Změny kalcium-fosfátového metabolizmu při chronických nefropatiích


Changes to calcium-phosphate metabolism associated with chronic nephropathies

The paper discusses bone mineral and bone disorders associated with chronic nephropathies that are a logical consequence of reduced renal function. These are principally driven by changes in parathormone production and vitamin D synthesis. Bones are usually affected by renal osteopathy – osteodystrophy with abnormities of bone turnover, mineralization and volume, and with growth retardation in children. Extra-skeletal calcifications may occur, of which vascular wall localization is the most serious. A collection of pathologies develops, now termed chronic kidney disease – mineral and bone disorder (CKD-MBD).

Key words:
bone minerals – chronic nephropathy – parathormone – vitamin D – skeletal changes – calcification


Autoři: J. Blahoš 1;  I. Sotorník 1,2
Působiště autorů: Oddělení klinické endokrinologie a osteocentrum Ústřední vojenské nemocnice Praha, vedoucí prof. MUDr. Jaroslav Blahoš, DrSc. 1;  Osteologická ambulance Synlab Czech, Praha, vedoucí lékařka MUDr. Kateřina Kotrčová, Ph. D. 2
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2012; 58(7 a 8): 12-18
Kategorie: 80. narozeniny prof. MUDr. Miroslava Mydlíka, DrSc.

Souhrn

Předkládané sdělení zahrnuje poruchy kostních minerálů a kosti v průběhu chronických nefropatií, které se zákonitě dostavují jako reakce na klesající funkci ledvin. Jsou principiálně řízeny změnami v produkci parathormonu a v syntéze vitaminu D. Na kostech se zpravidla vyvíjí porucha typu renální osteopatie – osteodystrofie s abnormalitami v kostním obratu, mineralizaci a objemu, u dětí s retardací růstu. Mohou vznikat mimokostní kalcifikace s nejzávažnější lokalizací v cévní stěně. Vytváří se soubor patologických nálezů odpovídající dle současné terminologie názvu chronické onemocnění ledvin – minerálová a kostní porucha pod označením CHOL (CKD-MBD).

Klíčová slova:
kostní minerály – chronická nefropatie – parathormon – vitamin D – kostní změny – kalcifikace


Předkládané sdělení zahrnuje poruchy kostních minerálů a kostí v průběhu chronických nefropatií, které se zákonitě dostavují jako reakce na klesající funkci ledvin. Jsou principiálně řízeny změnami v produkci parathormonu (PTH) a v syntéze vitaminu D. Na kostech se zpravidla vyvíjí porucha typu renální osteopatie – osteodystrofie (RO) s abnormalitami v kostním obratu, mineralizaci a objemu, u dětí s retardací růstu. Mohou vznikat mimokostní kalcifikace s nejzávažnější lokalizací v cévní stěně. Vytváří se soubor patologických nálezů odpovídající dle současné terminologie názvu chronické onemocnění ledvin – minerálová a kostní porucha pod označením CHOL (chronic kidney disease-mineral and bone disorder – CKD-MBD) [1].

Chronická nefropatie postihuje v současné době asi 13 % veškeré populace v USA, rovněž přibližně stejný počet v Evropě a Austrálii. Vysoká prevalence tohoto onemocnění nezahrnuje pouze progresivní zánik činnosti ledvin, ale také průvodní komplikace, především ze strany kardiovaskulárního aparátu, jež často způsobí smrt dříve než samotné selhání ledvin [2].

Biochemické abnormality

Homeostáza kalcia a fosforu řízená kalciotropními hormony se odráží v adekvátní úrovni jejich střevní resorpce, renální tubulární reabsorpci a uvolňování či ukládání ve skeletu. V prvních stadiích CHOL jsou biochemické abnormality – přechodná hyperfosfatemie a hypokalcemie – korigovatelné. S poklesem sérového kalcia narůstá PTH v cirkulaci. Snižuje se renální exkrece kalcia jeho zvýšenou reabsorpcí v proximálním tubulu a zvýšený PTH zpětnovazebně stimuluje produkci kalcitriolu v ledvinách, a zároveň tak podporuje střevní absorpci kalcia, jež je nadřazena jeho močovým ztrátám.

V případě fosfátů je homeostáza postižena při poklesu glomerulární filtrace (GF) pod 1 ml/s. Se zjevnou hyperfosfatemií je třeba počítat při poklesu GF pod 0,5 ml/s, tj. ve 3. stadiu CHOL [3]. Úprava přechodného zvýšení sérového fosfátu je výsledkem shodného kontinuálního působení nárůstu PTH a fibroblastického růstového faktoru 23 (FGF-23) při navyšování renálního vylučování fosfátů. Nárůst FGF-23 v séru pocházejícího z osteocytů [4] je zjistitelný od prvopočátku chronické nedostatečnosti ledvin (CHNL). FGF-23 tlumí syntézu kalcitriolu 2 způsoby: inhibicí aktivity 1α-hydroxylázy (CYP27B1) a stimulací 24-hydroxylázy (CYP24). FGF-23 potlačuje rovněž sekreci PTH. Tento hormon za sekundární hyperparatyreózy (2HPT) expresi FGF-23 naopak zvyšuje [5]. Na obr. 1 je znázorněn časný pokles sérového kalcitriolu se vzestupem FGF-23 a pozvolný nárůst PTH v jednotlivých stadiích CHOL.

Změny sérových koncentrací kalcitriolu, FGF-23 a PTH v průběhu CHOL. Upraveno podle [66].
Obr. 1. Změny sérových koncentrací kalcitriolu, FGF-23 a PTH v průběhu CHOL. Upraveno podle [66].

FGF-23 se mimo osteocyty nachází v menším množství v ledvinách, játrech, příštítných tělíscích (PT), v myokardu a ve stěně střev. Je to polypeptid o 251 aminokyselinách s hmotností 32 kDa, štěpený na 2 neúčinné peptidy. Normální hodnoty intaktního FGF-23 pro dospělé jsou 25–50 pg/ml [6] (jiné značení v RU – referenčních jednotkách není blíže definováno [6]). FGF-23 vykazuje biologický efekt vazbou přes tkáňový receptor FGFR za účasti klotho koreceptoru, jenž je značen jako klotho/FGFR1 komplex [7]. Hlavní účinky FGF-23 jsou stimulace fosfaturie z deprimované funkce natrium/fosfátových kotransportérů v proximálním tubulu s následnou sníženou tubulární reabsorpcí fosfátů a s poklesem syntézy kalcitriolu.

V membráně buněk příštítných tělísek (PT) je uložen receptorový komplex klotho/FGFR1. Proto jsou PT považována za cílovou tkáň FGF-23. Za fyziologických podmínek a v časné fázi CHNL se FGF-23 jeví jako negativní regulátor sekrece PTH [6]. Dialyzovaní nemocní mají v podmínkách hyperparatyreózy (2HPT) významně vyšší koncentrace FGF-23. Vysoký FGF-23 předurčuje vývoj 2HPT refrakterní na medikamentózní léčbu [8] v důsledku snížené exprese klotho, resp. nefunkčního klotho/FGFR1 [6]. Proto vysoké sérové koncentrace FGF-23 selhávají při potlačování narůstající sekrece PTH [9]. Mimoto se ukazuje, že nemocní, u kterých narůstají hladiny FGF-23 od počátku hemodialyzačních procedur, jsou provázeni zvýšeným rizikem úmrtí nezávisle na hodnotách hyperfosfatemie a nízkých koncentracích 1,25(OH)2D3 [10]. Předpokládaný podíl FGF-23 na zvýšené mortalitě nemocných v chronickém dialyzačním léčení (CHDL) mohou podpořit nálezy FGF-23 v myokardu hypertrofické levé komory srdeční [11] a v kalcifikacemi postiženém cévním řečišti za pokročilého CHOL [12]. V časné fázi po totální paratyreoi­dektomii (PTE) s autotransplantací částic PT nastává výrazný pokles FGF-23 spolu se sérovým fosfátem [13].

Po úspěšné transplantaci ledviny se zvýšené sérové koncentrace FGF-23 rovněž snižují. FGF-23 je pokládán za prvotního činitele potransplantační hypofosfatemie v porovnání s klesajícími koncentracemi PTH [6]. Je-li za tohoto stavu průkazná negativní korelace mezi hypofosfatemií a zvýšeným FGF-23, mluví se o terciárním hyperfosfatoninizmu [14].

Klotho gen je transmembránový protein lokalizovaný na 13q12 chromozomu. Byl objeven v roce 1997 [15]. Jeho mRNA je exprimována převážně ve tkáních angažovaných v homeostáze kalcia, tedy v buňkách distálního tubulu ledvin, v příštítných tělíscích, ale také v plexus choroideus. Je primárně významný pro funkci receptoru FGF-23. Pokles exprese klotho snižuje fosfaturický efekt FGF-23 v proximálním tubulu za účasti blíže nedefinovaného parakrinního faktoru přemosťujícího místo exprese klotho genu v distálním nefronu, kde klotho zvyšuje reabsorpci kalcia [16]. Klotho gen je označován za protein cílený proti procesům stárnutí. Genetickou inaktivací zkracuje u myší délku života. Zvýšením aktivity 1α-hydroxylázy narůstají sérové koncentrace kalcitriolu, objevují se nadměrně ektopické kalcifikace měkkých tkání včetně cévní stěny, potencuje se osteoporóza a atrofie kůže – tedy průvodní jevy vysokého věku [15]. Oproti tomu nadměrná exprese klotho prodlužuje život experimentálního subjektu [17,18]. Koncentrace klotho v tělesných tekutinách jsou dobře měřitelné metodou ELISA. Tkáňové lokalizace se provádějí imunohistochemicky.

Podle novějších zjištění se ukazuje, že pokles klotho proteinu v moči je citlivým ukazatelem nejen akutního poškození ledvin, ale také progrese chronické nefropatie. Pokles koncentrací klotho v plazmě a moči se zjišťuje dříve než vzestup sérového kreatininu. Předpokládá se i renoprotektivní účinek klotho u chronických glomerulonefritid [19]. Deficit klotho přispívá ke vzniku kalcifikací měkkých tkání a cévních kalcifikací za CHOL depresivním vlivem na fosfaturii a zvýšeným přísunem fosfátů do buněk cévní medie. Podání klotho proteinu představuje proto určitý terapeutický potenciál [20]. Dostačující množství klotho zaručuje funkčnost FGF-23 jak ve vztahu k úrovni fosfaturie, tak v potlačení zvýšené sekrece PTH. FGF-23 a klotho jsou další endokrinní osou napojenou na metabolizmus kostních minerálů a jeho poruchy v průběhu CHOL. Fungují také jako markery těchto procesů a v případě klotho i s určitým terapeutickým potenciálem [5].

V kategorii regulačních faktorů kostní remodelace je v současnosti zaměřena pozornost na Wnt signální dráhu a její solubilní sérové inhibitory sklerostin a Dickkopf-1 (DKK-1). Wnt signalizace je důležitá pro rozvoj a zachování funkce řady tkání včetně kostní. Tzv. kanonická signální linie, značená jako Wnt/β-katenin, zahrnuje vazbu Wnt na vlastní receptor Frizzled za účasti koreceptorů LRP5/6 (lipoprotein receptor related protein). Vzniklý komplex stabilizuje β-kateniny jako transmembránové adhezivní molekuly a Wnt/β-kateninový signální systém se uplatňuje jako stimulační činitel osteoblastogeneze s inhibicí apoptózy osteoblastů a osteocytů, potlačení diferenciace mezenchymálních buněk v adipocyty a chondrocyty, jakož i represí osteoklastogeneze [21]. Sklerostin je glykoprotein secernovaný osteocyty dospělých osob, jeho zdrojem je SOST gen [22]. Potlačuje aktivitu kostních morfogenetických proteinů (BMP) rušivým zásahem do Wnt signální dráhy osteoblastů [23]. Des­aktivační reakce sklerostinu se uskutečňuje vazbou na zmíněné koreceptory LRP5/6 a destabilizací β-kateninů. Stejný efekt jako sklerostin má zmíněný DKK-1, jehož prostřednictvím např. glukokortikoidy tlumí kostní formaci [24]. Oproti tomu parathormon a větší tělesná zátěž expresi sklerostinu v osteocytech snižují [22], jak vyplývá z poklesu jeho sérových koncentrací na myším modelu [25]. U hemodialyzovaných (HD) nemocných byla zjištěna negativní korelace mezi sérovými koncentracemi PTH a sklerostinu [26]. Je známo, že během imobilizace se rychle vyvíjí RTG průkazná demineralizace skeletu v možné návaznosti na vzestup sklerostinu [27,28].

Sklerostin nejspíše zasahuje dosud ne zcela definovaným mechanizmem do kostní remodelace u chronických nefro­patií. U zdravých osob vykazuje sklerostin negativní korelaci s PTH [29]. U hemodialyzovaných (HD) nemocných jsou sérové koncentrace sklerostinu významně vyšší v porovnání se zdravými osobami a zároveň jsou vyšší u mužů; v kontrolní skupině zdravých osob nebyly nalezeny rozdíly. Významně negativní vztahy mezi koncentracemi sklerostinu a PTH byly nalezeny podobně jako u zdravé populace. Nečekaným zjištěním jsou pozitivní korelace mezi sklerostinem a parametry zvýšené kostní denzity v DXA a CT vyšetřeních, je-li sklerostin považován za negativní inhibitor kostní formace [30,31].

Nová zjištění zásadního významu se objevují při studiu stavů sklerostinu a kalcitoninu, jehož receptory vlastní nejen osteoblasty, ale také osteocyty produkující sklerostin. Ukázalo se, že kalcitonin stimuluje sekreci sklerostinu v osteocytech, zatímco PTH má účinek opačný – produkce sklerostinu je potlačena. Je-li v experimentu podán současně PTH a kalcitonin, výrazně se oslabuje osteoanabolický efekt PTH [32,33]. Nesporně významnou z terapeutického hlediska se jeví snaha o konstrukci farmaka typu monoklonální protilátky vůči sklerostinu, která by korigovala funkci osteoblastů, a podpořila tak kostní novotvorbu za CHOL [34]. Látka tohoto typu existuje (AMG 785). Její antiresorpční aktivita se odráží jak v biochemických kostních ukazatelích, tak v nárůstu BMD, jak uvádějí Cirmanová a Stárka [28].

Problematika diagnostiky RO je nad rámec tohoto sdělení, pojednává o ní jiná práce [35].

Cévní kalcifikace

Jejich výskyt má vysokou prevalenci u nemocných s CHOL. Z doporučených směrnic vyplývá, že v pokročilém stadiu chronické nefropatie 47–83 % dospělých osob trpí kardiovaskulárními komplikacemi, u mladistvých dia­lyzovaných až 80 %. Valvulární aortální a mitrální kalcifikace byly zjištěny v 33 % [1]. Histologický nález cévních kalcifikací (CK) na a. radialis se udává 45krát vyšší v populaci s CHOL než bez tohoto postižení [36]. Kalcifikace v koronárním řečišti jsou podle kalcifikačního skóre 3krát častější než v kontrolní randomizované skupině [35,37].

CK se vyskytují za CHOL ve dvou segmentech arteriální stěny: v intimě a v medii. I když rezultátem jsou v obou případech depozita hydroxy­apatitu, jsou patofyziologicky a klinicky patrné rozdíly. Intimální kalcifikace jsou součástí aterosklerózy a mohou se vyskytovat i u osob bez CHOL, kalcifikace v medii buněk hladké cévní svaloviny (VSMC) jsou primárně nálezem u nemocných s chronickou nefropatií (Mönckebergova skleróza) a s diabetem bez spojitosti s aterosklerózou, ale s přidruženým zánětem v intimě [38].

Významným jevem v patogenezi CK je metaplazie buněk v obou cévních segmentech ve fenotypy buněk podobné buňkám kostním. Tuto představu měl už Virchow. Nejdůležitějším stimulem jsou zvýšené koncentrace fosforu a kalcia, oba ionty se přes Na-P kotransportér na buněčných membránách akumulují v nitru buněk VSMC a vezikul matrix cévní medie a zahajují procesy mineralizace [39]. Zároveň se ukládají v obou lokalitách cévní stěny kolagenní vlákna a nekolagenní proteiny (osteokalcin, osteonektin a alkalická fosfatáza) [40]. K rizikovým stavům rozvoje CK za CHOL náležejí mj. vysoká nálož kalcia a pozitivní kalciová bilance [41,42], nadměrná suplementace vitaminem D, zvláště za současné hyperkalcemie. Kalcitriol při 2HPT podporuje nárůst CK [43], v menší míře parikalcitol. V dřívějších observačních studiích byl opakovaně uváděn benefit kalcitriolu a parikalcitolu při přežívání HD nemocných [44]. Mechanizmus, kterým aktivní formy vitaminu D ovlivňují CK, není znám [45]. Ve spektru RO jsou větším rizikem pro CK nízkoobratové typy osteopatií pro neschopnost zabudovávat kalcium do struktury skeletu [46]. Sérové koncentrace PTH patrně nekorelují s rozvojem CK. PTH nezpůsobuje kalcifikace VSMC nebo aorty v tkáňových kulturách. Teprve koncentrace PTH nad 600 pg/ml jsou podle observačních studií signifikantně spojeny se zvyšující se mortalitou [47]. Vzestup sérového FGF-23 u HD nemocných se jeví citlivým ukazatelem jejich mortality, nezávislým na fosfatemii [10].

Terapeutické poznámky

Terapie CK má zohlednit předpokládaný typ RO a funkční stav ledvin. Podle platných doporučení by měl být každý nemocný s GF pod 60 ml/s vyšetřen ve smyslu možné poruchy Ca-P metabolizmu, tj. nejpozději ve 3. stadiu CHOL/CKD. V časném stadiu CHOL lze udržovat kalcemii v referenčním rozmezí (2,12–2,62 mmol/l) běžně dostupnými suplementy podávanými mezi jídly. Ve vztahu k bilanci kalcia nelze opomenout skutečnost, že PTH nejen podporuje syntézu kalcitriolu, ale snižuje i renální vylučování kalcia v relativně funkčních ledvinách. Riziko pozitivní kalciové bilance a vývoj CK hrozí spíše v pozdním stadiu CHOL a za hemodialýzy. Maximální přijatelná dávka elementárního kalcia v pozdním stadiu CHOL je dosud uváděna 2 g/den (z kalciových vazačů fosfátů a z kalcia obsaženého v dietě) [48]. Přísnější stanoviska k této dávce vycházejí z metaanalýz observačních studií u postmenopauzálních žen [49,50] tolerující 1,2 g kalcia/den [51]. V rámci úvahy o predispozici renálně nemocných k pozitivní kalciové bilanci, kterou může zakrývat normokalcemie, je třeba posoudit mimo aktuální biochemické nálezy kvantitativní kalciurii, věk nemocného a jeho renální a kardiovaskulární anamnézu. Suplementační dávka kalcia by měla být modifikována v případech hyperkalciurie a RTG kontrastní urolitiázy, sporná je u starších osob, zvláště po prodělaných kardiovaskulárních komplikacích.

Manifestní hyperfosfatemie (S-P nad 1,49 mmol/l) se zjišťuje při GF pod 0,5 ml/s. Prvotním počinem při její úpravě je snížení obsahu fosfátů v dietě, tzn. pod 800–1 000 mg fosfátů/den. Nízkoproteinové diety ordinované nefrology obsahují méně než 1 g bílkoviny/1 kg hmotnosti jedince/den a jsou zpravidla deficitní v příjmu kalcia. Z farmak se podávají střevní vazače fosfátů s kalciem spolu s jídlem [52]. Stimulovaná sekrece HCl vede k solubilnímu CaCl2, vazba disociovaného Ca s fosfáty pak může probíhat při vyšším pH. Kalcium karbonát v porovnání s kalcium acetátem obsahuje přibližně dvojnásobně větší množství kalcia, je rozpustný pouze v kyselém prostředí, má nižší kapacitu pro vazbu fosfátů a předpokládá se, že vyšší sklon k hyperkalcemii oproti kalcium acetátu, který je lépe solubilní a má vyšší vazebnou kapacitu pro fosfáty. Podle RTC studie [53] však nebyly prokázány výraznější rozdíly mezi oběma farmaky v korekci fosfatemie či výskytu hyperkalcemických epizod, cévních komplikací či sklonu k vývoji AKCH. Přímé korelace mezi celkovým příjmem kalcia a vývojem CK však platí [45].

Nekalciové střevní adsorbenty fosfátů jsou zastoupeny sevelamer hydrochloridem a lanthan karbonátem. Předností sevelamer HCl je schopnost signifikantně snížit koncentrace sérového kalcia a následně přispět k nižšímu výskytu CK včetně nálezů na koronárních arteriích [54]. Snižuje také aterogenní LDL-cholesterol [55], u HD nemocných kyselinu močovou [56]. Hyperurikemie je považována za nezávislý faktor kardiovaskulární morbidity, který se výrazněji projevuje za CHSL [57]. V novějších randomizovaných studiích [58] nebyl však potvrzen významný rozdíl v mortalitě HD nemocných léčených sevelamer HCl nebo kalciovým adsorbentem. Recentně bylo zjištěno, že sevelamer HCl způsobuje za CHSL hyperhomocysteinemii, pravděpodobně po vyvázání kyseliny listové nezbytné pro metabolizmus homocysteinu [59].

Lanthan karbonát, jenž je pacienty dobře tolerován, je stejně účinný v korekci fosfatemie jako kalcium karbonát, a to bez rizika hyperkalcemie a koronárních kalcifikací [45]. Po jednoroční terapii lanthan karbonátem v dávce 125 mg/den bylo dosaženo úpravy polárních forem RO (tzn. sekundární HPT a AKCH) v kostní histomorfologii [60]. Za alternativní nekalciové vazače fosfátů jsou nadále považovány magnezium karbonát [61], který inhibuje ve fyziologických koncentracích formování hydroxyapatitu, dále sloučeniny s trojmocným železem [62] a látky na bázi kyseliny nikotinové [63].

Vitamin D a jeho deriváty

Pro soubor vitaminu D byla vypracována nomenklatura, jež sjednocuje odborná označení a obsah pro jeho jednotlivé komponenty, takto:

  1. vitaminy D – cholekalciferol (D3), ergokalciferol (D2) označované také jako nutriční deriváty vitaminu D;
  2. 5-hydroxyvitaminy D – kalcidiol (25OHD3), erkalcidiol (25OHD2);
  3. VDRa (aktivátory, resp. agonisté vitamin D receptorů) – kalcitriol [1,25(OH)2D3], tzv. naturální hormon a analoga vitaminu D: α-kalcidiol (1α-OHD3), doxerkalciferol (1α-OHD2) – tzv. syntetické prohormony, jež vyžadují 25 hydro­xylaci v játrech; parikalcitol [19nor,1,25(OH)2D2], maxakalcitol [22oxa,1,25(OH)2D3] – tzv. syntetická analoga.

Status vitaminu D v organizmu se hodnotí podle sérových koncentrací 25OHD. Za insuficientní jsou považovány hodnoty v rozsahu 25,0–59,9 nmol/l (10–24 ng/ml), za deficitní pod 25 nmol/l. Akceptovatelné jsou koncentrace 50–80 nmol/l [64,65]. Už v běžné populaci jsou nízké koncentrace 25OHD značně rozšířeny [64] a jsou pokládány za rizikové z hlediska kardiovaskulárních chorob. Za CHOL je třeba léčit prakticky všechny nemocné s suboptimální koncentrací vitaminu D [66], a jsou proto doporučovány koncentrace 25OHD až 100 nmol/l (40 ng/ml). Hodnoty vitaminu D na této úrovni signifikantně zlepšují přežívání nemocných v CHOL [67]; naopak nedia­lyzovaní nemocní s koncentracemi pod 37,5 nmol/l (15 ng/ml) vykazovali o 33 % vyšší riziko mortality než nemocní s nálezy nad touto hodnotou [68]. Léčba vitaminem D by neměla být zahajována, jsou-li aktuální koncentrace sérového fosfátu nad 1,77 mmol/l, Ca-P součin nad 4,42 mmol/l a koncentrace intaktního PTH pod 150 pg/ml [66].

VDR aktivátory mohou několika mechanizmy oslabit CK a aterosklerózu, např. inhibicí stimulátorů těchto procesů, renin-angiotenzin (RAS) a potlačením hypertrofie kardiomyocytů. Deficit vitaminu D zjistitelný v časné období CHOL má být zprvu korigován cholekalciferolem a ergokalciferolem zvyšujícím kalcitriol ve 3. a 4. stadiu CHOL. Podávání nutričních derivátů vitaminu D předpokládá funkční extrarenální konverzi 25OHD na 1,25(OH)2D. Existují sdělení přiklánějící se k tomuto způsobu terapie [69]. Nedávno zveřejněná randomizovaná studie preferuje terapii parikalcitolem [70]. V případě diagnózy 2HPT se nasazují ihned VDR aktivátory [1,66]. Za této situace jsou parikalcitol a doxerkalciferol účinnější než kalcitriol, který zvyšuje kalcemii; u parikalcitolu a doxerkalciferolu je tendence k vzestupu fosfatemie.

Renoprotektivní působení vitaminu D

Nedostatek vitaminu D urychluje progresi chronických nefropatií mechanizmy, které probíhají nad rámec řízení Ca-P metabolizmu. K tzv. nekalcemickým účinkům vitaminu D naleží inhibizující účinek na RAS [71] a nukleární faktor κB (NF-κB) [72] aktivovaných v průběhu CHOL na pozadí tubulointersticiální fibrózy a glomerulosklerózy, lokálního zánětu a proteinurie. V ledvinách jsou syntetizovány všechny komponenty RAS, jejichž produkce narůstá za hyperglykemie; u diabetiků je intrarenální obsah angiotenzinu II až 1 000krát vyšší než v cirkulující plazmě [73]. Zprvu se zjišťoval ochranný efekt kalcitriolu na lézi podocytů bazální membrány glomerulů v experimentálních studiích [74] a parikalcitolu při potlačování aktivity prozánětlivých a profibrotizujících faktorů [75]. Záhy byl popsán antiprotein­urický efekt parikalcitolu v retrospektivní studii nemocných s CHOL [76]. Lze počítat s kauzální spojitostí se studiemi o benefitu kalcitriolu a parikalcitolu na mortalitu HD nemocných [77]. Renoprotektivní účinek na snižování proteinurie po analozích vitaminu D je nezávislý na působení ACE inhibitorů a blokátorů angiotenzinových receptorů, ale synergický, jak vyplývá z prací o diabetické nefropatii [78]. Sledovaný efekt parikalcitolu byl potvrzen v posledních randomizovaných studiích u nemocných s CHOL [79] a u diabetiků 2. typu [80]. Parikalcitol v dávce 2 µg/den per os pravidelně snižuje významně albuminemii u diabetické nefropatie, a představuje tak nový možný přístup snižující riziko renálního selhání u těchto nemocných [81]. Význam kalcimimetik a provádění paratyreoidektomií v rámci terapie sekundární HPT jsou uvedeny v kapitolách monografie [82]. Recentně bylo zjištěno, že pokles koncentrací PTH po cinacalcetu se nejeví závislým na stupni sekundární HPT [83], jak se dříve předpokládalo.

Cévní kalcifikace

I když stav kardiovaskulárního aparátu má zásadní význam pro prognózu nemocných s chronickou nefropatií, není dosud k dispozici jednoznačně stanovený léčebný postup. Existuje řada studií ve fázi experimentálního šetření nebo na počátku klinického hodnocení. Z hlediska prevence vzniku CK se doporučuje udržovat kostní metabolizmus v co nejvyrovnanějším obratu při nízkých koncentracích fosforu a kalcia v cirkulaci [45,90]; v popředí zájmu je klinické využití inhibitorů CK. Pyrofosfát je účinný endogenní inhibitor tvorby hydroxyapatitu, jeho nízké plazmatické koncentrace u HD nemocných inverzně korelují s výskytem CK [43]; exogenně podaným pyrofosfátem byly inhibovány CK u uremických krys, aniž byla alterována mineralizace skeletu [84]. Analoga pyrofosfátů – bisfosfonáty, jež snižují kostní resorpci, by mohla omezit vývoj mimokostních kalcifikací včetně cévních. Aledronát a pamidronát byly použity při kalcifylaxi. Vzhledem k jejich vysoké akumulaci v pokročilém stadiu CHOL je jejich ordinace považována spíše za výjimečnou [85]. Thiosulfáty byly s úspěchem použity jak při experimentální urolitiáze [86], tak u lidí s CHOL takto postižených s kalcifikovanými arteriemi [87]. Thio­fosfáty nemění koncentrace kalcia a fosforu v krvi, mechanizmus jejich účinku je nejasný.

Experimentálně bylo zjištěno, že metabolická acidóza snižuje výskyt CK [88], zároveň však podporuje uvolňování kalcia ze skeletu a zvyšuje jeho renální vylučování. Alkalizace prováděná při HD procedurách může přispívat k vývoji CK. Vztahy deficitu vitaminu K a podávání warfarinu jsou za CHOL neřešitelné. Na úrovni experimentálních studií jsou testovány kostní morfogenetický protein 7 (MBP-7), matrix Gla protein (MGP) a osteopontin [45]. Novým exogenním vazoprotektivem ze společenství kalcitonin gen related peptidů (CGRP) je tzv. intermedin působící proti oxidativnímu poškození cévní stěny [89].

prof. MUDr. Jaroslav Blahoš, DrSc.

www.uvn.cz

e-mail: blahos@cls.cz

Doručeno do redakce: 15. 5. 2012


Zdroje

1. Kidney Disease: KDIGO clinical practice guidelines for the diagnosis, evaluation, presentation and treatment of chronic kidney disease – mineral bone disorder (CKD-MBD). Kidney Int 2009; 76: 1–130.

2. Levey AS, Atkins R, Coresh J et al. Chronic kidney disease as a global public health problem: approaches and initiations – a position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes. Kidney Int 2007; 72: 247–259.

3. Moorthi R, Moe SM. CKD – Mineral and bone disorder: Core curriculum 2011. Am J Kidney Dis 2011; 58: 1022–1036.

4. Liu SH, Gupta A, Quarles LD. Emerging role of fibroblast growth factor 23 in bone-kidney axis regulating systemic phosphate homeostasis and extracellular matrix mineralization. Cur Opin Nephrol Hypertens 2007; 16: 329–335.

5. John GB, Cheng CY, Kuro-o M. Role of klotho in aging, phosphate metabolism, and CKD. Am J Kidney Dis 2011; 58: 127–134.

6. Kobama H, Fukagawa M. FGF-23-parathyroid interaction: implications in chronic kidney disease. Kidney Int 2010; 77: 292–298.

7. Prié D, Beck L, Ureña P et al. Recent findings in phosphate homeostasis. Curr Opin Nephrol Hypertens 2005; 13: 675–681.

8. Nakanishi S, Kazama JJ, Nii-Kono T et al. Serum fibroblast growth factor 23 levels predict the future refractory hyperparathyroidism in dia­lysis patients. Kidney Int 2005; 67: 1171–1178.

9. Galitzer H, Ben-Dov IZ, Silver J et al. Parathyroid cell resistance to fibroblast growth factor 23 in secondary hyperparathyroidism of chronic kidney disease. Kidney Int 2010; 77: 200–218.

10. Gutiérrez OM, Mannstadt M, Isakova T et al. Fibroblast growth factor 23 and mortality among patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2008; 359: 584–592.

11. Gutiérrez OM, Januzzi JL, Isakova T et al. Fibroblast growth factor 23 and left ventricular hypertrophy in chronic kidney disease. Circulation 2009; 119: 546–551.

12. Yilmaz MI, Sinmez A, Saglan M et al. FGF-23 and vascular dysfunction in patients with stage 3 and 4 of chronic kidney disease. Kidney Int 2010; 78: 679–685.

13. Sato T, Tominaga Y, Ueki T et al. Total parathyroidectomy reduces elevated circulating fibroblast growth factor 23 in advanced secondary hyperparathyroidism. Am J Kidney Dis 2004; 44: 481–487.

14. Evenepoel P, Naesens M, Claes K et al. Tertiary hyperphosphatonism accentuates hypophosphatemia and suppreses calcitriol levels in renal transplant recipients. Am J Transplant 2007; 7: 1193–1200.

15. Kuro-o M, Matsumara Y, Aizawa H et al. Mutation of the mouse klotho gene leads to a syndrome resembling ageing. Nature 1997; 390: 49–51.

16. Chang Q, Hoeps S, van der Kemp AW et al. The β-glucuronidase hydroxylyzes and activates the TRPV5 channel. Science 2005; 310: 490–493.

17. Kurosu M, Yamamoto M, Clark JD et al. Suppression of aging in mice by the hormone klotho. Science 2005; 309: 1829–1833.

18. Blahoš J. Stárnutí kosti a význam osteocytů. Osteol Bull 2011; 16: 1–3.

19. Haruna Y, Kashihara N, Satoh M et al. Amelioration of progressive renal injury by genetic manipulation of klotho gene. Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104: 2331–2336.

20. Hu MC, Shi M, Zhang J et al. Klotho deficiency causes vascular calcification in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2011; 22: 124–126.

21. Krishnan V, Bryant HU, Macdougald OA. Regulation of bone mass by Wnt signaling. J Clin Invest 2006; 116: 1202–1208.

22. Keller H, Kneissel M. SOST is a target gene for PTH in bone. Bone 2005; 37: 148–158.

23. van Bezooijen RL, Svensson JP, Eefting D et al. Wnt but not BMP signaling is involved in the inhibitory action of sclerostin on BMP-sti­mulated bone formation. J Bone Miner Res 2007; 22: 19–28.

24. Sotorník R. Mechanismy vlivu glukokortikoidů na skelet. In: Sotorník I, Kutílek Š (eds). Kostní minerály a skelet při chronickém onemocnění ledvin. Praha: Galén 2011: 230–281.

25. Bellido T, Ali AA, Gubrij I et al. Chronic elevation of parathyroid hormone in mice reduces expression of sclerostin by osteocytes: a novel mechanism for hormonal control of osteoclastogenesis. Endocrinology 2005; 146: 4577–4583.

26. Cejka D, Herberth J, Branscum AJ et al. Sclerostin and Dickkopf-1 in renal osteodystrophy. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6: 877–882.

27. Gaudio A, Pennisi P, Bratengeier C et al. Increased sclerostin serum levels associated with bone formation and resorption markers in patients with immobilization – induced bone loss. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 2248–2253.

28. Cirmanová V, Stárka L. Sklerostin – nový regulační marker kostního obratu a klíčový cíl v terapii osteoporózy. Osteol Bull 2011; 16: 16–19.

29. Mirza FS, Padhi ID, Raisz LG et al. Serum sclerostin levels negatively corelate with parathyroid hormone levels and free estrogen index in postmenopausla women. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 1991–1997.

30. Cejka D, Jäger-Lansky A, Kieweg H et al. Sclerostin serum levels correlate positively with bone mineral density and microarchitecture in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2012; 27: 226–230.

31. Dusilová Sulková S. Sklerostin a jeho význam v kontextu renální osteopatie. Postgradualní nefrol 2011; IX: 79–80.

32. Gooi JH, Pompolo S, Karsdal MA et al. Calcitonin impairs the anabolic effect of PTH in young rats and stimulates expression of sclerostin by osteocytes. Bone 2010; 46: 1486–1497.

33. Zikán V. Význam parathormonu, kalcitoninu a sklerostinu v regulaci kostní remodelace. Osteol Bull 2010; 15: 48–50.

34. Chan A, van Bezooijen RL, Löwik CW. A new paradigm in the treatment of osteoporosis: Wnt pathway proteins and their antagonists. Curr Opin Invest Drugs 2007; 8: 293–298.

35. Sotorník I, Karasová L, Kautznerová D et al. Vyšetřovací postupy. In: Sotorník I, Kutílek Š et al (eds). Kostní minerály a skelet při chronickém onemocnění ledvin. Praha: Galén 2011: 107–155.

36. Chowdhury UK, Airan B, Mishra TK et al. Histopathology and morphometry of radial artery conduits: basic study and clinical application. Ann Thorac Surg 2004; 78: 1614–1621.

37. Raggi P, Boulay A, Chasa-Taber S et al. Cardiac calcification in adult hemodialysis patients. A link between end-stage renal disease and cardiovascular disease? J Am Coll Cardiol 2002; 39: 695–701.

38. Amann K. Medial calcification and intima calcification are distinct entities in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2008; 3: 1599–1605.

39. Nolan CR, Qunibi WY. Calcium salts in the treatment of hyperphosphatemia in hemodialysis patients. Curr Opin Nephrol Hypertens 2003; 12: 373–379.

40. Giachelli CM. Vascular calcification mechanism. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 2959–2964.

41. Lomashvili KA, Garg P, O’Neill WC. Chemical and hormonal determinants of vascular calcification in vitro. Kidney Int 2006; 69: 1464–1470.

42. Block GA, Raggi P, Bellaso A et al. Mortality effect of coronary calcification and phosphate binder choice in incident hemodialysis patients. Kidney Int 2007; 71: 438–441.

43. O’Neill WC, Wang X, Faugere MS et al. Effect of calcitriol on vascular calcification and uremic osteodystrophy. J Am Soc Nephrol 2009; 20: 37A.

44. Wolf M, Shah A, Gutiérrez O et al. Vitamin D levels and early mortality among incident hemodialysis patients. Kidney Int 2007; 72: 1004–1013.

45. O’Neill WC, Lomashvili KA. Recent progress in the treatment of vascular calcification. Kidney Int 2010; 78: 1232–1239.

46. London GM, Guerin AP, Marchais SJ et al. Arterial media calcification in end-stage renal disease: impact on all-cause and cardiovascular mortality. Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 1731–1740.

47. Block GA, Klassen PS, Lazarus JM et al. Mineral metabolism, mortality, and morbidity in maintenance hemodialysis. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 2208–2218.

48. Moorthi RN, Moe SM. CKD – Mineral and Bone Disorder: Core curriculum 2011. Am J Kidney Dis 2011; 58: 1022–1036.

49. Bolland MV, Avenell A, Baron JA et al. Effect of calcium supplements on risk of myocardial infarction and cardiovascular events: meta-analysis. Brit Med J 2010; 341: c3691.

50. Reid IR, Bolland MJ, Avenell A et al. Cardio­vascular effects of calcium supplementation. Osteoporosis Int 2011; 22: 1649–1658.

51. Elder GJ. Calcium supplementation: lessons from the general population for chronic kidney disease and back. Curr Opin Nephrol Hypertens 2011; 20: 369–375.

52. Salusky IB. A new era in phosphate binder therapy: What are the options? Kidney Int 2006; 70: 10–15.

53. Navaneethan SD, Palmer SC, Craig JC et al. Benefits and harms of phosphate binders in CKD: A systematic review of randomized controlled trials. Am J Kidney Dis 2009; 54: 619–637.

54. Block GA, Spiegel DM, Ehrich J et al. Effects of sevelamer and calcium on coronary artery calcification in patients new to dialysis. Kidney Int 2005; 68: 1815–1824.

55. Braulin W, Zhorov E, Guo A et al. Bile acid binding to sevelamer HCl. Kidney Int 2002; 62: 611–619.

56. Garg JP, Chasan-Taber S, Blair A et al. Effect of sevelamer and calcium-based phosphate binders on uric acid concentration in patients undergoing hemodialysis: a randomized clinical trial. Arthritis Rheum 2005; 52: 290–295.

57. Neri L, Rocca Rey LA, Lentine KL et al. Joint association of hyperuricemia and reduced GFR on cardiovascular morbidity: A historical cohort study based on laboratory and claims data from a National Insurance Provider. Am J Kidney Dis 2011; 58: 398–408.

58. Suki WA, Zabaneh R, Cangiano JL et al. Effects of sevelamer and calcium-based phosphate binders on mortality in hemodialysis patients. Kidney Int 2007; 72: 1130–1137.

59. Goto S, Fujii H, Kim JI et al. Homocysteine and folic acid levels in hemodialysis patients treatment with sevelamer hydrochloride. Clin Nephrol 2010; 73: 420–425.

60. DeBroe ME, D’Haase PC. Improving outcomes in hyperphosphatemia. Nephrol Dial Transplant 2004; 19 (Suppl 1): 14–18.

61. Spiegel DM, Farmer B, Smits G et al. Magnesium carbonate is an effective phosphate binder for chronic hemodialysis patients: a pilot study. J Renal Nutrition 2007; 17: 416–422.

62. Geisser P, Philipp E. PA21: a novel phosphate binder for the treatment of hyperphosphatemia in chronic kidney disease. Clin Nephrol 2010; 74: 4–11.

63. Maccubin D, Tipping D, Kuznetsova O et al. Hypophosphatemic effect of niacin in patients without renal failure: a randomized trial. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5: 528–529.

64. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl Med J 2007; 357: 266–281.

65. Kennel KA, Drake MT, Horley DL. Vitamin D deficiency in adults: When to test and how to treat. Mayo Clin Proc 2010; 85: 752–758.

66. Gal-Moscovici A, Sprague SM. Use of vitamin D in chronic kidney disease patients. Kidney Int 2010; 78: 146–151.

67. Pilz S, Iodice S, Zittermann A et al. Vitamin D status and mortality risk in CKD: A meta analysis of prospective studies. Am J Kidney Dis 2011; 58: 374–382.

68. Navaneethan SD, Schold JD, Arrigain S et al. Low 25-hydroxyvitamin D levels and mortality in non-dialysis-dependent CKD. Am J Kidney Dis 2011; 58: 536–543.

69. Matias PJ, Jorge C, Ferreira C et al. Cholecalciferol supplementation in hemodialysis pa­tients: Effects on mineral metabolism, inflammation, and cardiac dimension parameters. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5: 905–911.

70. Kovesdy CP, Lu JL, Malkauskas SM et al. Paricalcitol versus ergocalciferol for secondary hyperparathyroidism in CKD stages 3 and 4: A randomized controlled trial. Am J Kidney Dis 2012; 59: 58–66.

71. Li YC, Kong J, Wei M et al. 1,25-dihydroxyvitamin D(3) is a negative endocrine regulator of the renin-angiotensin system. J Clin Invest 2002; 110: 229–238.

72. Sun J, Kong J, Duan Y et al. Increased NF-(kappa)B activity in fibroblasts lacking the vitamin D receptor. Am J Physiol Endocrinol Metab 2006; 291: E315–E322.

73. Li YC. Renoprotective effects of vitamin D analogs. Kidney Int 2010; 78: 134–139.

74. Kuhlmann A, Haas CS, Gross ML et al. 1,25-dihydroxyvitamin D3 decreases podocyte loss and podocyte hypertrophy in the subtotally nephrectomied rat. Am J Physiol Renal Physiol 2004; 286: F526–F533.

75. Tan X, Li Y, Liu Y. Paricalcitol alternates renal interstitial fibrosis in obstructive nephropathy. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 3382–3393.

76. Agarwal R, Acharya M, Tian J et al. Antiproteinuric effect of oral paricalcitol in chronic kidney disease. Kidney Int 2005; 68: 2823–2828.

77. Teng M, Wolf M, Ofsthun MN et al. Activated injectable vitamin D and hemodialysis survival: a historical cohort study. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 1115–1125.

78. Zhang Z, Zhang Y, Ming G et al. Combination therapy with AT1 blocker and vitamin D analog markedly ameliorates diabetic nephropathy: blockade of compensatory renin increase. Proc Natl Acad Soc USA 2008; 105: 15896–15901.

79. Fishbane S, Chittineni H, Packman M et al. Oral paricalcitol in the treatment of patients with CKD and proteinuria: a randomized trial. Am J Kidney Dis 2009; 54: 647–652.

80. Lambers Meerspink HJ, Agarwal R, Cuyne DW et al. The selective vitamin D receptor activator for albuminuria lowering (VITAL) study: design an baseline characteristics. Am J Nephrol 2009; 30: 280–286.

81. de Zeeuw D, Agarwal R, Amdahl M et al. Selective vitamin D receptor activation with paricalcitol for reduction of albuminuria in patients with type 2 diabetes (VITAL study): a randomized controlled trial. Lancet 2010; 376: 1543–1551.

82. Sotorník I. Terapie renální osteopatie. In: Sotorník I, Kutílek Š (eds). Kostní minerály a skelet při chronickém onemocnění ledvin. Praha: Galén 2011: 173–223.

83. Frazāo JM, Messa P, Mellotte GJ et al. Cinacalcet reduces plasma intact parathyroid hormone, serum phosphate and calcium levels in patients with secondary hyperparathyroidism irrespective of its severity. Clin Nephrol 2011; 76: 233–243.

84. Toussaint ND. Extracellular matrix calcification in chronic kidney disease. Curr Opin Nephrol Hypertens 2011; 20: 360–368.

85. Toussaint ND, Elder GJ, Kerr PG. Bisphosphonates in chronic kidney disease; balancing potential benefits and adverse effects on bone and soft tissue. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4: 221–233.

86. Pasch A, Schaffner T, Huynh-Do U et al. Sodium thiosulphate prevents vascular calcification in uremic rats. Kidney Int 2008; 74: 1444–1453.

87. Yatzidis H, Agroyanis B. Sodium thiosulphate treatment of soft tissue calcifications in pa­tients with end-stage renal disease. Perit Dial Bull 1987; 7: 250–252.

88. Mendoza FJ, Lopez I, Montes de Oga A et al. Metabolic acidosis inhibits soft tisssue calcification in uremic rats. Kidney Int 2008; 73: 407–414.

89. Cai Y, Xu MJ, Teng X et al. Intermedin inhibits vascular calcification by increasing the level of matrix gama-carboxy-glutamic acid proteins. Cardiovasc Res 2010; 85: 864–873.

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo 7 a 8

2012 Číslo 7 a 8

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
nový kurz
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Léčba akutní pooperační bolesti
Autoři: doc. MUDr. Jiří Málek, CSc.

Nové antipsychotikum kariprazin v léčbě schizofrenie
Autoři: Prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych.

Familiární transthyretinová periferní polyneuropatie
Autoři: MUDr. Radim Mazanec, Ph.D.

Diabetes mellitus a kardiovaskulární riziko, možnosti jeho ovlivnění
Autoři:

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se