetes mellitus, předpokládá se, že dalších 200 000 je nediagnostikovaných. Z celkového známého počtu bylo 63 699 s diabetem 1. typu, 786 026 s diabetem 2. typu a 13 679 se sekundárním diabetem. Celkový počet diabetiků za 20 let vzrostl o 44 %. Zatímco diabetiků 2. typu přibylo o 41 %, diabetiků 1. typu přibylo o 63 % a počet pacientů se sekundárním diabetem vzrostl dokonce o 153 %.3

Celosvětová prevalence diabetu je okolo 8,3 %. Nižší výskyt je v Africe, Evropě a Střední a Jižní Americe, vyšší pak zejména v arabských zemích, USA, rapidní nárůst je pozorován v jihovýchodní Asii.2

Epidemiologie diabetu u osob s karcinomem pankreatu

Epidemiologická data o výskytu diabetu u osob s karcinomem chybí. Lze se tak pouze orientovat podle jednotlivých studií, kde se prevalence docela výrazně liší. Uvádí se mezi 20–80 %. Tuto hodnotu ovlivňuje jednak metoda, jakou byl diabetes v dané studii stanoven (anamnesticky vs. měřená glykemie nalačno, eventuálně oGTT), jednak také podle toho, jestli byl hodnocen pouze samotný diabetes nebo i prediabetes, a podle jakých kritérií. Například ve studii Gulla z roku 1994 byl diabetes diagnostikován u pacientů s karcinomem pouze u 22,8 % – diabetes byl ale hodnocen zejména podle anamnestických dat, laboratorní kritéria pak byla volnější: glykemie nalačno > 7,8 mmol/l nebo libovolná glykemie > 11,1 mmol/l.4 V jiných studiích s přísnějšími kritérii byl výskyt 88 %,5 74 %.6 V naší studii mělo ze 77 pacientů s karcinomem pankreatu (pre)diabetes podle kritérií ADA 78 %.7 Přes výraznou odchylku v jednotlivých studiích je nepochybné, že u osob s karcinomem je porucha glukózového metabolismu častější než v běžné populaci, byť vyšší záchyt diabetu u asymptomatických diabetiků s karcinomem může být dán i podrobnější diagnostikou spojenou s primárním onemocněním.

Důvody pro vyšší prevalenci diabetu u karcinomu jsou dvojí: diabetes jako rizikový faktor rozvoje karcinomu na straně jedné a sekundární diabetes jako důsledek změn regulací glukózového metabolismu v rámci karcinomu na straně druhé (takový diabetes je některými autory označován jako T3cDM). Zatímco v prvním případě lze očekávat rostoucí výskyt karcinomu s dobou trvání diabetu, v druhém případě bývá mnohdy diabetes již prvním symptomem karcinomu.

Z výsledků studií vyplývá, že druhá varianta je mnohem častější – zatímco ve výše zmíněné studii byl diabetes diagnostikován recentně (< 2 roky před diagnózou karcinomu) v 56,1 % a současně stanovený diabetes a karcinom ve 40,2 %, v naší studii s kritérii < 1 rok a přísnějšími laboratorními cut-off hodnotami byl takový diabetes zachycen u 72 % pacientů s karcinomem a diabetem. Při posunutí kritéria recentně diagnostikovaného diabetu na 2 roky se zvýšil počet těchto pacientů dokonce na 80 %. Současná diagnóza diabetu a karcinomu byla stanovena v našem případě u 57 % pacientů.

Výskyt diabetes mellitus u nádorových onemocnění a výskyt nádorů u diabetes mellitus

Vedle karcinomu pankreatu, jehož problematika je probírána dále, se častěji diabetes vyskytuje u nádorů tlustého střeva a konečníku (20,4 %), plic (19,6 %), prsu (19,4 %) a prostaty (14,8 %). Zatímco u karcinomu pankreatu je diagnóza diabetu v naprosté většině případů stanovena těsně před diagnózou karcinomu nebo souběžně s ní, u ostatních nádorů je to jen v 3,5–6 % případů.7, 8

Rizika rozvoje nádorových onemocnění při diabetu ukazuje tabulka 2.9

Tab. 2. Rizika rozvoje nádorových onemocnění při diabetes mellitus [9]
Rizika rozvoje nádorových
onemocnění při diabetes mellitus [9]
Upraveno podle: Renehan A, et al. Lancet 2010

Rizikové faktory

Mezi neovlivnitelné rizikové faktory patří zejména věk (viz výše) a genetické predispozice – hereditární formy karcinomu pankreatu (mutace BRCA1 a BRCA2, Peutzův-Jeghersův syndrom, familiární melanom, familiární karcinom pankreatu, ale i hereditární forma chronické pankreatitidy). Mezi ovlivnitelné faktory řadíme zejména jiné formy chronické pankreatitidy, kouření, abúzus alkoholu, obezitu a nedostatek fyzické aktivity, jaterní cirhózu. Na pomezí mezi výše uvedenými skupinami jsou pak diabetes mellitus, některé formy geneticky determinované obezity atd.

Patologické aspekty

Adenokarcinom pankreatu představuje asi 90 % všech karcinomů slinivky. Jeho postupný rozvoj je doprovázen sérií několika mutací, kdy z normální tkáně vzniká nejprve prekanceróza a později samotný karcinom. Nejlépe prozkoumanými prekurzory jsou pankreatická intraepiteliální neoplazie (Pa nIN), intraduktální papilární mucinózní neoplazie (IPMN) a mucinózní cystická neoplazie (MCN). PanIN se obvykle nachází v malých duktech. Předpokládá se, že v místě léze dochází k lokalizovaným mikrozánětům, které se pak i vlivem následných reparačních pochodů mohou spolupodílet na rozvoji neoplazie.10 Nicméně doba mezi vznikem nejmenších změn (PanIN 1) a karcinomem je značně dlouhá – odhaduje se na 35 let. Doba mezi karcinomem in situ (Pa nIN 3) a vlastním karcinomem se odhaduje na 12 let.11 IPMN léze se nacházejí obvykle v hlavním duktu, případně v některých odstupujících větvích. IPMN lokalizované v hlavním vývodu jsou rizikovější, protože obsahují více mutovaných buněk a častěji vytvářejí karcinom in situ než IPMN v odstupujících větvích.12 MCN představují asi 25 % všech pankreatických cyst, v 95 % postihují ženy, prakticky se nacházejí jen v distální části pankreatu. 13

Patofyziologické mechanismy

Mechanismy rozvoje karcinomu u diabetes mellitus

Pro rozvoj karcinomu u diabetu jakožto rizikového faktoru je diskutován jednak vliv hyperglykemie a hyperinzulinemie, jednak také vliv samotné léčby. Hodnota postprandiální glykemie > 11,1 mmol/l zvyšuje až dvojnásobně riziko karcinomu proti jedincům bez poruchy glukózového metabolismu.14 Inzulinová rezistence vede k hyperinzulinemii, která může kompenzovat relativní nedostatek inzulinu, častěji však postupně dochází vlivem selhání beta-buňky k poruše metabolismu glukózy a rozvoji diabetes mellitus. Naopak hyperinzulinemie vede ke zvýšení inzulinové rezistence. Hyperinzulinemie a inzulinová rezistence tak mají vzájemný vztah. Riziko hyperinzulinemie pro rozvoj karcinomu pankreatu spočívá jednak ve funkci inzulinu jakožto růstového hormonu, jednak v inhibici proteinu- 1 vázajícího inzulinu podobný růstový faktor (insulin-like growth factor binding protein-1), jehož nedostatek tak způsobí zvýšenou dostupnost volného IGF-1, taktéž významného mitogenu, který spolu s inzulinem vede k buněčné proliferaci.15

Duktální buňky exokrinní části pankreatu jsou také vystaveny zvýšené koncentraci inzulinu po delší dobu, čímž se aktivuje receptor pro inzulinu podobný růstový faktor 1 (IGF-1R) a substrát inzulinového receptoru 1 (IRS-1) s následnou aktivací signální dráhy PI3K/Akt/ mTOR.16 Tato dráha, zodpovědná za mitogenní efekt inzulinu, pak spouští kroky vedoucí k proliferaci a inhibici apoptózy.17 Navíc aktivace Akt dále zvýší expresi IGF-1R, čímž účinek potencuje, a tím zvyšuje i invazivitu nádorových buněk.18

Vedle samotného diabetu je intenzivně studována i role samotné antidiabetické terapie jako rizikového faktoru rozvoje neoplazie. Tabulka 3 uvádí přehled rizik pro jednotlivé typy antidiabetické medikace. 19, 20 Zatímco se zdá, že metformin, thiazolidindiony a DPP-4i toto riziko spíše snižují, inzulin jej pak jednoznačně zvyšuje.

Tab. 3. Antidiabetická medikace jako
rizikový faktor rozvoje karcinomu pankreatu
[19, 20]
Antidiabetická medikace jako<br>
rizikový faktor rozvoje karcinomu pankreatu<br>
[19, 20]
Upraveno podle: Lee DY, et al. Scientific Reports, 2018
Tang H, et a., Pharmacoepidemiol Drug Saf 2020

Mechanismy rozvoje diabetes mellitus u karcinomu pankreatu

Odlišení diabetu 2. typu od diabetu asociovaného s karcinomem (T3c) je velmi problematické a opírá se spíše o klinické symptomy pacienta. Napomoci může sledování hmotnostních změn. Zatímco u diabetu 2. typu obvykle pozorujeme spolu s redukcí hmotnosti zlepšení kompenzace diabetu, u karcinomu dochází k rozvoji T3cDM navzdory progresivnímu váhovému úbytku navozenému karcinomem – navzdory nádorové kachexii.21 Na rozdíl od sekundárního diabetu v případě chronické pankreatitidy, kdy příčinou bývá zánik beta-buněk vlivem destrukce tkáně, u karcinomu dochází jednak ke zvýšení inzulinové rezistence, jednak i k funkční dysfunkci b-buňky vedoucí ke snížení sekrece inzulinu. Ve více než 50 % případů pak pooperačně dochází k reparaci s vymizením diabetu.22

Jednou z teorií vysvětlujících tuto dysfunkci beta-buňky je adrenomedulin uvolňující se z karcinomových buněk ve formě exosomů, které umožňují buněčnou komunikaci. Pomocí endocytózy a makropinocytózy se exosomy dostávají do beta-buněk, kde následně uvolní adrenomedulin. Ten se pak naváže na svůj receptor, prostřednictvím kterého pak inhibuje sekreci inzulinu. Zablokováním adrenomedulinového receptoru dochází k opětovné sekreci. Vedle této reverzibilní inhibice adrenomedulin zvyšuje proteosyntézu genů zodpovědných za stres endoplazmatického retikula, který generuje produkci reaktivních forem kyslíku a dusíku, jež vedou k buněčné smrti. Podobně i tyto pochody mohou být blokovány inhibitorem adrenomedulinového receptoru.23

Vedle nádorových buněk adenokarcinomu je též diskutována role stromatu, které je tvořeno fibroblasty. Ty po aktivaci produkují fibroblastový aktivační protein alfa, povrchovou proteázu, která je strukturně podobná dipeptidylpeptidáze IV, jejíž zvýšená aktivita je pozorována u diabetu. Tato povrchová proteáza také může vysvětlovat rozvoj diabetu u karcinomu pankreatu.24

Současné možnosti diagnostiky a příčiny jejího selhávání v časných stadiích

Malý rozdíl mezi incidencí a mortalitou je dán zejména pozdní diagnostikou onemocnění, jednak také omezenými terapeutickými možnostmi. To koresponduje s faktem, že pouze pětina nemocných (450 případů) byla v době diagnózy karcinomu ve stadiu I nebo II, tedy v potenciálně léčitelném stadiu. Přesto je mortalita v těchto stadiích 67 %. Bývá uváděno, že chirurgická terapie je možná asi u 15–20 % pacientů, přičemž jsou časté relapsy onemocnění. Navíc pětileté přežití po resekci je okolo 20–25 % v závislosti na stadiu a negativitě histologického vyšetření v okrajích řezu (jde-li o tzv. R0 resekci).25, 26 Oproti tomu mortalita ve stadiu III a IV je 95 %. Letalita je obvykle vyjadřována pětiletým přežitím pacientů, která bývá okolo 2–5 % pro všechna stadia. V registru SVOD je klasifikováno pouze 73 % pacientů, zbylých 27 % je nezařazeno. U nich lze hypoteticky předpokládat spíše pokročilejší nálezy, které nejsou s ohledem na celkový stav pacienta blíže vyšetřovány.1

Pozdní diagnostika onemocnění, jež souvisí se špatnou prognózou pacienta, spočívá v absenci časných markerů, ale zejména v samotné povaze onemocnění, pro něž je charakteristická dlouhodobá absence symptomů. Bolesti, ikterus, nechutenství atd. jsou příznaky, které již predikují značnou pokročilost nemoci. Zůstává tak otázkou, koho aktivně vyšetřovat – kdo je cílovou skupinou pro screening. Častější prevalence poruchy metabolismu glukózy (diabetes mellitus a prediabetes) u pacientů s karcinomem, a zejména její recentní záchyt spolu s váhovým poklesem jsou významnými ukazateli, které by měly být podrobeny dalšímu vyšetřování.

K dostatečně citlivému odlišení prostého diabetu 2. typu od diabetu asociovaného s karcinomem (1–5 % DM) je zapotřebí vhodného markeru.27 V současné době je v diagnostice zlatým standardem kombinace biochemických markerů a zobrazovacích metod. Ze zobrazovacích metod se jedná zejména o břišní ultrasonografii, endosonografii, CT, MR a endoskopickou retrográdní cholangiopankreatografii. Bohužel tato vyšetření nejsou vhodná k časnému screeningovému záchytu onemocnění, kdy je nádor malý, ale resekabilní, případně jde-li o premaligní stadium – pankreatickou intraepiteliální neoplazii (Pa nIN), intraduktální papilární mucinózní neoplazii (IPMN) nebo pankreatickou mucinózní cystickou neoplazii (MCN). Obtížné je rovněž mnohdy rozlišení karcinomu od chronické pankreatitidy a autoimunitní pankreatitidy.28 Z biochemických markerů se rutinně užívá CA 19-9, méně pak CEA, jejichž senzitivita je okolo 80 a 45 % a specificita 83 a 85 %.29 Problematika těchto markerů spočívá v tom, že mohou být zvýšeny i u akutní cholangoitidy, pankreatitidy a jiných gastrointestinálních nádorů. U nízce diferencovaného karcinomu pankreatu a v časných stadiích naopak nemusí být zvýšeny vůbec.30 Podobně jako zobrazovací metody tak příliš nepřispějí k časnému záchytu, a tím ani ke zlepšení prognózy pacienta. Proto jsou hledány další nové markery, které by dokázaly zlepšit statistické ukazatele.

Jedním ze studovaných experimentálních markerů jsou kombinace různých typů sérové miRNA, které zpřesní diagnostiku bez nutnosti invazivního vyšetření či exponování pacienta záření. Signifikantně zvýšené miRNA jsou např. miR-16, miR-135b, -196, -200.7, 31, 32 Zcela kruciální zůstává otázka, koho podrobit cílenému screeningu. Vedle vysoce rizikových pacientů (hereditární formy karcinomu, chronická pankreatitida) se ukazuje, že právě u pacientů s čerstvě zachyceným diabetem by měla být zvážena možnost sekundární etiologie, zvláště pokud je doprovázena nejasným hubnutím (> 2 kg) s neadekvátní odpovědí na antidiabetickou medikaci. Tento koncept „rizikového pacienta“ byl formulován v navrhovaném screeningovém algoritmu.33

Léčba

Pouze chirurgická resekce celého karcinomu může v tuto chvíli vést k vyléčení. Volba typu operace závisí na místě postižení (Whippleova operace, distální nebo totální pankreatektomie). Cílem je provést tzv. R0 resekci, kdy v okrajích řezu není zastižena nádorová tkáň. Podle některých odborníků je to splněno tehdy, když v samotném okraji řezu nejsou zastiženy maligní buňky, podle jiných pak v případech, když tyto buňky jsou alespoň 1 mm od okraje řezu.34 

Mnozí pacienti s postižením hlavy pankreatu se dostávají do nemocnice v okamžiku, kdy se objeví nebolestivý ikterus při obstrukci ductus choledochus. U pacientů, kteří podstoupili endoskopickou retrográdní cholangiopankreatografii (ERCP) nebo perkutánní transhepatickou cholangiografii (PCT), byl pozorován dvojnásobný výskyt perioperačních komplikací proti těm, kteří byli při obstrukci časně operováni. Mortalita ani doba hospitalizace se však neodlišovaly. 35

Adjuvantní chemoterapie obvykle vede pouze k prodloužení života v řádu měsíců, v závislosti na zvolené kombinaci onkologické léčby. Používá se např. gemcitabin a kapecitabin, případně FOLFIRONOX. 36 Průměrné přežití při použití prvně zmíněné kombinace vedlo k prodloužení doby života o 2,5 měsíce v porovnání se samotným gemcitabinem.37 FOLFIRONOX je novějším chemoterapeutikem, které vykazuje lepší výsledky, ale také více komplikací.38

Vedle adjuvantní terapie je diskutována i role neoadjuvance, která na jedné straně také vede k prodloužení doby života, zvýšení šance na R0 resekci při operaci, ale souběžně přináší i rizika, kdy se oddálí vlastní operace (např. kvůli komplikacím při užívání chemoterapie), karcinom může být na užité chemoterapeutikum rezistentní nebo i přes medikaci dojde k progresi nálezu do inoperabilního stavu. Nález, který byl zprvu operabilní, tak může progredovat a pacient je následně kontraindikován k operaci, která i nadále zůstává zcela esenciální prokurativu.

Terapie diabetu u pacientů s karcinomem nemá jasná specifika či doporučení. Platí zde zásady individuálního přístupu, kdy se řídíme jednak samotnými ukazateli kompenzace diabetu, jednak klinickým stavem pacienta a zcela jistě i jeho prognózou, která také určuje, jak nastavíme cílové parametry.

Vzhledem k uváděnému sníženému riziku rozvoje karcinomu při užívání metforminu a pioglitazonu se nabízí využití této léčby i u již rozvinutého karcinomu. Protinádorový efekt metforminu spočívá v aktivaci AMP-aktivované protein kinázy (AMPK), glitazony se váží k PPAR-g a inhibují protiapoptoticky působící NF-kB, který za normálních okolností spouští proliferaci buněk a vede k tvorbě cytokinů v nádorových buňkách. Inhibicí těchto cytokinů by mohl být zpomalen růst nádoru a také by mohla být potlačena nádorová kachexie.39

V rozsáhlé metaanalýze s téměř 37 tisíci pacientů s karcinomem skutečně přežívali déle ti, kteří užívali metformin (HR: 0,88; 95% CI: 0,80–0,97). Výrazné snížení mortality v metforminové skupině bylo pozorováno u pacientů ve stadiích karcinomu I a II, kteří podstoupili operační zákrok (HR: 0,76; 95% CI: 0,68–0,86, p < 0,0001). Tento efekt ale nebyl pozorován ve stadiích III–IV, kde metformin nevedl k prodloužení života. 40 Podobně ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii u pacientů s pokročilým inoperabilním stadiem onemocnění (III–IV) nebyl pozorován rozdíl mezi pacienty užívajícími k chemoterapii metformin či placebo (HR: 1,056; 95% CI: 0,72–1,55, p = 0,78).41 V jiných studiích je naopak vyzdvihován efekt zvýšení citlivosti k podávané chemoterapii při užití jak metforminu,42 tak pioglitazonu. 43 Výsledky tak nejsou zcela jednoznačné, byť u metforminu je k dispozici více dat, která svědčí spíše o benefitu užívání.

Diabetes mellitus u pacientů po totální pankreatektomii se vyznačuje vysokou labilitou, která je dána absencí nejenom beta-, ale i alfa-buněk, které jindy v reakci na hypoglykemii produkují glukagon. Prioritou terapie je tak především předejít závažným hypoglykemiím, které mohou pacienta bezprostředně ohrožovat na životě.

Závěr

Špatná prognóza karcinomu pankreatu je způsobena dvěma zásadními skutečnostmi: pozdní diagnostikou onemocnění a absencí specifické léčby v okamžiku inoperabilního nálezu. Zatímco vývoj nových léčiv a jejich eventuální následné uvedení na trh bude jistě trvat delší dobu, je potřeba se zaměřit v tuto chvíli především na časnou diagnostiku onemocnění. S tím souvisí zejména vytipování vysoce rizikových jedinců, kteří by dále byli podrobeni testování. Ukazuje se, že kromě pacientů s pozitivní rodinnou anamnézou, chronickou pankreatitidou se jedná o pacienty s nově zachyceným diabetes mellitus, který vyžaduje rychlejší intenzifikaci a který je doprovázen nejasným hubnutím bez adekvátně zlepšené kompenzace.


Zdroje

1. Dušek L, Mužík J, Kubásek M, et al. . Epidemiologie zhoubných nádorů v České republice. Masarykova univerzita. Dostupné z: http://www.svod.cz [citováno 23. 5. 2020].

2. Ferlay J, Ervik M, Lam F, et al. Global Cancer Observatory: Cancer Today. Dostupné z: https://gco.iarc.fr/today [citováno 17. 5. 2020].

3. Ústav zdravotnických informací a statistiky České republiky. Regionální zpravodajství Národního zdravotnického informačního systému. Prevalence diabetu mellitu 2017. Dostupné z: http://reporting.uzis.cz/cr [citováno 23. 5. 2020].

4. Gullo L, Pezzilli R, Morselli-Labate AM. Diabetes and the risk of pancreatic cancer. N Engl J Med 1994;331:81–4.

5. Chari ST, Klee GG, Miller LJ, et al. Islet amyloid polypeptide is not a satisfactory marker for detecting pancreatic cancer. Gastroenterology 2001;121:640–5.

6. Pannala R, Leirness JB, Bamlet WR, et al. Prevalence and clinical profile of pancreatic cancer-associated diabetes mellitus. Gastroenterology 2008;134:981–987.

7. Skrha P, Horinek A, Pazourkova E, et al. Serum microRNA-196 and microRNA-200 in pancreatic ductal adenocarcinoma of patients with diabetes mellitus. Pancreatology 2016;16:839–43.

8. Aggarwal G, Kamada P, Chari ST. Prevalence of diabetes mellitus in pancreatic cancer compared to common cancers. Pancreas 2013;42:198–201.

9. Renehan A, Smith U, Kirkman MS. Linking diabetes and cancer: a consensus on complexity. Lancet 2010;375:2201–2.

10. Brune K, Abe T, Canto M, et al. Multifocal neoplastic precursor lesions associated with lobular atrophy of the pancreas in patients having a strong family history of pancreatic cancer. Am J Surg Pathol 2006;30:1067–76.

11. Peters MLB, Eckel A, Mueller PP, et al. Progression to pancreatic ductal adenocarcinoma from pancreatic intraepithelial neoplasia:Results of a simulation model. Pancreatology 2018;18:928–934.

12. Tanaka M, Chari S, Adsay V, et al. International consensus guidelines for management of intraductal papillary mucinous neoplasms and mucinous cystic neoplasms of the pancreas. Pancreatology 2006;6:17–32.

13. Crippa S, Salvia R, Warshaw AL, et al. Mucinous cystic neoplasm of the pancreas is not an aggressive entity:lessons from 163 resected patients. Ann Surg 2008;247:571–9.

14. Gapstur SM, Gann PH, Lowe W, et al. Abnormal glucose metabolism and pancreatic cancer mortality. J Am Med Association 2000;283:2552–2558.

15. Conover CA, Lee PD, Kanaley JA, et al. Insulin regulation of insulin-like growth factor binding protein-1 in obese and nonobese humans. J Clin Endocrinol Metab 1992;74:1355–60.

16. Taniguchi CM, Emanuelli B, Kahn CR. Critical nodes in signalling pathways: Insights into insulin action. Nature Reviews Molecular Cell Biology 2006;7:85–96.

17. Asano T, Yao Y, Shin S, et al. Insulin receptor substrate is a mediator of phosphoinositide 3-kinase activation in quiescent pancreatic cancer cells. Cancer Research 2005;65:9164–9168.

18. Tanno S, Tanno S, Mitsuuchi Y, et al. AKT activation up-regulates insulin-like growth factor i receptor expression and promotes invasiveness of human pancreatic cancer cells. Cancer Research 2001;61:589–593.

19. Lee DY, Yu JH, Park S, et al. The influence of diabetes and antidiabetic medications on the risk of pancreatic cancer:a nationwide population-based study in Korea. Scientific Reports 2018;8:9719.

20. Tang H, Yang K, Li X, et al. Pancreatic safety of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors in patients with type 2 diabetes mellitus:A systematic review and meta-analysis. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2020;29:161–172.

21. Hart PA, Kamada P, Rabe KG, et al. Weight loss precedes cancer-specific symptoms in pancreatic cancer-associated diabetes mellitus. Pancreas 2011;40:768–72.

22. Pannala R, Leirness JB, Bamlet WR, et al. Prevalence and clinical profile of pancreatic cancer-associated diabetes mellitus. Gastroenterology 2008;134:981–7.

23. Javeed N, Sagar G, Dutta SK, et al. Pancreatic cancer-derived exosomes cause paraneoplastic β-cell dysfunction. Clin Cancer Res 2015;21:1722–33.

24. Fric P, Zavoral M. Early diagnosis of pancreatic adenocarcinoma:role of stroma, surface proteases, and glucose-homeostatic agents. Pancreas 2012;41:663–70.

25. Lopez NE, Prendergast C, Lowy AM. Borderline resectable pancreatic cancer: Definitions and management. WJG 2014;20:10740–10751.

26. Wagner M, Redaelli C, Lietz M, et al. Curative resection is the single most important factor determining outcome in patients with pancreatic adenocarcinoma. Br J Surg 2004;91:586–94.

27. Pannala R, Basu A, Petersen GM, et al. New-onset diabetes:a potential clue to the early diagnosis of pancreatic cancer. The Lancet Oncology 2009;10:88–95.

28. Chu D, Kohlmann W, Adler DG. Identification and screening of individuals at increased risk for pancreatic cancer with emphasis on known environmental and genetic factors and hereditary syndromes. Jop 2010;11:203–12.

29. Poruk KE, Gay DZ, Brown K, et al. The clinical utility of CA 19–9 in pancreatic adenocarcinoma: diagnostic and prognostic updates. Curr Mol Med 2013;13:340–51.

30. Steinberg W. The clinical utility of the CA 19-9 tumor-associated antigen. Am J Gastroenterol 1990;85:350–5.

31. Liu J, Gao J, Du Y, et al. Combination of plasma microRNAs with serum CA19-9 for early detection of pancreatic cancer. Int J Cancer 2012;131:683–91.

32. Munding JB, Adai AT, Maghnouj A, et al. Global microRNA expression profiling of microdissected tissues identifies miR-135b as a novel biomarker for pancreatic ductal adenocarcinoma. Int J Cancer 2012;131:E86–95.

33. Frič P, Šedo A, Škrha J, et al. Early detection of sporadic pancreatic cancer:time for change. Eur J Gastroenterol Hepatol 2017;29:885–891.

34. Kim KS, Kwon J, Kim K, et al. Impact of resection margin distance on survival of pancreatic cancer:a systematic review and meta-analysis. Cancer Res Treat 2017;49:824–833.

35. van der Gaag NA, Rauws EA, van Eijck CH, et al. Preoperative biliary drainage for cancer of the head of the pancreas. N Engl J Med 2010;362:129–37.

36. Ghosn M, Kourie HR, El Rassy E, et al. Where does chemotherapy stands in the treatment of ampullary carcinoma? A review of literature. World J Gastrointest Oncol 2016;8:745–750.

37. Neoptolemos JP, Palmer DH, Ghaneh P, et al. Comparison of adjuvant gemcitabine and capecitabine with gemcitabine monotherapy in patients with resected pancreatic ca ncer (ESPAC-4): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet 2017;389:1011–1024.

38. McGuigan A, Kelly P, Turkington RC, et al. Pancreatic cancer: A review of clinical diagnosis, epidemiology, treatment and outcomes. World J Gastroenterol 2018; 24:4846–4861.

39. Elmaci İ, Altinoz MA. A Metabolic inhibitory cocktail for grave cancers: metformin, pioglitazone and lithium combination in treatment of pancreatic cancer and glioblastoma multiforme. Biochem Genet 2016;54:573–618.

40. Wan G, Sun X, Li F, et al. Survival benefit of metformin adjuvant treatment for pancreatic cancer patients: a systematic review and meta-analysis. Cell Physiol Biochem 2018;49:837–847.

41. Kordes S, Pollak MN, Zwinderman AH, et al. Metformin in patients with advanced pancreatic cancer: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 trial. Lancet Oncol 2015;16:839–47.

42. Candido S, Abrams SL, Steelman L, et al. Metformin influences drug sensitivity in pancreatic cancer cells. Adv Biol Regul 2018;68:13–30.

43. Koga H, Selvendiran K, Sivakumar R, et al. PPARγ potentiates anticancer effects of gemcitabine on human pancreatic cancer cells. Int J Oncol 2012;40:679–85.

Štítky
Praktické lékařství pro děti a dorost Praktické lékařství pro dospělé

Článek vyšel v časopise

Svět praktické medicíny

Číslo 1

2021 Číslo 1

Nejčtenější v tomto čísle
Kurzy Podcasty Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se