Frekvence nových trombofilních mutací antitrombinu (SERPINC1) (IVS +141G>A), glykoproteinu GPVI (Ser219Pro) a cytochromu CYP4V2 (Lys259Gln) u zdravých osob středního věku v oblasti středních Čech


Frequencies of the new thrombophilic mutations of antithrombin (SERPINC1) (IVS +141G>A), glycoprotein GPVI (Ser219Pro) and cytochrome CYP4V2 (Lys259Gln) in healthy middle-aged people in Central Bohemia

Objective:
The aim of study was to determine frequencies of alleles and genotypes of new thrombophilia polymorhisms associated according to GWAS studies with venous thrombosis in Caucasian healthy people in Central Bohemia.

Methods:
Genotyping of thrombophilic mutations SERPINC1 IVS +141G>A, GP6 13254T>C and CYP4V2 (Lys259Gln) was performed in 1,527 healthy subjects using a robotic DNA isolation and subsequent PCR amplification with melting curve analysis (LightCycler480 System, Roche).

Results:
For the reference group was the frequency of risk allele A of SERPINC1 (IVS +141G>A) polymorphism 11.3% and frequencies of genotypes were GG 78.36%, GA 20.66% and AA 0.98%. Frequency of risk allele T of GP6 13254T>C polymorphism was 87.7% and frequencies of genotypes were TT 77.14%, TC 21.15% and CC 1.70%. Frequency of risk allele A of CYP4V2 polymorphism (Lys259Gln) was 65.2% and frequencies of genotypes were CC 12.25%, CA 45.12% and AA 42.63%. Those frequencies were not differ for both genders.

Conclusion:
The results confirm relatively high prevalence of other hereditary thrombophilia polymorphisms in Central Bohemia. But their clinical significance is not fully known yet.

Key words:
SERPINC1 (IVS +141G>A) – GP6 (13254T>C) – CYP4V2 (Lys259Gln) – prevalence – Central Bohemia


Autoři: J. Kvasnička 1;  J. Hájková 1;  P. Bobčíková 1;  T. Kvasnička 1;  D. Dušková 2;  Š. Poletínová 2;  V. Kieferová 2
Působiště autorů: Trombotické centrum a Centrální hematologické laboratoře, přednosta prof. MUDr. Jan Kvasnička, DrSc., Ústavu klinické biochemie a laboratorní diagnostiky 1. lékařské fakulty UK a VFN v Praze, přednosta prof. MUDr. Tomáš Zima, DrSc., MBA 1;  Fakultní transfuzní oddělení VFN v Praze, přednostka prim. MUDr. Daniela Dušková 2
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2012; 58(7 a 8): 146-151
Kategorie: 60. narozeniny prof. MUDr. Miroslava Penky, CSc.

Souhrn

Cíl:
Primárním cílem bylo zjistit frekvenci alel a genotypů nových polymorfizmů spojovaných podle GWAS studií s výskytem žilní trombózy u zdravých osob kavkazské rasy v regionu středních Čech.

Metody:
Genotypizace trombofilních mutací SERPINC1 IVS +141G>A, GP6 13254T>C a CYP4V2 (Lys259Gln) byla provedena u 1 527 zdravých osob pomocí robotické izolace DNA a následnou amplifikací PCR s analýzou křivky tání (LightCycler 480 System, Roche).

Výsledky:
Frekvence rizikové alely A polymorfizmu SERPINC1 (IVS +141G>A) byla u sledovaného souboru 11,3 % a frekvence genotypů byla GG 78,36 %, GA 20,66 % a AA 0,98 %. Frekvence rizikové alely T polymorfizmu GP6 13254T>C byla 87,7 % a frekvence genotypů TT 77,14 %, TC 21,15 % a CC 1,70 %. Frekvence rizikové alely A polymorfizmu CYP4V2 (Lys259Gln) byla 65,2 % a frekvence genotypů CC 12,25 %, CA 45,12 % a AA 42,63 %. U obou pohlaví se tyto frekvence nelišily.

Závěr:
Zjištěné frekvence genotypů a alel potvrzují relativně vysokou prevalenci dalších hereditárních trombofilií v regionu střední Čechy. Jejich klinický význam však zatím není plně znám.

Klíčová slova:
SERPINC1 (IVS +141G>A) – GP6 (13254T>C) – CYP4V2 (Lys259Gln) – prevalence – střední Čechy

Úvod

V etiopatogenezi tromboembolické nemoci (TEN) se, jak známo, neuplatňuje jen jeden rizikový faktor, ale jedná se o onemocnění multifaktoriální [1]. Dochází zde k interakci mezi různými získanými rizikovými faktory (jako je trauma, hormonální léčba, gravidita aj.) a vlivy genetickými [2]. Při určení výše rizika vzniku žilního tromboembolizmu spojeného s výskytem genetických mutací lze vycházet z výsledků zatím nejrozsáhlejší metaanalytické studie Gohila et al [3]. Zahrnuje výsledky 173 studií provedených celkem u 22 000 nemocných s TEN a u 37 000 kontrolních osob, ve kterých bylo vyšetřováno 28 polymorfizmů 21 genů spojovaných s žilní trombofilií. Z nich kritérium středně vysokého rizika TEN, to je OR > 1,5, splňoval vedle FV Leiden (FVL) a FII 20210G>A ještě polymorfizmus genu inhibitoru aktivátoru plazmingenu PAI-1 4G/5G (SERPINE1). Jejich frekvence v ČR byla již popsána [4–6]. V posledních třech letech však dochází k publikování výsledků vyšetření tzv. celogenomových studií (GWAS) s vyšetřením desítek až stovek tisíců známých jednonukleotidových polymorfizmů (SNP) v několikatisícových kohortách jedinců s prodělanou žilní trombózou a zdravé kontrolní skupiny [7,8]. K tomuto účelu byla použita i nová technologie vyšetření tzv. DNA microarray. Při tomto vyšetření je fragmentovaná DNA vyšetřovaného jedince přichycena k matrix a poté hybridizována s označenou sondou [9].

Cílem této naší studie bylo zjistit frekvenci genotypů a alel nových polymofizmů spojených s výskytem TEN, které byly nyní určeny v uvedených GWAS studiích: SERPINC1 (IVS +141G>A, rs2227589), GP6 (Ser219Pro, rs1613662) a CYP4V2 (Lys259Gln, rs13146272) v populaci zdravých osob středního věku v regionu střední Čechy. Z těchto údajů by pak již bylo možné vycházet při hledání jejich asociace s TEN u rizikových skupin obyvatelstva.

Metodiky

Výběr souboru zdravých osob ve věku 18–60 let

Do studie bylo náhodným výběrem zařazeno celkem 1 527 zdravých osob, z toho 1 450 anonymních dárců krve z fakultního transfuzního oddělení VFN v Praze. Vyšetření bylo provedeno v rámci studie Diagnostika a léčba geneticky podmíněných poruch II schválené etickou komisí 1. LF UK a VFN v Praze. Všichni byli evropského původu a pocházeli z oblasti města Prahy nebo Středočeského kraje ČR. S odběrem na vyšetření souhlasili. Další demografické údaje o této kohortě jsou uvedeny v tab. 1.

Tab. 1. Základní charakteristiky studované populace.
Základní charakteristiky studované populace.

Genetické testy

Vyšetření polymorfizmů

Genomová DNA (deoxyribonukleová kyselina) byla extrahována z leukocytů periferní krve a izolována pomocí MagNA Pure LC Nucleic Acid Extraction systemTM se soupravou MagNA Pure DNA Isolation Kit ITM (vše Roche Diagnostics, Mannheim, Německo) podle návodu výrobce. Vstupní a výstupní objemy vzorku byly nastaveny na 100 μl. DNA byla izolována podle protokolu MagNA Pure High-Performance DNA ExtractionTM.

Sledované mutace byly stanoveny pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR) následované analýzou křivky tání se specifickými fluorescenčně značenými hybridizačními sondami v procesu FRET (Fluorescence Resonance Energy Transfer). Vyšetření bylo provedeno na přístroji LightCycler® 480 System s použitím kitů LC® 480 Genotyping Master (vše Roche Diagnostics, Mannheim, Německo) podle instrukcí výrobce.

Sekvenčně specifické primery a fluorescenčně značené sondy byly navrženy ve spolupráci s firmou TIB MOLBIOL (Berlín, Německo), kde byly také na zakázku připraveny. Primery byly použity v 0,4μM koncentraci a fluorescenční sondy v 0,1μM, resp. 0,3μM koncentraci. Reakce proběhla v prostředí Mg2+ kationtů. V tab. 2 jsou uvedeny sekvence použitých primerů a sond a v tab. 3 jsou uvedeny parametry provedených PCR.

Tab. 2. Použité primery a sondy.
Použité primery a sondy.

Tab. 3. Parametry PCR reakce.
Parametry PCR reakce.

Statistické testy

Ke stanovení odchylky od Hardy-Wein­bergova zákona (p > 0,05) byl použit χ2 test. Při nízkému zastoupení homozygotních mutací jsme použili přesnější variantu exact test. Interval 95% spolehlivosti byl kalkulován metodou dle Walda. Rozdíly mezi zastoupením genotypů a frekvencí alel mezi muži a ženami byly vyhodnoceny opět χ2 testem.

K výpočtu byl použit statistický program SAS, verze 9.2 (SAS Institute, NC, USA) s genetickým souborem.

Výsledky

Určené genotypy a frekvence alel SERPINC1 (IVS +141G>A, rs2227589), GP6 (Ser219Pro, rs1613662) a CYP4V2 (Lys259Gln, rs13146272) v celém souboru a poté zvlášť u žen a mužů jsou uvedeny v tab. 4–6. Všechny splňovaly požadavky Hardy-Weinbergovy rovnováhy.

Tab. 4. Frekvence genotypů a alel ve sledované české populaci.
Frekvence genotypů a alel ve sledované české populaci.
Poznámka: symboly genů, rs čísla, SNP typy a čísla chromozomů vycházejí z National Center for Biotechnology Information build 37.1

Tab. 5. Frekvence genotypů a alel ve sledované české populaci (muži).
Frekvence genotypů a alel ve sledované české populaci (muži).
Poznámka: Symboly genů, rs čísla, SNP typy a čísla chromozomů vycházejí z National Center for Biotechnology Information build 37.1.

Tab. 6. Frekvence genotypů a alel ve sledované české populaci (ženy).
Frekvence genotypů a alel ve sledované české populaci (ženy).
Poznámka: Symboly genů, rs čísla, SNP typy a čísla chromozomů vycházejí z National Center for Biotechnology Information build 37.1.

Diskuze

Gen antitrombinu SERPINC1 (serpin peptidase inhibitor, clade C, member 1) je lokalizován na 1. chromozomu v oblasti q23–q25.1. Jeho polymorfizmus (SERPINC1, IVS + +141G>A, rs2227589) je podle výsledků studií LETS, MEGA-1 a MEGA-2 spojen s velmi nízkým rizikem žilního tromboembolizmu (zjištěné OR pro rizikovou minoritní alelu A bylo určeno 1,42; 1,24 a/nebo 1,29) [7]. V dalších studiích [8,10] však tento vztah již potvrzen nebyl. Výskyt rizikové alely A je u nositelů spojen s lehkým protrombogenním funkčním defektem – nižší inhibicí F Xa (genotyp AA 94,6 ± 8,4 %) a nižší koncentrací antitrombinu (AA 94,8 ± 5,6 %), než jaké byly zjištěny u jedinců s genotypem GG (97,0 ± 7,3 % a 99,5 ± 5,8 %, resp.) [10]. Frekvence genotypů SERPINC1 IVS +141G>A byla u zdravých osob evropského původu ve Španělsku [11] 80,5 % GG, 18,1 % GA a 1,3 % AA, s frekvencí alely A 12 %. V Nizozemsku [7] dle výsledků studie Mega-2 je to 82 % GG, 17 % GA a 1 % AA, s frekvencí alely A 11 %. U zdravých Američanů bílé rasy byla zjištěna frekvence minoritní alely 11 % s frekvencí genotypů CC 79,82 %, CT 19,13 % a TT 1,05 %. U zdravých černých Američanů byla ale frekvence minoritní alely nižší – 7 %, s nálezem frekvence genotypů CC 86,78 %, CT 12,35 % a TT 0,87 % [10]. V naší studii je nález frekvence minoritní rizikové alely A polymorfizmu IVS +141G>A 11,3 %, tedy podobný jako v Nizozemsku. Frekvence genotypů GG 78,36 %, GA 20,66 % a AA 0,98 % se pak blíží spíše nálezům genotypů u bílé rasy v USA.

Gen destičkového glykoproteinu VI (GP6) je lokalizován na 19. chromozomu v oblasti q13.4. Kóduje 319 aminokyselin tvořících transmembránový protein, řazený do imunoglobulinové (Ig) superrodiny I spolu s proteiny imunoreceptorů NK buněk a receptorů leukocytů Fc α. Glykoprotein VI se však v lidském organizmu vyskytuje jen na destičkách a na megakaryocytech, na jiných buňkách nikoli [12]. Je destičkovým receptorem pro kolagen a při styku destiček s volným kolagenem umožňuje jejich sekundovou aktivaci. Prostřednictvím GP VI tedy velmi rychle dochází při poranění cévy k vytvoření destičkového trombu. Bohužel také rychle navodí trombotizaci v koronárním řečišti po ruptuře aterosklerotického plátu. V kavkazské populaci se vyskytují různé varianty GP6, z nichž funkční rozdíly byly popsány mezi výskytem majoritního (a) a minoritního (b) haplotypu, který kóduje izoformy proteinu GP6 s aminokyselinami SKTQH nebo PEALN v pozici 219, 237, 249, 317 a 322, resp. mutace GP6 655T>C, 709A>G, 745A>G, 950A>T a 964C>A, které jsou v silné LD (D˘ 0,92) [13]. Výskyt minoritní alely GP6 (haplotypu b), resp. její představitelky mutace GP6 655T>C (Ser219Pro, 13254T>C, rs1613662), byl zkoumán především ve vztahu k aterotrombóze, zejména k infarktu myokardu, kde byly dosud popsány protichůdné nálezy. V řadě asociačních studií byl sice prokázán vztah polymorfizmu GP6 s infarktem myokardu u mladých osob [14–16] a s vyšší incidencí u žen [17], zejména pokud užívaly hormonální substituci v menopauze (studie HERS) [18]. Další velká studie SMILE [19] však tento vztah s infarktem u mužů a vznikem rekurencí kardiovaskulárních příhod nebo mortalitou (studie Leiden) nepotvrdila. V incidenci rekurence infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris však nebylo možné vyloučit vliv užívání, nebo neužívání aspirinu sledovanými osobami. Ve svém úsudku, že minoritní alela C polymorfizmu GP6 13254T>C není spojena s rizikem infarktu myokardu, se pak studie SMILE opírala i o výsledky laboratorního vyšetření, kdy výskyt minoritní alely byl spojen i s nižší aktivací destiček (expresí P-selektinu) po přidání agonisty GPVI. U nemocných s infarktem myokardu se totiž předpokládá, že zde ve vyšší míře cirkulují destičky aktivované po styku s kolagenem prasklého aterosklerotického plátu [20]. Nižší reaktivita po styku destiček s kolagenem byla při nálezu haplotypu b přisuzována snížené expresi GPVI na jejich povrchu [21]. Nyní však bylo zjištěno, že za tento funkční defekt je v destičkách s minoritní alelou GPVI odpovědná porucha přenosu aktivačního signálu na úrovni konstitučně aktivované Src-tyrozinové kinázy Fyn/Lyn v tzv. imunotyrozinovém aktivním motivu (ITAM) [22]. Co se však týká spojení výskytu mutace GP6 13254T>C, resp. minoritního haplotypu b, a žilního tromboembolizmu, byl v GWAS studiích [7,8] prokázán spíše jeho protektivní vliv s nálezem OR 0,80–0,87. Riziko žilního tromboembolizmu je tedy podle těchto výsledků GWAS studií spojeno s výskytem majoritního haplotypu a, tedy alely T (A) (OR 1,5–1,36). V opakované studii provedené nyní Austinem et al [10] to však v souboru Američanů evropské rasy potvrzeno nebylo, OR pro majoritní alelu bylo jen 1,04. U zdravých Francouzů evropské rasy byla nalezena frekvence majoritní alely v 84–85 % a minoritní alely 15–16 %. Podobný výskyt alel T v 85 % a C v 15 % u osob evropské rasy nalézají i Watkins et al [13]. V nizozemské populaci zdravých osob byl výskyt majoritní alely opět prakticky stejný 80–82 % a minoritní v 18–20 %. Ve studii MEGA-2 byl dále uveden i výskyt genotypů TT 68 %, TC v 29 % a CC ve 3 %. I u bílých Američanů byla podobná frekvence majoritní alely (84 %) s frekvencí genotypu TT 71,04 %, TC 26,40 % a CC 2,56 %. U Afroameričanů však frekvence majoritní alely T byla 76 %, to je nižší než u evropské rasy, s výskytem genotypů TT 58,71 %, TC 34,50 % a CC 6,79 %. V naší studii jsme u zdravé populace nalezli frekvenci „rizikové“ majoritní alely T (A) 87,7 %, minoritní C (G) 12,3 %, s tímto zastoupením genotypů AA (TT) 77,14 %, AG (TC) 21,15 % a GG (CC) 1,7 %. Tyto nálezy odpovídají frekvenci nalezené v populaci evropského etnika s lehkou převahou výskytu majoritní alely a naopak poklesu frekvence výskytu minoritní alely.

Také další polymorfizmus CYP4V2 rs13146272 (Lys259Gln, záměna alel A>C) je spojován s rizikem žilního tromboembolizmu. Nalézá se v genu cytochromu P450, jeho rodiny 4, podrodiny V, polypeptidu 2. Tento gen však dosud vůbec nebyl spojován s hemokoagulací nebo s funkcí krevních destiček. Nachází se na 4. chromozomu v oblasti q35.2 a jím kódovaný protein se podílí na oxidaci mastných kyselin. Účastní se např. přeměny prekurzorů mastných kyselin na n-3 poly-nenasycené mastné kyseliny (n-3PUFA) [23]. Dosud byly známy jen mutace CYP4V2 vyvolávající metabolickou poruchu mastných kyselin spojenou s Biettiho progresivní krystalickou dystrofií oční rohovky a retiny a postupnou slepotou. Tato porucha tukového metabolizmu se však týká i jiných tkání, kde je spojena s vyšším obsahem triglyceridů a cholesterolu v buňkách. Lipidové inkluze se přitom mohou nalézt i v lymfocytech [24]. Nyní však ve všech 3 výše uvedených asociačních studiích [7,8,10] bylo potvrzeno, že minoritní alela C nového polymorfizmu genu CYP4V2, označeného v databazi SNP jako rs13146272 (Lys259Gln), se u osob s žilní trombózou vyskytuje v nižším počtu než v kontrolním souboru. Za rizikovou alelu pro žilní trombózu lze tedy v tomto případě považovat majoritní alelu A, kdy je její výskyt spojen s OR pro TEN ve výši 1,24 [7]. V tomto případě se však nepředpokládá, že je tato asociace vyvolána metabolickou poruchou mastných kyselin, ale že patrně bude spjata s aktivitou koagulačního faktoru FXI, jehož gen je na čtvrtém chromozomu umístěn v blízkosti genu CYP4V2 [25]. Li et al [26] pomocí rozsáhlé haplotypové studie provedené v oblasti 4q35.2 totiž prokázali, že dva polymorfizmy genu F11 rs2289252 a rs2036914, spojené s vyšší hladinou FXI, jsou též přítomny v nalezených haplotypech obsahujících rizikovou alelu A polymorfizmu CYP4V2 rs13146272. K tomuto nálezu došli i přes velmi nízkou LD (r2 ≤ 0,12) rs13146272 v CYP4V2 s rs2289252 a rs2036914 genu F11. Vlastní trombofilii zde tedy bude vyvolávat vyšší hladina F11 spojená s oběma uvedenými polymorfizmy F11, se kterými se riziková alela A rs13146272 CYP4V2 u jejich nosičů vyskytuje společně. Mutace CYP4V2 (Lys259Gln) je zde tedy jen markerem vyššího rizika vzniku žilního tromboembolizmu. V kontrolních souborech osob bez žilního tromboembolizmu byly u jedinců evropského etnika zjištěny tyto frekvence výskytu rizikové majoritní alely A (rs13146272 CYP4V2): u Nizozemců 64–65 % a frekvence minoritní alely 35–36 %, s frekvencí genotypů (Studie MEGA-2) CC 13 %, CA 45 % a AA 42 % [7]. U Francouzů byla frekvence rizikové majoritní alely A 63–67 % a minoritní alely C 33–37 % (s OR 0,84) [8] a u bílých Američanů byla frekvence alely A 62 % a alely C 38 % s výskytem genotypů CC 15,43 %, CA 45,84 % a AA 38,73 %. U amerických černochů byl výskyt podobný, majoritní rizikové alely A 61 % a minoritní alely C 39 % s výskytem genotypů CC 14,69 %, CA 48,60 % a AA 36,71 %. V naší populaci jsme došli k těmto výsledům: frekvence majoritní rizikové alely A je 65,2 %, minoritní alely C je 34,8 % a frekvence genotypů CC 12,25 %, CA 45,12 % a AA 42,63 %. Tedy k velmi podobným nálezům jako v dalších populací evropského původu.

Závěr

Z výše uvedeného tedy závěrem vyplývá, že i v běžné české populaci je poměrně vysoký nález frekvencí nových trombofilních polymorfizmů, které byly zjištěny celogenomovými asociačními studiemi. Z výsledků citovaných studií však je zřejmé, že po zjištění OR je výše rizika TEN u osob s těmito mutacemi poměrně nízká. Předpokládá se tedy, že vlastní klinický význam tohoto nálezu bude ještě předmětem dalšího studia, zejména z hlediska možných kombinací jejich výskytu se známými trombofilními mutacemi, jako je mutace FV Leiden, nebo mutace FII.

Seznam zkratek

SNP (Single Nucleotid Polymorphism) – jednonukleotidový polymorfizmus

dbSNP – databáze SNP

rs – reference SNP ID

p – frekvence „major“ alely

q – frekvence „minor“ alely

HWE – Hardy-Weinbergovo equilibrium

FII – koagulační faktor II, protrombin

FVL – faktor V Leiden

SERPINE1 – serpin peptidase inhibitor, clade E (inhibitor aktivátoru plazminogenu (PAI-1)

PCR (Polymerase Chain Reaction) – polymerázová řetězová reakce

TEN – tromboembolická nemoc

OR (Odds Ratio) – poměr šancí

GWAS (Genome Wide Association Study) – ce­logenomové asociační studie

LD (Linkage Disequilibrium) – vazebná ne­rovnováha

Studie byla podpořena finančními prostředky z RVO – VFN 64165/2012 a IGA MZ ČR NT 11176-5.

doc. MUDr. Tomáš Kvasnička, CSc.

www.ukb.lf1.cuni.cz

e-mail: tomas.kvasnicka@seznam.cz

Doručeno do redakce: 18. 5. 2012


Zdroje

1. Rosendaal FR. Venous thrombosis: a multicausal disease. Lancet 1999; 353: 1167–1173.

2. Margaglione M, Grandone E. Population genetics of venous thromboembolism. A narrative review. Thromb Haemostas 2011; 105: 221–231.

3. Gohil R, Peck G, Sharma P. The genetics of venous thromboembolism. A meta-analysis involving approximately 120,000 cases and 180,000 controls. Thromb Haemost 2009; 102: 360–370.

4. Matýšková M, Paseka J, Vorlová Z et al. Prevalence of factor V Leiden mutation in healthy women. In: Scharrer I, Schramm W (eds). 29. Hämophilie Symposion Hamburg1998, Berlin--Heidelberg: Springer Verlag 1999: 309–311.

5. Hrachovinová I, Vorlová Z, Matýšková M et al. Thrombotic risk of the prothrombin gene G20210A mutation and clinical features of thrombophilia in 50 carriers of mutation. XVIIth Congress of the ISTH, Washington D.C., USA. Thromb Haemostas 1999; (Suppl): Abstract No 2060, 652.

6. Bucková D, Izakovicová-Hollá L, Vácha J. Polymorphism 4G/5G in the plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) gene is associated with IgE-mediated allergic diseases and asthma in the Czech population. Allergy 2002; 57: 446–448.

7. Bezemer ID, Bare LA, Doggen CJ et al. Gene variants associated with deep vein thrombosis. JAMA 2008; 299: 1306–1314.

8. Tregouet DA, Heath S, Saut N et al. Common susceptibility alleles are unlikely to contribute as strongly as the FV and ABO loci to VTE risk: results from a GWAS approach. Blood 2009; 113: 5298–3303.

9. Manolio TA. Genomewide association studies and assessment of the risk of disease. N Engl J Med 2010; 363: 166–176.

10. Austin H, De Staercke C, Lally C et al. New gene variants associated with venous thrombosis: a replication study in White and Black Americans. J Thromb Haemost 2011; 9: 489–495.

11. Antón AI, Teruel R, Corral J et al. Functional consequences of the prothrombotic SERPINC1 rs2227589 polymorphism on antithrombin levels. Haematologica 2009; 94: 589–592.

12. Clemetson JM, Polgar J, Magnenat E et al. The platelet collagen receptor glycoprotein VI is a member of the immunoglobulin superfamily closely related to FcalphaR and the natural killer receptors. J Biol Chem 1999; 274: 29019–29024.

13. Watkins NA, O’Connor MN, Rankin A et al. Definition of novel GP6 polymorphisms and major difference in haplotype frequencies between populations by a combination of in-depth exon resequencing and genotyping with tag single nucleotide polymorphisms. J Thromb Haemost 2006; 4: 1197–1205.

14. Croft SA, Samani NJ, Teare MD et al. Novel platelet membrane glycoprotein VI dimorphism is a risk factor for myocardial infarction. Circulation 2001; 104: 1459–1463.

15. Ollikainen E, Mikkelsson J, Perola M et al. Platelet membrane collagen receptor glycoprotein VI polymorphism is associated with coronary thrombosis and fatal myocardial infarction in middle-aged men. Atherosclerosis 2004; 176: 95–99.

16. Takagi S, Iwai N, Baba S et al. A GPVI polymorphism is a risk factor for myocardial infarction in Japanese. Atherosclerosis 2002; 165: 397–398.

17. Motovska Z, Kvasnicka J, Widimsky P et al. Platelet glycoprotein GP VI 13254C allele is an independent risk factor of premature myocardial infarction. Thromb Res 2010; 125: e61–e64.

18. Bray PF, Howard TD, Vittinghoff E et al. Effect of genetic variations in platelet glycoproteins Ibalpha and VI on the risk for coronary heart disease events in postmenopausal women taking hormone therapy. Blood 2007; 109: 1862–1869.

19. Snoep JD, Gaussem P, Eikenboom JC et al. The minor allele of GP6 13254T>C is associated with decreased platelet activation and a reduced risk of recurrent cardiovascular events and mortality: results from the SMILE-Platelets project. J Thromb Haemost 2010; 8: 2377–2384.

20. Parguiña AF, Grigorian-Shamagian L, Agra RM et al. Variations in platelet proteins associated with ST-elevation myocardial infarction: novel clues on pathways underlying platelet activation in acute coronary syndromes. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2011; 31: 2957–2964.

21. Joutsi-Korhonen L, Smethurst PA, Rankin A et al. The low frequency allele of the platelet collagen signalling receptor glycoprotein VI is associated with reduced functional responses and expression. Blood 2003; 101: 4372–4379.

22. Trifiro E, Williams SA, Cheli Y et al. The low--frequency isoform of platelet glycoprotein VIb attenuates ligand-mediated signal transduction but not receptor expression or ligand binding. Blood 2009; 114: 1893–1899.

23. http//: www.Genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=CYP4V2.

24. Li A, Jiao X, Munier FL et al. Bietti crystalline corneoretinal dystrophy is caused by mutations in the novel gene CYP4V2. Am J Hum Genet 2004; 74: 817–826.

25. Bezemer A, Morange PE, Tregouet DA. Lessons from genome-wide association studies in venous thrombosis. J Thromb Haemost 2011; 9 (Suppl 1): 258–264.

26. Li Y, Bezemer ID, Rowland CM et al. Genetic variants associated with deep vein thrombosis: the F11 locus. J Thromb Haemost 2009; 7: 1802–1808.

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo 7 a 8

2012 Číslo 7 a 8

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
nový kurz
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Léčba akutní pooperační bolesti
Autoři: doc. MUDr. Jiří Málek, CSc.

Nové antipsychotikum kariprazin v léčbě schizofrenie
Autoři: Prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych.

Familiární transthyretinová periferní polyneuropatie
Autoři: MUDr. Radim Mazanec, Ph.D.

Diabetes mellitus a kardiovaskulární riziko, možnosti jeho ovlivnění
Autoři:

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se