Vakcíny proti COVID-19,
jejich vývoj a přehled

Souhrn

Je tomu už více než rok, co svět poprvé uslyšel o novém typu koronaviru a nemoci, kterou způsobuje. Bez nadsázky lze říci, že virus změnil život miliardám lidí a nemálo z nich zahubil.

Tento text se věnuje problematice vývoje vakcín proti nemoci vyvolané SARS -CoV-2, které s sebou přinášejí naději na potlačení probíhající pandemie.

Nemocí COVID-19 podle Světové zdravotnické organizace (WHO) ke dni 14. 1. 2021 na celém světě onemocnělo více než 90 milionů lidí. V souvislosti s ní jich zemřely 2 miliony a denně přibývají statisíce nových případů.1

Celosvětová pandemie byla vyhlášena v březnu 2020. Ve stejném měsíci začal vývoj prvních vakcín, neboť genetická struktura dosud neznámého viru byla objasněna už v průběhu měsíce ledna 2020.2

Rychlost a odhodlání, s jakými vývoj vakcín započal, odráží předvídavost vědeckých pracovníků a farmaceutických společností. SARS-CoV-2 totiž bohužel není prvním koronavirem s mezilidským přenosem a smrtícím potenciálem (vzpomeňme na nemoci SARS a MERS, jejichž šíření se naštěstí zastavilo).

Po řadu měsíců se nedaří pandemii zvládat zavedenými preventivními opatřeními a restrikcemi (dodržování bezpečných rozestupů mezi lidmi, důraz na hygienu rukou, nošení roušek, omezení společenských aktivit). Vzhledem k tomu se vývoj očkovací látky stal prioritou. Od začátku roku 2020 do dnešní doby připravovali různí výrobci přes 200 druhů vakcín,3 v současnosti je v některé z fází klinického testování více než 60 z nich.4

Jak vlastně funguje očkování?

Principem očkování, tedy aktivní imunizace, je vpravení určité látky (antigenu) do organismu. Jakmile imunitní systém příjemce identifikuje tuto látku jako cizorodou a potenciálně ohrožující, zahájí vůči ní své obranné reakce s cílem ji co nejdříve inaktivovat nebo přímo zničit.

Procesy, které zprostředkovávají imunitní odpověď, jsou nesmírně složité, účastní se jich mnoho typů imunitních buněk, signálních molekul a regulátorů.

Velmi zjednodušeně řečeno, do obranných akcí proti infekčnímu agens (resp. antigenu vakcíny) se zapojují jak T-lymfocyty (zodpovědné především za buněčnou imunitu), tak B-lymfocyty. Jejich prostřednictvím mj. dochází k aktivaci plazmatických buněk, které vytvářejí protilátky (imunoglobuliny). Ty jsou podstatou tzv. humorální imunity.

Proces přípravy a schvalování nových vakcín

V minulých letech bývalo uvedení nové vakcíny na trh otázkou řady let. Každý vyvíjený léčivý přípravek totiž musí projít postupně etapou výzkumnou, preklinickými zkouškami a (v případě úspěchu) třemi fázemi klinického testování.

Výzkumná (laboratorní) fáze stanoví tzv. design vakcíny (identifikuje vhodné antigenní složení) a pokračuje jejím preklinickým hodnocením na zvířecích modelech. Ověřují se farmakologické vlastnosti, tolerabilita a také se hodnotí imunostimulační účinek vakcíny.2, 5

Pokud nová látka splňuje náročná kritéria pro další výzkum, dostává se do první fáze klinického testování. Té se účastní desítky zdravých dobrovolníků a hodnotí se především bezpečnost a imunogenita dané látky. V druhé fázi klinického zkoušení je vakcína podána již stovkám osob. Kromě dalšího ověřování bezpečnosti a imunogenity se zkoumají také různá očkovací schémata a velikost dávky. Jsou-li výsledky slibné, vakcína přechází do finančně i organizačně náročné třetí fáze. Během ní je aplikována tisícům jedinců, přičemž se posuzuje především její účinnost a bezpečnost. Splní-li očkovací látka předem stanovené cíle, může být předložena ke schválení příslušným orgánům. Proces udělování registrace potom může trvat i dva roky.2

Za účelem urychlení administrativních procesů v souvislosti s vývojem vakcín proti COVID-19 zavedla Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) rychlé přezkumné postupy. Ty umožňují průběžné posuzování údajů o bezpečnosti, účinnosti a kvalitě vakcín. Zkracuje se tak doba klinického hodnocení, aniž by byla vynechána jakákoli jeho fáze.5 Rozdílem je také skutečnost, že jednotlivé etapy klinických studií (I, II, III), které na sebe dříve navazovaly, probíhají za nouzové situace paralelně (Obr. 1).

V případě vakcíny proti COVID-19 bylo možné zkrátit také preklinickou (laboratorní) etapu, neboť nový typ koronaviru patří do stejné skupiny jako původce SARS (severe acute respiratory syndrom, původce: virus SARS-CoV) a MERS (Middle East respiratory syndrom, původce: virus MERS-CoV). Příprava vakcín proti těmto dvěma nemocem probíhá už mnoho let a řada poznatků z jejich výzkumu mohla být nyní rychleji a efektivněji využita.2

Přístupy k výrobě vakcín proti COVID-19

Tradičně se očkovací látky rozdělují na živé atenuované (antigenem ve vakcíně je živý, patogenity zbavený virus nebo bakterie) a neživé (antigenem je usmrcený patogen nebo jen některé jeho části, které imunitní systém rozpozná jako cizorodé). V současnosti se však využívají i zcela nové a velmi sofistikované metody, některé z nich budou vysvětleny dále.

Pro všechny vakcíny platí, že na prvním místě je jejich bezpečnost a účinnost. Jednotlivé očkovací látky se však podle způsobu přípravy mohou odlišovat charakterem aplikace (intramuskulární, perorální, nazální), počtem dávek v očkovacím schématu, délkou účinku, nároky na skladování, manipulací s vakcínou, počtem dávek po případném naředění apod.

Příklady inovativních přístupů k výrobě vakcín v humánní medicíně

Pro pochopení principu fungování očkovací látky a přípravy vakcín proti SARS-CoV-2 je třeba znát základní strukturu tohoto viru.

Obrázek 2 ukazuje model nového typu koronaviru, skládající se z jádra s nukleovou kyselinou (RNA) a obalem s řadou výběžků. Nejdůležitějším antigenem viru je povrchový glykoprotein S, nazývaný též spike protein nebo S protein. Vyvolání imunitní odpovědi právě proti tomuto virovému proteinu je podstatou řady připravovaných nebo již používaných vakcín proti SARS-CoV-2.

Některé vyvíjené očkovací látky jsou založeny na tradičních postupech, tj. obsahují celý inaktivovaný virus, jiné využívají jako antigen samotný spike protein (ať už ve formě subjednotkové peptidové vakcíny, nebo za využití rekombinantní technologie).2, 8

K novějším metodám používaným v humánní medicíně se řadí např. mRNA vakcíny, vektorové vakcíny a DNA vakcíny.

mRNA vakcíny

Genetická informace koronaviru, která je zodpovědná za tvorbu spike proteinu, je ve formě mediátorové RNA (mRNA) injikována do organismu. Lidské buňky si následně tuto informaci „přeloží“ a samy začnou spike protein syntetizovat. Ten poté vystaví na svém povrchu a imunitní systém (po rozpoznání cizorodého antigenu) zahájí obrannou reakci (Obr. 3).

Příkladem očkovacích látek založených na tomto principu jsou produkty od společností Pfizer/BioNTech, Moderna, Cu reVac.2, 9

Virový vektor

Velmi inovativní přístup představuje využití jiného viru jako „dopravce“ genetické informace pro žádaný antigen (zde spike protein koronaviru) ve formě dvoušroubovice DNA (dsDNA) do očkovaného organismu. Virový vektor je tedy laboratorně geneticky upraven a je buď zcela inaktivován, nebo jen zbaven schopnosti replikace.2

Po aplikaci vakcíny je genetická informace v lidských buňkách přečtena a „přepsána“ do mRNA, podle níž je následně syntetizován spike protein. Ten buňka vystaví na svém povrchu (případně uvolní do okolí při svém rozpadu), a stimuluje tak imunitní systém příjemce k žádané reakci.10 Řada virů má vhodné vlastnosti pro toto poslání, nejznámější je v současné době využití různých typů adenovirů. Tyto viry jsou u lidí běžnými původci lehkých respiračních nákaz (Obr. 3 a 4).

Za pomoci virového vektoru je vyrobena mj. ruská vakcína Sputnik V a očkovací látky připravované firmami Astra- Zeneca (tzv. oxfordská vakcína) a Johnson & Johnson10 (viz dále Tab. 1, 2, 3).

DNA vakcína

U tohoto typu očkovací látky je genetická informace kódující spike protein uložena ve formě plazmidové (malé kruhové) DNA. Ta je následně vpravena do lidského organismu, jehož buňky si podle „pokynů“ uložených v DNA samy spike protein syntetizují a vystaví na svém povrchu. 2 Následně může být zahájena vlastní imunitní reakce (viz Obr. 4, který znázorňuje některé další metody využívané k přípravě vakcín).

Na principu plazmidové DNA vznikla vakcína firmy Inovio Pharmaceuticals,3, 9 již dříve byla tato metoda využita např. k vývoji očkovací látky proti hemoragické horečce Lassa či proti SARS.8

Přehled vakcín proti COVID-19

Tabulka 1 uvádí nové vakcíny proti COVID-19, které již jsou alespoň v jedné zemi schválené a používané. Tabulka 2 ukazuje několik dalších perspektivních kandidátních očkovacích látek, jež jsou v pokročilé fázi klinického testování. Pro kompletní přehled odkazuji zájemce na pravidelně aktualizovanou stránku: https://www.raps.org/news-and-articles/ news-articles/2020/3/covid-19-vaccine- tracker. V tabulce 3 jsou shrnuty podrobnější informace k nejznámějším a nejdiskutovanějším vakcínám, které jsou v pokročilé fázi vývoje nebo jsou již registrované a používané.

Závěr

V současné době se zahajuje na celém světě aktivní imunizace prvními schválenými vakcínami proti novému typu koronaviru, další očkovací látky od různých výrobců budou pravděpodobně následovat.

Realizace vakcinační strategie je náročná finančně, administrativně, logisticky i personálně, v řádu několika měsíců by však mělo být očkování (alespoň v naší zemi) dostupné každému zájemci. Je otázkou, zda se podaří dosáhnout dostatečné proočkovanosti celé populace tak, aby bylo šíření SARS-CoV-2 dlouhodobě zastaveno.

U části veřejnosti může přetrvávat nedůvěra v očkovací látky z důvodu několikanásobně rychlejšího uvedení vakcín do praxe, než jak tomu bývalo v minulosti. Svou roli mohou hrát také ničím nepodložené poplašné zprávy, které lze zaznamenat v médiích a na sociálních sítích.

Ráda bych však zopakovala, že všechny již používané vakcíny splnily náročná kritéria pro svou registraci. Urychlení bylo umožněno zefektivněním administrativy a schvalovacích postupů provedených v zájmu nás všech. Preklinická fáze vývoje mohla být zkrácena také na základě vědeckých poznatků získaných již při přípravě vakcín proti jiným typům koronaviru. Klinické zkoušení pak proběhlo v řádu měsíců díky tomu, že všechny tři etapy testování byly realizovány současně. Od stanovení designu očkovací látky až po její uvedení do praxe sice tedy uběhla kratší doba, než bývalo obvyklé, nicméně nebylo vynecháno žádné ze standardních a přísně kontrolovaných stadií jejího vývoje.

Samozřejmé je, že u všech vakcín bude dále monitorována jejich bezpečnost a účinnost. Je možné, že časem u některých z nich dojde ke změně očkovacího schématu nebo dávkování na základě poznatků, které přinese teprve budoucnost.