Možnosti diagnostiky heparinem indukované trombocytopenie v České republice


Diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia in the Czech Republic

Heparin-induced thrombocytopenia is a prothrombotic adverse effect induced by platelet-activating antibodies against complexes of platelet factor 4 and heparin. Diagnosis rests on a clinical assesment of disease probability and laboratory testing. In this review, I describe some approaches to the evaluation of patients with suspected heparin-induced thrombocytopenia. In conclusion I draw attention to some of the reserves in the diagnostic approaches to this potentially fatal disorder in the Czech Republic.

Key words:
heparin-induced thrombocytopenia – heparin – diagnostic procedure – rapid testing – immunoassay – functional tests


Autoři: J. Gumulec
Působiště autorů: Ústav klinické hematologie FN Ostrava, přednosta prim. MUDr. Jaromír Gumulec
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2012; 58(7 a 8): 128-134
Kategorie: 60. narozeniny prof. MUDr. Miroslava Penky, CSc.

Souhrn

Heparinem indukovaná trombocytopenie je protrombotický nežádoucí účinek vzniklý aktivací destiček protilátkami proti komplexu destičkový faktor 4 a heparin. Diagnostika spočívá v klinickém hodnocení pravděpodobnosti a v laboratorním vyšetřování. V tomto přehledném článku popisuji některé přístupy k hodnocení pacientů s možnou heparinem indukovanou trombocytopenií. V závěru upozorňuji na některé rezervy v diagnostice tohoto potenciálně fatálního onemocnění v ČR.

Klíčová slova:
heparinem indukovaná trombocytopenie – heparin – diagnostické postupy – rychlé testování – imunologické testy – funkční testy

Úvod

Heparinem indukovaná trombocytopenie (HIT) je život ohrožující, protilátkami podmíněný nežádoucí účinek heparinu, který se obvykle objevuje 5.–14. den od zahájení jeho aplikace. Zpravidla bývá navozený protilátkami imunoglobulinové třídy G (IgG) [1,2] namířenými proti komplexu destičkového faktoru 4 (PF4) s nefrakcionovaným heparinem (UFH) nebo nízkomolekulárním heparinem (LMWH) [3]. Výsledkem je aktivace destiček vedoucí ke generaci trombinu s rizikem vzniku trombotických komplikací [1,4]. Včasná diagnóza, přerušení podávání heparinu a zahájení antikoagulace alternativním neheparinovým antitrombotikem je nezbytné pro prevenci dalších komplikací [5,6].

Diagnóza HIT má být postavena na základě hodnocení klinického obrazu a detekce HIT protilátek schopných aktivace destiček [5]. HIT se typicky projevuje poklesem počtu krevních destiček o více než 50 % a často trombózou – nejčastěji žilní (HITT) vzniklou v době rozvíjející se nebo již existující trombocytopenie – zpravidla 5.–14. den léčby UFH nebo LMWH [6–8]. Tíže trombocytopenie koreluje s rizikem trombotických komplikací [8]. Méně častými projevy HIT jsou kožní nekrózy v místě podkožní aplikaci heparinů, anafylaktoidní reakce (horečka, svědění, tachykardie, hypertenze, dušnost, kardiopulmonální zástava) po jejich nitrožilní, bolusové aplikaci a/nebo hemoragická nekróza nadledvin [6].

V případě opakovaného podání heparinů během jediného měsíce (sporadicky až tří měsíců) se může symptomatologie HIT projevit dříve – třeba již 1. den opakované aplikace heparinů [8]. Uběhne-li ale od poslední aplikace některého z heparinů delší období (zpravidla 100 dní, medián 50 dní při stanovení funkčními testy s propranými destičkami, resp. 80 dní při po­užití komerčních enzyme immuno­assay – EIA) HIT protilátky obvykle klesnou na nedekovatelný titr [9]. V těchto situacích po reexpozici heparinu (UFH nebo LMWH) trvá nejméně 5 dní, než začnou B-lymfocyty generovat protilátky nové [10]. Platí tedy, že se nové HIT protilátky po opakované expozici heparinů u těchto pacientů neobjevují ani rychleji ani častěji, protože v případě HIT neexistuje typická anamnestická odpověď proti komplexu PF4/heparin [9–11].

Pravidla diagnostiky HIT

Trombocytopenie je v každodenní klinické praxi velmi častý jev a má mnoho různých příčin. Pro standardizované hodnocení pravděpodobnosti, že aktuální trombocytopenie je projevem HIT nebo HITT, lze v klinické praxi používat 4Ts skórovací systém (tab. 1). Skóre 0–3 body znamená, že pravděpodobnost pozitivity laboratorních testů (resp. HIT) je nízká (0–1,6 %), že další testování není nutné a že heparin může být pacientovi podáván dále [8,12]. Skóre 4–5 bodů představuje střední (8–29 %) a skóre 6–8 bodů vysokou (21–100 %) pravděpodobnost HIT a je důvodem pro další laboratorní testování [13]. Kombinace klinického hodnocení pomocí 4Ts systému a laboratorního testování HIT protilátek umožňuje vůbec nejcitlivější hodnocení pravděpodobnosti, že jde skutečně o HIT [14]. Kromě toho lze používat tzv. HEP (HIT Expert Probability) skórovací systém, který pravděpodobně umožní větší shodu mezi hodnotícími lékaři a lepší korelaci s výsledky laboratorního testování než skórovací systém 4Ts [15].

Tab. 1. 4Ts skórovací systém.
4Ts skórovací systém.
Greifswald, Německo (GW): rozvoj ve dnech 5–14 (spíše než 5–10); pokles destiček během 1. dne (při podání heparinu v posledních 100 dnech). GW: vznik po 14 dnech. §Kožní nekróza v místě aplikace heparinu. Progrese představuje objektivně dokumentovaný nárůst velikosti trombu (obvykle prodloužení hluboké trombózy podle ultrazvuku); rekurence představuje nově vzniklý tromboembolus v původně postižené oblasti (obvykle nový defekt perfuze u pacienta s předchozí plicní embolizací). **Dle GW suspektní, neověřená trombóza není v diagnostických kritériích obsažena. ††Označení existence jiné příčiny trombocytopenie jako možné nebo jisté je na rozhodnutí ošetřujícího lékaře.

Laboratorní diagnostika HIT spočívá:

  1. v průkazu protilátek navázaných na komplex PF4/heparin a
  2. v průkazu na heparinu závislé aktivace krevních destiček pacientovým sérem (obsahujícím HIT protilátky).

Klasické aktivační testy jsou Serotonin Release Assay (SRA) [16–19] a heparinem indukovaná aktivace destiček (HIPA) [20]. Citlivost těchto testů při záchytu klinicky významných protilátek je stejně vysoká (přibližně 99 %) jako citlivost polyspecifických IgG/A/M a IgG specifických EIA [3]. Tyto laboratorní testy proto mají vysokou negativní prediktivní hodnotu a mohou být využívány k vyloučení HIT, je-li jejich výsledek spolehlivě negativní [8]. Diagnostická specificita pro HIT je nejvyšší u funkčních testů používajících proprané destičky (95–99 %), u polyspecifických IgG/A/M EIA kolísá mezi asi 50 a 75 % a u IgG specifických EIA mezi asi 55 a 90 % [21]. Senzitivita rychlých gelových imunologických testů využívajících částice potažené komplexem PF4/heparin (Pa-GIA Diamed®) kolísá mezi zmiňovanými funkčními a imunologickými testy (asi 95–99 %) [14,22]. Kromě vysoké citlivosti je jejich výhodou relativně dobrá dostupnost a možnost mít výsledek během 1 hod [14]. Skutečnost, že tento test zachycuje kromě IgG – imunoglobulinová třída patognomická pro HIT [1,2] i klinicky nevýznamné IgA a IgM, snižuje jeho specificitu [21,23,24]. Konvenční test optické agregace destiček indukované heparinem podezřelým z rozvoje HIT má senzitivitu i specificitu pro detekci HIT protilátek omezenou [5,18,25].

Síla reakce EIA testů přímo koreluje s pravděpodobností HIT, takže platí, že HIT je nejpravděpodobnější, je-li optická denzita (OD) nad 1,0 a nepravděpodobná při OD pod 0,4 [19,22,26–29]. Interpretace výsledku OD v rozmezí 0,4–1,0 je mnohem méně jasná a velmi závislá na výsledku klinického hodnocení. Výskyt falešné pozitivity výsledků EIA je nejvyšší při OD v tomto rozmezí a je navozena nepatognomickými IgM a IgA protilátkami (je-li pro testování použit set na polyspecifické IgG/A/M) nebo IgG protilátkami, které nejsou schopny aktivovat destičky [23]. S výhodou lze v této situaci využít konfirmační procedury u komerčně dostupných anti-PF4/heparin EIA (GTI PF4 Enhanced®) přidáním nadbytku heparinu (100 j./ml), který vede k inhibici tvorby komplexů protilátka-PF4/heparin, a tím zvyšuje specificitu testu. Výsledek EIA je považován za pozitivní, je-li OD bez nadbytku heparinu > 0,4 a inhibice heparinem je > 50 % [29,30].

V současnosti pravděpodobně nejcitlivějším a nejspecifičtějším diagnostickým postupem je algoritmus navržený Greinacherem (obr. 1) [8].

Diagnostický algoritmus stanovení pravděpodobnosti HIT s využitím klinického hodnocení, IgG EIA a senzitivních funkčních testů.
Obr. 1. Diagnostický algoritmus stanovení pravděpodobnosti HIT s využitím klinického hodnocení, IgG EIA a senzitivních funkčních testů.

Podle tohoto algoritmu není nutné další laboratorní testy provádět u pacientů s nízkou pravděpodobností HIT (4Ts = 0–3, pravděpodobnost HIT 0–1,6 %). U pacientů se střední/vysokou pravděpodobností HIT (4Ts = 4–5/6–8) je HIT možná a je na místě doplnit senzitivní, IgG specifické EIA testy. Je-li EIA negativní (OD < 0,4), HIT je velmi nepravděpodobná a UFH/LMWH může být nadále podáván [8,19,26,27]. Je-li EIA slabě pozitivní (OD = 0,4–1,0), přítomné protilátky nejsou s nejvyšší pravděpodobností schopné aktivovat destičky. V této situaci je indikován konfirmační krok s přidáním heparinu. Není-li reaktivita protilátek přidaným heparinem inhibována (pokles iniciální hodnoty OD je < 50 %), HIT je velmi nepravděpodobná a léčba UFH nebo LMWH může probíhat dále. Je-li pokles OD ≥ 50 %, je indikováno provedení citlivých funkčních testů (SRA nebo HIPA). Je-li hodnota OD > > 1,0, jde velmi pravděpodobně o protilátky schopné aktivovat destičky. To je ale třeba potvrdit doplněním citlivých funkčních testů (SRA nebo HIPA). Pozitivní výsledek funkčních testů HIT definitivně potvrdí a v léčbě jsou indikována alternativní antikoagulancia, je-li výsledek negativní, je možné vrátit se k terapii UFH nebo LMWH. Opakované klinické hodnocení má podpořit konečné potvrzení, nebo vyloučení dia­gnózy HIT. Protože EIA bývá pozitivní 5.–10. den léčby heparinem (tj. v době, kdy destičky začínají klesat) je nekoncepční automaticky opakovat testování pacientů s negativní vstupní EIA [9,11,31–33].

Diagnostický algoritmus dle Pouplarda et al má ve srovnání s uvedeným postupem výhodu lepší dostupnosti a rychlosti provedení s využitím skórovacího systému 4Ts a rychlého screeningového testování gelovou imunologickou metodou H/PF4 PaGIA Dia­med® (obr. 2) [14].

Diagnostický algoritmus stanovení pravděpodobnosti HIT s využitím klinického hodnocení 4Ts a rychlého laboratorního testu H/PF4 PaGIA Diamed&lt;sup&gt;®&lt;/sup&gt;.
Obr. 2. Diagnostický algoritmus stanovení pravděpodobnosti HIT s využitím klinického hodnocení 4Ts a rychlého laboratorního testu H/PF4 PaGIA Diamed<sup>®</sup>.

Na rozdíl od předchozího přístupu je v Pouplardově algoritmu zařazeno screeningové laboratorní testování (s využitím gelového testu) i ve skupině pacientů s nízkou pravděpodobností HIT dle 4Ts (přestože negativní prediktivní hodnota 4Ts byla u této skupiny pacientů 100 %). Podle tohoto doporučení není nutné další laboratorní testy provádět u pacientů s nízkou (4Ts = 0–3) ani střední (4Ts = 4–5) pravděpodobností HIT, pokud je výsledek H/PF4 PaGIA Diamed® negativní. Negativní prediktivní hodnota gelového testu je v obou těchto skupinách pacientů 100 %. HIT je tedy nepravděpodobná a heparin může být podáván dále. Pozitivní výsledek gelového testu ve všech třech skupinách znamená, že HIT je možná nebo pravděpodobná a definitivní potvrzení, nebo vyloučení umožní jedině citlivé funkční, event. i imunologické testy. Je-li výsledek H/PF4 PaGIA Diamed® negativní u pacientů s vysokým rizikem HIT (4Ts = 6–8), diagnóza HIT je stále pravděpodobná (asi 16 %), protože interval spolehlivosti je velmi široký – CI 95 % (3,8–61,7 %). Pro potvrzení HIT je nutné u těchto nemocných doplnit citlivější a specifičtější funkční a imunologické testy [14].

Návrh diagnostického algoritmu pro situace s omezenou dostupností specifických imunologických a/nebo funkčních testů

Kombinace obou přístupů může:

  1. zlepšit dostupnost standardizovaného diagnostického algoritmu v každodenní klinické praxi,
  2. snížit závislost na hůře dostupných specifických imunologických a funkčních testech,
  3. zkrátit dobu od vzniku podezření na HIT do doby jejího vyloučení,
  4. omezit počet případů, kdy je nutno podávat alternativní antikoagulans, event. zkrátit dobu jeho přechodného podávání do doby definitivního vyloučení HIT a
  5. snížit náklady (obr. 3 a 4).

Diagnostický algoritmus kombinující oba přístupy – část A. screening.
Obr. 3. Diagnostický algoritmus kombinující oba přístupy – část A. screening.

Diagnostický algoritmus kombinující oba přístupy – část B, s vysoce citlivými a specifickými imunologickými a funkčními testy.
Obr. 4. Diagnostický algoritmus kombinující oba přístupy – část B, s vysoce citlivými a specifickými imunologickými a funkčními testy.

Prvním krokem je klinické hodnocení dle 4Ts. Pacienti s nízkou pravděpodobností (0–3 body) HIT nemusí být dále testováni žádným z testů, protože negativní prediktivní hodnota 4Ts je v této skupině pacientů velmi vysoká (asi 100 %) [12,14]. Podle různých zdrojů jde průměrně o 35 % pacientů s podezřením na HIT (záleží na zkušenostech s používáním skórovacího systému 4Ts, počet pacientů v této rizikové skupině kolísá mezi 23 a 64 %). Riziko HIT je v této skupině nízké (nejvýše 1,6 %), a proto je možné pokračovat v antikoagulační léčbě UFH nebo LMWH (pro srovnání riziko krvácivých komplikací alternativní antikoagulace 10–20 %) [12,14].

U pacientů se střední pravděpodobností HIT (4–5 bodů, cekem asi 54 % pacientů s podezřením na HIT, kolísá mezi 28 a 60 %) [12,14] je HIT možná a přínosné je provedení dobře dostupného a rychlého laboratorního testování s využitím H/PF4 PaGIA Diamed® [14]. Negativní výsledek testu snižuje pravděpodobnost HIT z 10,9 na 0,6 %, HIT je tedy v případě negativního testu nepravděpodobná a v terapii UFH nebo LMWH lze pokračovat bez dalšího laboratorního testování [14]. Pozitivní výsledek gelového testu zvyšuje pravděpodobnost HIT z 1,9 na 58,2 % [14] a pro potvrzení, nebo vyloučení HIT je nutné provedení vysoce senzitivních a specifických imunologických a funkčních testů (obr. 4). Rozhodnutí o tom, lze-li po stanovení střední pravděpodobnosti HIT dle 4Ts léčbu UFH nebo LMWH pouze pozastavit nebo je nutné ji přerušit a nahradit alternativním antikoagulans, závisí:

  1. na konkrétní klinické situaci,
  2. na dostupnosti výsledku screeningového testu (H/PF4 PaGIA Diamed®) a
  3. v případě pozitivního výsledku screeningového testu na dostupnosti výsledků specifických imunologických a funkčních testů.

U pacientů s vysokou pravděpodobností HIT dle klinického hodnocení (6–8 bodů, celkem asi 11 % pacientů s podezřením na HIT, kolísá mezi 5 a 18 %) [12,14] nepřináší provádění screeningového gelového testu žádnou výhodu, protože i při negativním výsledku je pravděpodobnost HIT významná – 16 %, CI 95 % (3,8–61,7 %) [14]. Pro vyloučení, nebo potvrzení HIT je tedy vždy nutné provést specifické imunologické a funkční testy. Vzhledem k míře rizika a omezené dostupnosti výsledků zmiňovaných imunologických a funkčních testů bude až na naprosté výjimky nutné přerušit léčbu UFH nebo LMWH a nahradit ji léčbou alternativním antikoagulans.

Část B diagnostického algoritmu kopíruje doporučení Greinachera [8] (podrobný komentář viz výše) s tím rozdílem, že „šetří“ indikaci hůře dostupných specifických anti-PF4/heparin EIA IgG a funkčních testů SRA nebo HIPA ve skupině pacientů ve středním riziku HIT s negativním výsledkem screeningového gelového testu (asi 81 % pacientů středního rizika) [14].

Nové testy pro diagnostiku HIT dostupné v ČR

Stic Expert® HIT (Stago) je rychlý imunologický test určený pro kvalitativní detekci protilátek třídy IgG proti komplexům PF4/polyanion v lidském séru. Ve spojení s klinickým hodnocením pravděpodobnosti pomocí 4Ts je negativní prediktivní hodnota 100 % a díky specifickému záchytu pouze IgG protilátek (bez IgA, resp. IgM) je specificita testu 93 %. Výsledek může být dostupný za méně než 12 min [34]. Ve srovnání s rychlým gelovým testem H/PF4 PaGIA Diamed® má výhodu větší specificity (zachycuje pouze IgG protilátky) a použití není limitováno na uživatele systému gelové centrifugace pro screening nepravidelných erytrocytárních protilátek. Vysoká specificita a dobrá dostupnost testu může přispět ke snížení počtu falešně pozitivních výsledků a zbytečnému převádění pacientů z UFH/LMWH na alternativní antikoagulant [35].

Asserachrom® HPIA – IgG (Stago) je imunologický test (ELISA) detekující protilátky třídy IgG proti komplexu PF4/heparin na povrchu mikrotitračních destiček. Podle výrobce je senzitivita testu 100 %, negativní prediktivní hodnota 100 % a specificita 92,7 %. Z příbalového letáku ani z dostupné literatury není jasné, je-li u tohoto testu možný, event. v klinické studii nebo klinické praxi vyzkoušený konfirmační krok s inhibicí vazby protilátek na komplex PF4/heparin za přítomnosti nadbytku heparinu.

Zimutest HIA MonoStrip IgG (Diagnostica) je imunologický test (ELISA) určený pro stanovení heparin dependentních protilátek třídy IgG v lidské plazmě. Pokud je požadováno, mohou být pozitivní vzorky konfirmovány inhibováním vazby protilátek PF4/heparin za přítomnosti heparinu. Vazba heparin dependentních protilátek na destičku je v prostředí s nadbytkem heparinu inhibována (pokles OD ≥ 50 %) ve většině případů. Podle přímého srovnání testu s IgG anti-PF4/heparin EIA (GTI PF4 Enhanced®) je negativní prediktivní hodnota obou testů 100 %, implementace konfirmačního kroku s nadbytkem heparinu zvyšuje pozitivní prediktivní hodnotu obou testů, vede však ke snížení negativní prediktivní hodnoty testu HIA MonoStrip IgG [36]. Specificita testu je 90 % [37].

Heparinem indukovaná agregace destiček – impendanční vyšetření vzorku plné krve na přístroji Multiplate je funkční test, modifikace známého testu optické agregometrie. Z dostupné literatury vyplývá srovnatelná senzitivita a specificita se SRA [38,39], výsledky je však třeba ověřit dalšími studiemi.

Rezervy v diagnostice HIT v ČR

Podle vlastních zkušeností z pracovišť, na kterých jsem působil, vidím následující rezervy v diagnostice heparinem indukované trombocytopenie v ČR:

  • Nejspíše kvůli stále přetrvávajícímu rezervovanému přístupu k nejrůznějším skórovacím schématům není v klinické praxi rutinně využíván žádný standardizovaný systém klinického hodnocení (ani 4Ts, ani HEP skóre). S tím souvisí limity ve standardizaci indikace laboratorního testování.
  • Z rychlých imunologických testů byl podle mých informací v klinické praxi dostupný jen H/PF4 PaGIA Diamed®, a to jen na několika málo pracovištích využívajících systém gelové centrifugace v imunohematologii.
  • Vysoce citlivé a monospecifické IgG ELISA testy byly donedávna omezeně dostupné a teprve nyní se nabídka zvětšuje. Konfirmační krok s nadbytkem heparinu neprovádí podle mých informací rutinně žádné pracoviště v ČR.
  • Z funkčních testů je nejlépe dostupný test heparinem indukované agregace destiček s využitím optické agregometrie, jen na některých pracovištích jsou při diagnostice využívány citlivé destičky od vybraného dárce. Teprve nyní s rozšiřující se dostupností přístroje Multiplate se začíná používat impendanční agregometrie.
  • Vysoce senzitivní funkční testy typu SRA a HIPA jsou dle mých informací v ČR velmi špatně dostupné, a proto většinou pracovišť nevyužívané.
  • V ČR neexistuje doporučený postup diagnostiky (a terapie) HIT.
  • V ČR neexistuje ani referenční laboratoř pro HIT ani systém externí kontroly kvality, resp. systém mezilaboratorního srovnávání.
  • V ČR neexistuje registr pacientů s HIT.

Závěr

Heparinem indukovaná trombocytopenie je život ohrožující imunologický nežádoucí účinek terapie hepariny. Pro diagnostiku je třeba zhodnotit klinickou pravděpodobnost HIT, podle které lze stanovit strategii laboratorní diagnostiky (imunologické a funkční testy). Přestože jde o závažnou nežádoucí reakci velmi často podávaného léku, existuje v klinické praxi v ČR podle mého názoru příliš mnoho rezerv v její diagnostice. Tato skutečnost je daná řadou objektivních důvodů. Lze předpokládat, že nové a lépe dostupné diagnostické možnosti přispějí k odstranění některých z těchto limitů. S ohledem na nízký výskyt HIT však nelze očekávat významné zlepšení péče o pacienty s HIT bez vytvoření sítě kooperujících pracovišť soustředěných kolem referenčního centra. Vytvoření databáze pacientů a banky vzorků séra a/nebo plazmy by pak umožnilo další vývoj v této oblasti (systém mezilaboratorního srovnávání, testování nových diagnostických/terapeutických postupů, vědecké aktivity apod.).

prim. MUDr. Jaromír Gumulec

www.fno.cz

e-mail: jaromir.gumulec@fno.cz

Doručeno do redakce: 21. 5. 2012


Zdroje

1. Kelton JG, Sheridan D, Santos A et al. Heparin-induced thrombocytopenia: laboratory studies. Blood 1988; 72: 925–930.

2. Lindhoff-Last E, Nakov R, Misselwitz F et al. Incidence and clinical relevance of heparin-induced antibodies in patients with deep vein thrombosis treated with unfractionated or low-molecular-weight heparin. Br J Haematol 2002; 118: 1137–1142.

3. Greinacher A, Juhl D, Strobel U et al. Heparin-induced thrombocytopenia: a prospective study on the incidence, platelet-activating capacity and clinical significance of antiplatelet factor 4/heparin antibodies of the IgG, IgM, and IgA classes. J Thromb Haemost 2007; 5: 1666–1673.

4. Chong BH, Murray B, Berndt MC et al. Plasma P-selectin is increased in thrombotic consumptive platelet disorders. Blood 1994; 83: 1535–1541.

5. Warkentin TE, Chong BH, Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia: towards consensus. Thromb Haemost 1998; 79: 1–7.

6. Warkentin TE, Greinacher A, Koster A et al. American College of Chest Physicians. Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th ed.). Chest 2008; 133 (6 Suppl): 340S–380S.

7. Arepally GM, Ortel TL. Clinical practice. Heparin-induced thrombocytopenia. N Engl J Med 2006; 355: 809–817.

8. Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia. J Thromb Haemost 2009; 7 (Suppl 1): 9–12.

9. Warkentin TE, Kelton JG. Temporal aspects of heparin-induced thrombocytopenia. N Engl J Med 2001; 344: 1286–1292.

10. Greinacher A, Kohlmann T, Strobel U et al. The temporal profile of the anti-PF4/heparin immune response. Blood 2009; 113: 4970–4976.

11. Lubenow N, Kempf R, Eichner A et al. Hepa­rin-induced thrombocytopenia: temporal pattern of thrombocytopenia in relation to initial use or reexposure to heparin. Chest 2002; 122: 37–42.

12. Lo G K, Juhl D, Warkentin TE et al. Evaluation of pretest clinical score (4 T‘s) for the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia in two clinical settings. J Thromb Haemost 2006; 4: 759–765.

13. Warkentin TE. Heparin-induced thrombocytopenia: pathogenesis and management. Br J Haematol 2003; 121: 535–555.

14. Pouplard C, Gueret P, Fouassier M et al. Prospective evaluation of the ‚4Ts‘ score and particle gel immunoassay specific to heparin/PF4 for the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia. J Thromb Haemost 2007; 5: 1373–1379.

15. Cuker A, Arepally G, Crowther MA et al. The HIT Expert Probability (HEP) Score: a novel pre-test probability model for heparin-induced thrombocytopenia based on broad expert opinion. J Thromb Haemost 2010; 8: 2642–2650.

16. Sheridan D, Carter C, Kelton JG. A diagnostic test for heparin-induced thrombocytopenia. Blood 1986; 67: 27–30.

17. Pouplard C, Amiral J, Borg JY et al. Differences in specificity of heparin-dependent antibodies developed in heparin-induced thrombocytopenia and consequences on cross-reactivity with danaparoid sodium. Br J Haematol 1997; 99: 273–280.

18. Pouplard C, Amiral J, Borg JY et al. Decision analysis for use of platelet aggregation test, carbon 14-serotonin release assay, and heparin-platelet factor 4 enzyme-linked immunosorbent assay for diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia. Am J Clin Pathol 1999; 111: 700–706.

19. Schenk S, El-Banayosy A, Morshuis M et al. IgG classification of anti-PF4/heparin antibodies to identify patients with heparin-induced thrombocytopenia during mechanical circulatory support. J Thromb Haemost 2007; 5: 235–241.

20. Greinacher A, Michels I, Kiefel V et al. A rapid and sensitive test for diagnosing heparin-associated thrombocytopenia. Thromb Haemost 1991; 66: 734–736.

21. Warkentin TE, Sheppard JA, Moore JC et al. Laboratory testing for the antibodies that cause heparin-induced thrombocytopenia: how much class do we need? J Lab Clin Med 2005; 146: 341–346.

22. Alberio L, Kimmerle S, Baumann A et al. Rapid determination of anti-heparin/platelet factor 4 antibody titers in the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia. Am J Med 2003; 114: 528–536.

23. Juhl D, Eichler P, Lubenow N et al. Incidence and clinical significance of anti-PF4/heparin antibodies of the IgG, IgM, and IgA class in 755 consecutive patient samples referred for diagnostic testing for heparin-induced thrombocytopenia. Eur J Haematol 2006; 76: 420–426.

24. Warkentin TE. New approaches to the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia. Chest 2005; 127 (2 Suppl): 35S–45S.

25. Warkentin TE. Platelet count monitoring and laboratory testing for heparin-induced thrombocytopenia. Arch Pathol Lab Med 2002; 126: 1415–1423.

26. Shaheed G, Malkovska V, Mendoza J et al. PF4 ENHANCED assay for the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia in complex medical and surgical patients. Crit Care Med 2007; 35: 1691–1695.

27. Zwicker JI, Uhl L, Huang WY et al. Thrombosis and ELISA optical density values in hospitalized patients with heparin-induced thrombocytopenia. J Thromb Haemost 2004; 2: 2133–2137.

28. Warkentin TE, Sheppard JI, Moore JC et al. Quantitative interpretation of optical density measurements using PF4-dependent enzyme-immunoassays. J Thromb Haemost 2008; 6: 1304–1312.

29. Whitlatch NL, Perry SL, Ortel TL. Anti-heparin/platelet factor 4 antibody optical density values and the confirmatory procedure in the dia­gnosis of heparin-induced thrombocytopenia. Thromb Haemost 2008; 100: 678–684.

30. Warkentin TE, Sheppard JI. No significant improvement in diagnostic specificity of an anti-PF4/polyanion immunoassay with use of high heparin confirmatory procedure. J Thromb Haemost 2006; 4: 281–282.

31. Warkentin TE, Levine MN, Hirsh J et al. Hepa­rin-induced thrombocytopenia in patients treated with low-molecular-weight heparin or unfractionated heparin. N Engl J Med 1995; 332: 1330–1335.

32. Warkentin TE, Sheppard JA, Moore JC et al. Studies of the immune response in heparin-induced thrombocytopenia. Blood 2009; 113: 4963–4969.

33. Warkentin TE, Roberts RS, Hirsh J et al. An improved definition of immune heparin-induced thrombocytopenia in postoperative orthopedic patients. Arch Intern Med 2003; 163: 2518–2524.

34. Sachs UJ, von Hesberg J, Santoso S et al. Evaluation of a new nanoparticle-based lateral-flow immunoassay for the exclusion of heparin-induced thrombocytopenia (HIT). Thromb Haemost 2011; 106: 1197–1202.

35. Cuker A. Heparin-induced thrombocytopenia (HIT) in 2011: an epidemic of overdiagnosis. Thromb Haemost 2011; 106: 993–994.

36. Bakchoul T, Giptner A, Bein G et al. Performance characteristics of two commercially available IgG-specific immunoassays in the assessment of heparin-induced thrombocytopenia (HIT). Thromb Res 2011; 127: 345–348.

37. Pouplard C, Leroux D, Regina S et al. Effectiveness of a new immunoassay for the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia and improved specificity when detecting IgG antibodies. Thromb Haemost 2010; 103: 145–150.

38. Morel-Kopp MC, Aboud M, Tan CW et al. Whole blood impedance aggregometry detects heparin-induced thrombocytopenia antibodies. Thromb Res 2010; 125: e234–e239.

39. Morel-Kopp MC, Tan CW, Brighton TA et al. ASTH Clinical Trials Group. Validation of whole blood impedance aggregometry as a new diagnostic tool for HIT: results of a large Australian study. Thromb Haemost 2012; 107: 575–583.

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo 7 a 8

2012 Číslo 7 a 8

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
nový kurz
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Léčba akutní pooperační bolesti
Autoři: doc. MUDr. Jiří Málek, CSc.

Nové antipsychotikum kariprazin v léčbě schizofrenie
Autoři: Prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych.

Familiární transthyretinová periferní polyneuropatie
Autoři: MUDr. Radim Mazanec, Ph.D.

Diabetes mellitus a kardiovaskulární riziko, možnosti jeho ovlivnění
Autoři:

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se