Hypertriglyceridemie –
současnost a budoucnost

Souhrn

Hypertriglyceridemie (HTG) představuje marker zvýšených hladin vysoce aterogenních na triglyceridy (TG) bohatých, tj. remnantních, částic. Tyto se zásadním způsobem podílejí nejen na rozvoji aterosklerotických cévních lézí, ale také závažných gastrointestinálních komplikací – akutních pankreatitid. Ovlivnění hladiny triglyceridů, respektive remnantních částic, je považováno za jednu z modalit redukce reziduálního kardiovaskulárního (KV) rizika. Základem léčebné intervence jsou režimová opatření (dieta a pravidelná fyzická aktivita), jež jsou v indikovaných případech doplněna farmakoterapií. Lékem volby zůstávají i při léčbě hypertriglyceridemie statiny, případně kombinované s fibráty či omega-3 mastnými kyselinami (MK).

V současnosti máme k dispozici (částečně v rámci studií) i nové terapeutické možnosti ovlivnění HTG, využívající například anti-sense oligonukleotidy či cílené protilátky.

Hypertriglyceridemie, respektive akumulace na TG bohatých remnantních částic, bývá označována nejen za nezávislý rizikový faktor aterosklerotických KV onemocnění (ASKVO), ale i marker rizika rozvoje akutních pankreatitid.

Patogeneze vzniku akutní pankreatitidy při HTG není zcela objasněna, je však známo, že jako vysoce rizikové jsou považovány koncentrace TG nad 10 mmol/l.¹

Podíváme-li se na význam HTG v kontextu ASKVO, nebylo dlouho jasné, zda zvýšené koncentrace TG (zejména měřené nalačno) vedou k akceleraci aterosklerotického procesu.

Exkurze do historie…

Asociace částic bohatých na triglyceridy s vyšším výskytem infarktů myokardu (IM) byla poprvé popsána již v roce 1953.² O dvě desetiletí později Donald Zilversmit dokládá přímou souvislost akumulace remnantních částic s akcelerací aterosklerózy, kdy za možný patogenetický mechanismus považuje ukládání hydrolýzou triglyceridů zmenšených remnantních částic přímo do cévní stěny.³

V průběhu dalších let se objevila ještě řada prací analyzujících vztah HTG s AS KVO (zejména IM), avšak jejich výsledky byly často rozporuplné. V roce 1991 Austin et al. publikovali data dokazující, že vyšší koncentrace remnantních částic sice signifikantně zvyšují riziko výskytu ASKVO, avšak po jejich adjustaci na další rizikové faktory AS KVO (zejména HDL-cholesterolu) se toto riziko významně snižuje.⁴

Na tuto práci pak navázala rozsáhlá metaanalýza sedmnácti studií s více než 56 000 participanty, přičemž základním sledovaným cílem byla ve většině případů KV úmrtnost. Z výsledků univariantní analýzy studie bylo patrné, že vyšší koncentrace TG nalačno významně zvyšují KV riziko. Multivariantní analýzou [po adjustaci na HDL-cholesterol (HDL-Ch), celkový cholesterol (TC), LDL-cholesterol (LDL-Ch), body mass index (BMI), krevní tlak (TK)] získaná data pak dokumentovala následující: zvýšení TG o 1 mmol/l vede k nárůstu KV rizika o 14 % u mužů a dokonce o 37 % u žen. Výsledky této práce lze považovat za možnou odpověď na vztah HTG a ASKVO.⁵

Od triglyceridů k remnantům…

Řada studií si kladla za cíl ozřejmit, zda snížení TG povede k redukci výskytu ASKVO, jejich výsledky však nebyly jednoznačné. Proto postupem času došlo k přehodnocení role TG, kdy na ně začalo být pohlíženo spíše jako na marker aterogenních na TG bohatých (remnantních) částic, typicky se kumulujících v terénu inzulinové rezistence, diabetu či obecněji metabolického syndromu. Cholesterol nesený remnantními částicemi je vychytáván scavengerovými receptory a spolupodílí se tak na genezi pěnových buněk, jakožto základních kamenů aterosklerotických cévních lézí. Práce autorů Copenhagen study poukázala na zajímavý fakt, kdy relativní koncentrace cholesterolu v remnantech narůstá úměrně rostoucí hladině TG, proto přináší snížení hladin TG další přidanou hodnotu v redukci reziduálního KV rizika, a to zejména v kontextu metabolického syndromu, respektive inzulinové rezistence.⁶

Jak tedy bojovat s hypertriglyceridemií?

Režimová opatření

Základem léčby jsou neodmyslitelně nefarmakologická, tj. režimová opatření – pravidelná pohybová aktivita, a zejména vhodná dieta. Obecná doporučení vedoucí ke snížení hladin TG shrnul ve své práci Re iner et al., tato jsou pro přehlednost uvedena v tabulce 1.⁷

Stran KV prevence se podle současných doporučení pro management léčby dyslipidemií (DLP) jeví jako nejvhodnější tzv. středomořská dieta, což doložila například studie PREDIMED, do které bylo zařazeno takřka 5000 pacientů ve vysokém KV riziku (avšak dosud v primární prevenci). Studijní populace se následně rozdělila do tří dietních skupin, a sice: středomořská dieta + extrapanenský olivový olej, středomořská dieta + ořechy a kontrolní skupina, které bylo doporučeno redukovat nasycené tuky ve stravě. Primární sledovaný endpoint zahrnoval tvrdá kritéria, tj. výskyt IM, cévních mozkových příhod (CMP) či KV úmrtí. Během doby sledování došlo v intervenovaných skupinách k poklesu primárního cíle o 30 %, resp. 28 % ve srovnání s kontrolní skupinou.⁸

Gardner et al. pu blikovali v roce 2007 práci zabývající se studiem různých typů „alternativních diet“ na hladiny TG, jako nejvhodnější se jevila tzv. Atkinsonova dieta, charakterizovaná naprostou restrikcí sacharidů v konzumované stravě.⁹

Stran pohybové aktivity bylo dokumentováno, že nejvyššího poklesu TG lze dosáhnout rezistentním, ale nikoliv aerobním tréninkem, a to zejména v populaci pacientů s diabetes mellitus.¹⁰

Možnosti farmakoterapie hypertriglyceridemie

Statiny

V souladu s posledními doporučenými postupy pro management léčby DLP jsou pilířem farmakoterapie hypertriglyceridemie statiny, jež jsou schopny snížit hladiny TG přibližně o 7–20 % podle zvolené molekuly (k nejúčinnějším řadíme atorvastatin či rosuvastatin, viz Obr. 1).¹¹ Mechanismus, jakým statiny ovlivňují hladiny TG, není dosud zcela objasněn. Předpokládá se však, že dochází ke zvýšené clearance a snížené syntéze VLDL-částic v hepatocytech.¹²

Fibráty

Fibráty (respektive v ČR dominantně užívaný fenofibrát) – agonisté nukleárních PPAR alfa receptorů – jsou dalším stěžejním lékem v boji s izolovanou HTG či smíšenou (resp. aterogenní) DLP. Díky aktivaci PPAR receptorů dochází k řadě změn intermediárního metabolismu, jako například k zvýšení be ta- -oxidace mastných kyselin vedoucí k snížení sekrece VLDL-částic (ovlivněno také sníženou expresí apolipoproteinu B), dále k aktivaci lipoproteinové lipázy (LPL) či supresi transkripce apolipoproteinu C III (apoCIII, inhibitor LPL), což v konečném důsledku vede ke zvýšené clearance a katabolismu na TG bohatých částic, tj. k redukci plazmatických hladin TG.^{13, 14}

Léčba fenofibrátem je indikována v případě trvající HTG nad 2,3 mmol/l (i přes léčbu statiny), přičemž jeho užitím můžeme docílit poklesu hladiny TG až o 30 % (v menších studiích dokonce o 60 %).^{15, 16} Monoterapie fenofibrátem pak nachází uplatnění především u pacientů s izolovanou HTG (typicky > 10 mmol/l), u nichž hrozí vysoké riziko rozvoje akutní pankreatitidy (primomanifestace či recidivy). Fe nofibrát má dokonce kýžený efekt na postprandiální lipemii, což dobře zdokumentovala například subanalýza studie AC CORD.¹⁷

Omega-3 mastné kyseliny

Dalším milníkem v léčbě HTG v kontextu ASKVO se stala studie REDUCE -IT, zkoumající vliv podávání icosapent- -ethylu (2 g 2× denně) na výskyt KV příhod. Do studie bylo zařazeno necelých 9 tisíc pacientů s DM či známou ischemickou chorobou srdeční (TG 1,52 až 5,63 mmol/l, LDL-Ch 1,06– 2,59 mmol/l); primárním sledovaným cílem byl kompozit – KV úmrtí, nefatální IM, CMP, koronární revaskularizace a výskyt nestabilní anginy pectoris. Během 5leté doby sledování došlo k poklesu primárního cíle o 25 %.¹⁸ Nutno však podotknout, že testovaná molekula není bohužel na českém trhu dostupná.

Ezetimib

Ezetimib – inhibitor Niemann-Pick- 1-C1-like proteinu v kartáčovém lemu enterocytů – snižuje vstřebávání cholesterolu ze střeva a nachází tak své uplatnění zejména v kombinacích se statiny, kdy se podílí na poklesu LDL-Ch tzv. duální inhibicí. Díky nedostatečné absorpci alimentárního cholesterolu se zvyšuje exprese LDL-receptorů na povrchu hepatocytů a tím následně clearance LDL-částic z oběhu. Zamyslíme-li se nad mechanismem působení ezetimibu, není překvapující, že vede ke snížení fluktuace postprandiální lipemie.

Ezetimib má také pozitivní vliv na metabolismus remnantních částic, a to především u pacientů s inzulinovou rezistencí, respektive diabetem 2. typu (doloženo například studií IMPROVE-IT). Efekt ezetimibu na hladiny TG je však relativně malý – literárně se uvádí redukce hladin TG maximálně o 10 %.¹⁹

Lomitapid

Lomitapid je selektivní inhibitor mikrozomálního TG transportujícího proteinu (MTTP). Původně byl vyvinut pro léčbu homozygotní familiární hypercholesterolemie, avšak jeho působení významně ovlivňuje i hladiny plazmatických TG, a to až o 60 %. MTTP zprostředkovává lipidaci apoB (v enterocytech i hepatocytech), což je kruciální krok tvorby řady lipoproteinových částic – chylomikronů, VLDL- či LDL-částic. Jiný slovy mechanismus jeho účinku je zcela nezávislý na LDL-receptorech, proto ho lze výhodně využít právě u pacientů s minimální nebo žádnou receptorovou aktivitou. Díky jeho účinku ho lze také podávat pacientům s familiární chylomikronemií. Jsou popsána kazuistická sdělení, ve kterých jeho použití u pacientů s recidivujícími pankreatitidami (refrakter ními na jinou léčbu) vedlo nejen k vymizení těchto komplikací, ale také poklesu TG až o 80 %.^{20, 21}

Mipomersen

Mipomersen – antisense mRNA oligonukleotid 2. generace – představuje další modalitu ke kontrole HTG. Jeho podávání interferuje s mRNA pro apolipoprotein B100 (apoB100), což má v konečném důsledku vliv na jeho translaci, a tedy i tvorbu všech lipoproteinových částic obsahujících apoB100 (VLDL-, IDL-, LDL-částice). Mipomersen byl původně testován v léčbě homozygotní familiární hypercholesterolemie, kdy podmiňoval až 65% pokles všech apoB 100-částic.²² Jeho působení má očekávaně dopad také na hladiny TG, a to i v populacích s primárně normální hladinou TG (dokumentovaný pokles TG o 15–25 %).²³ Metaanalýza několika studií s mipomersenem doložila dokonce průměrný pokles hladiny TG o 36 %, současně byl také zřejmý pokles apoCIII – významného inhibitoru přirozené clearance VLDL- a LDL-částic.²⁴

PCSK9 inhibitory

PCSK9 inhibitory patří dnes již mezi rutinně užívaná hypolipidemika, která jsou zpravidla indikována u pacientů nedosahujících cílových hodnot LDL-Ch při maximální (tolerované) hypolipidemické léčbě. Díky blokádě proteinu PCSK9 dochází k omezení degradace povrchových LDL-receptorů hepatocytů, což vede ke zvýšené clearance LDL-Ch z cirkulace a současně také k omezení tvorby endogenního cholesterolu. Z klinických studií vyplynulo, že PCSK9 inhibitory jsou schopné snížit hladiny LDL-Ch až o 70 %, přičemž hladina TG bývá ovlivněna méně, a to maximálně o necelých 30 % v závislosti na studované molekule a její dávce. Jejich užití při léčbě HTG je tedy spíše okrajové.²⁵

Volanesorsen

Velmi nadějným lékem pro pacienty s těžkou HTG (např. familiární chylomikronemií) se jeví volanesorsen, který působí jako antisense oligonukleotid blokující formaci mRNA pro apoCIII – inhibitor LPL. V květnu 2019 byl tento lék schválen Evropskou unií pro léčbu familiární chylomikronemie, a to na základě velmi dobrých výsledků dvou studií – COMPASS a APPROACH. Během doby sledování došlo při současné léčbě fibráty a aplikaci 1× týdně k poklesu výchozích hladin TG až o 77 %, resp. 19,3 mmol/l. Volanesorsen je sice velmi účinným lékem, avšak vzhledem k enormní nákladnosti této léčby zůstává otázkou, nakolik je využitelný v běžné klinické praxi.²⁶

Evinacumab

Poslední významnou molekulou je evinacumab – inhibitor angiopoietin-like proteinu 3 (ANGPTL3, inhibitor LPL), který je důležitým prvkem metabolismu na TG bohatých částic. Z dosud provedených studií (I. fáze) s evinacumabem byl doložen pokles TG o 77–83 %, a to v závislosti na podávané dávce. Změny lipidového spektra jsou podobné jako u ztrátových mutací ANGPLT3 spojovaných s redukcí KV rizika. Lze tedy předpokládat, že dopady inhibice AN GPLT3 budou mít obdobný efekt.²⁷

Management HTG v klinické praxi aneb co na to doporučení

Základem léčby jsou vždy odpovídající režimová opatření (viz výše), která jsou v indikovaných případech doplněna farmakoterapií.

Podle aktuálních guidelines zůstávají lékem volby u nejrizikovějších nemocných s TG > 2,3 mmol/l statiny, jež mají být při trvající HTG kombinovány s fenofibrátem či omega-3 mastnými kyselinami (icosapent-ethyl testovaný v rámci sledování REDUCE-IT není v ČR dostupný). Pro úplnost je shrnut management farmakoterapie HTG v tabulce 2.¹⁶

Pár slov závěrem…

Hypertriglyceridemie je úzce spojena s akumulací vysoce aterogenních remnantních částic, a představuje tak důležitý ukazatel reziduálního kardiovaskulárního rizika. Základem léčby HTG jsou vždy režimová opatření, která jsou v kontextu vyššího KV rizika doplněna o adekvátní hypolipidemickou terapii. Její pilíře pak představují statiny, fibráty či vysoce dávkované omega-3 mastné kyseliny (tyto však nejsou bohužel na českém trhu k dispozici). Pro nejrizikovější nemocné, zejména s recidivujícími pankreatitidami, máme k dispozici moderní preparáty (lomitapid, mipomersen, volanesorsen…), které mohou být pacientům podávány v rámci specifických léčebných programů či jako léčba studiová.

Částečně podpořeno grantem Univerzity Karlovy, projekt GA UK č. 70220.