Chronické ochorenie obličiek a vápniková homeostáza bunky


Chronic kidney disease and cellular calcium homeostasis

Free intracellular calcium represents a critical signaling mediator in a number of biological systems. Calcium cations (Ca2+) are an important ubiquitous messenger, controlling a broad range of cellular processes. Free cytosolic calcium concentration ([Ca2+]i) is controlled by mechanisms that regulate Ca2+ entry from the extracellular space and Ca2+ release from intracellular stores, and by the activity of ATP-dependent Ca2+ pumps and antiporters that move Ca2+ back into stores or out of cells. Chronic kidney disease is associated with a significant elevation in [Ca2+]i which is toxic to the cells and may be responsible for a multiple organ dysfunction. Disturbances in cellular calcium homeostasis in patients with chronic kidney disease represent a complex process. Our studies elucidate pathophysiological mechanisms of altered cellular calcium homeostasis in the peripheral blood mononuclear cells which represent the model of nonexcitable cells in patients with chronic kidney disease. The results demonstrate that [Ca2+]i is significantly increased in peripheral blood mononuclear cells already in early stages of chronic kidney disease. The calcium concentration of intracellular stores and the capacitative calcium entry into the cells of these patients are significantly higher in comparison with healthy volunteers. Also the pore-forming P2X7 receptors participate in increased [Ca2+]i in peripheral blood mononuclear cells of patients with chronic kidney disease. An altered P2X7 receptor function and increased P2X7 receptor expression may contribute to the complex disturbances in intracellular calcium homeostasis in chronic kidney disease. On the other hand, the activity of plasmatic membrane Ca2+-ATPases which is responsible for removing excessive calcium out of the cell, was found to be decreased by 25 % when compared to healthy subjects. It means that not only the mechanisms of entry, but also of the removal are impaired by the disease. All these alterations in calcium signaling are contributing very likely to the elevated [Ca2+]i from early stages of chronic kidney disease.

Key words:
intracelullar calcium – chronic kidney disease – calcium signaling and regulation


Autoři: I. Lajdová ;  A. Okša ;  A. Spustová ;  R. Dzúrik
Působiště autorů: Ústav farmakológie, klinickej a experimentálnej farmakológie Lekárskej fakulty SZU Bratislava, Slovenská republika, prednosta prof. MUDr. Jozef Holomáň, CSc.
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2012; 58(7 a 8): 48-53
Kategorie: 80. narozeniny prof. MUDr. Miroslava Mydlíka, DrSc.

Souhrn

Koncentrácia voľného cytosolového vápnika ([Ca2+]i) je veľmi dôležitým signálnym mediátorom pre množstvo biologických systémov. Katióny vápnika (Ca2+) sú významnými ubikvitárnymi poslami, ktoré kontrolujú široké spektrum bunkových procesov. [Ca2+]i je kontrolovaná mechanizmami, ktoré regulujú vstup vápnika z extracelulárneho priestoru a jeho uvoľnenie z intracelulárnych priestorov. Aktivitou ATP-dependentných Ca2+ púmp a výmenníkových systémov sa vápnik vracia do intracelulárnych zásobníkov alebo sa odčerpáva z bunky. Chronické ochorenie obličiek je spojené so signifikantným zvýšením [Ca2+]i, ktoré je pre bunky toxické a môže byť zodpovedné za mnohé orgánové poruchy. Za zmeny vápnikovej homeostázy buniek u pacientov s chronickým ochorením obličiek zodpovedá navzájom prepojený komplex procesov. Naše štúdie objasňujú patofyziologické mechanizmy, podieľajúce sa na zmenenej homeostáze vápnika v periférnych mononukleárnych bunkách, ktoré sú modelom neexcitabilných buniek. [Ca2+]i je signifikantne zvýšená už v skorých štádiách chronického ochorenia obličiek. Koncentrácia intracelulárnych vápnikových rezerv a kapacitný vstup vápnika sú v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi významne zvýšené. Na tomto zvýšení sa podieľajú aj „pore-forming“ P2X7 receptory, ktoré majú u pacientov s chronickým ochorením obličiek zmenenú funkciu a vo zvýšenej miere sa exprimujú. Na druhej strane je aktivita plazmatických Ca2+-ATPáz zodpovedných za odstraňovanie nadbytočného vápnika z bunky znížená o 25 %. To znamená, že pri chronickom ochoreniu obličiek sú porušené ako mechanizmy vstupu, tak aj výstupu vápnika z bunky. Všetky tieto poruchy sa v signalizácii vápnika podieľajú na zvýšenej [Ca2+]i už v skorých štádiách renálneho ochorenia.

Kľúčové slová:
intracelulárny vápnik – chronické ochorenie obličiek – vápniková signalizácia a regulácia

Úvod

Vápnikové katióny (Ca2+) majú významnú úlohu vo vnútrobunkovej signalizácii mnohých fyziologických procesov. Sú centrálnou veličinou, od ktorej závisia takmer všetky regulačné mechanizmy bunky. Rozloženie Ca2+ v bunke je presne regulované transportnými systémami udržiavajúcimi nízku koncentráciu voľného cytosolového vápnika ([Ca2+]i) (50–100 nmol/l) v porovnaní s extracelulárnou koncentráciou Ca2+ (okolo 1,3 mmol/l). Vápniková homeostáza bunky je regulovaná vstupom Ca2+ rôznymi typmi vápnikových/katiónových kanálov plazmatickej membrány, uvoľnením Ca2+ z intracelulárnych kompartmentov, aktívnym prenosom Ca2+-ATPázami a sodíkovo-vápnikovými výmennými prenášačmi, ktorými sa Ca2+ transportuje do intracelulárnych zásobníkov (endoplazmatické retikulum, mitochondria, vezikuly, jadro) alebo sa odčerpáva z buniek do extracelulárneho priestoru. Prechodné zvýšenie [Ca2+]i, ktorými bunka odpovedá na extracelulárne podnety, je nevyhnutným signálom pre životne dôležité procesy od krátkotrvajúcich (kontrakcia, sekrécia) až po dlhotrvajúce (regulácia rastu, proliferácia). Pri pretrvávajúcom zvýšení [Ca2+]i však môže dochádzať k ireverzibilnému poškodeniu funkcií bunky a/alebo bunkových štruktúr, prípadne až k smrti bunky apoptózou alebo nekrózou. Tieto pretrvávajúce zmeny môžu byť vyvolané vlastným ochorením a/alebo farmakami, ktoré ovplyvňujú regulačné mechanizmy bunky. Niektoré bunky reagujú na určitý podnet sériou krátkodobých, pravidelne sa opakujúcich oscilácií Ca2+. Vtedy nie je kvantitatívnym signálom pre odpoveď bunky absolútna hodnota [Ca2+]i, ale frekvencia Ca2+ oscilácií.

Poruchy transportu Ca2+ môžu byť spôsobené defektom na rôznom stupni regulácie vápnikovej homeostázy (zníženou aktivitou Ca2+-ATPáz, dysfunkciou vápnikových a katiónových kanálov a/alebo zmenou ich expresie). Štúdiu mechanizmov regulácie vápnikovej homeostázy excitabilných i ne­excitabilných buniek, ako aj účasti Ca2+ na procesoch vnútrobunkovej signalizácie, sa už dlhšiu dobu venuje zvýšená pozornosť. Z medicínskeho hľadiska je významné objasňovanie vzťahu medzi funkciou jednotlivých typov vápnikových, resp. katiónových kanálov a niektorými chronickými ochoreniami ako ateroskleróza, hypertenzia, choroby obličiek a osteoporóza, pričom sa skúmajú aj možnosti terapeutického využitia inhibítorov týchto kanálov [1].

Je známym faktom, že [Ca2+]i je u hemodialyzovaných (HD) pacientov zvýšená a je modulovaná rôznymi parametrami, ktoré zahŕňajú stupeň anémie, porušenie metabolizmu vápnika a minerálov, trvanie dialyzačnej terapie [2,3]. Poznatky o vzťahu chronického ochorenia obličiek (CKD) a intracelulárnej vápnikovej homeostázy, ako aj jej regulácie, sú však nedostačujúce a vo včasných štádiách tohto ochorenia chýbajú. Cieľom našich štúdií bolo zistiť a porovnať stav intracelulárnej koncentrácie vápnika a jeho zásob, sledovať zmeny v regulácii základných mechanizmov podieľajúcich sa na udržiavaní vápnikovej homeostázy bunky, ako je funkčnosť a expresia vybraných vápnikových/katiónových kanálov, aktivita plazmatických Ca2+-ATPáz u zdravej populácie a pacientov s chronickým ochorením obličiek v štádiu 2–3.

Základný mechanizmus bunkovej vápnikovej homeostázy – fyziologický stav

Vápnik vstupuje do bunky z extracelulárneho priestoru v smere koncentračného gradientu rôznymi typmi kanálov. Ich priepustnosť môže byť regulovaná zmenami elektrického potenciálu plazmatickej membrány alebo informačnými molekulami. Z vnútrobunkových rezerv sú Ca2+ uvoľňované do cytosolu kanálmi lokalizovanými na membráne endoplazmatického/sarkoplazmatického retikula. Toto uvoľnenie Ca2+ nastáva po aktivácii receptora plazmatickej membrány, ktorý stimuluje tvorbu intracelulárnych poslov. Z cytosolu bunky sa Ca2+ odčerpáva aktívnym transportom Ca2+-ATPázami a sodíkovo-vápnikovými výmenníkmi do extracelulárneho priestoru a endoplazmatického retikula proti koncentračnému gradientu (obr. 1) [4].

Základný mechanizmus udržiavania vápnikovej homeostázy bunky [4].
Obr. 1. Základný mechanizmus udržiavania vápnikovej homeostázy bunky [4].
Kanály plazmatickej membrány: ROC – receptor operated channel, VOC – voltage operated channel, SOC – store operated channel, SMOC – second messenger operated channel; kanály endoplazmatického retikula: IP3R – IP3 (inositol trifosfát) receptor, RYR – ryanodínový receptor.

Intracelulárna koncentrácia vápnika a CKD

Intracelulárnu koncentráciu vápnika sme sledovali v periférnych mononukleárnych bunkách (PBMCs) izolovaných z heparinizovanej krvi zdravých dobrovoľníkov a pacientov s CKD v štádiu 2–3. Už v tomto štádiu ochorenia dochádza k štatisticky významnému zvýšeniu [Ca2+]i (102 ± 1 vs 125 ± 1,8 nmol/l; p < 0,001) (graf 1a), ako aj vnútrobunkových vápnikových rezerv (160 ± 16,9 vs 113 ± 7,7 nmol/l; p < 0,01) (graf 1b). [Ca2+]i bola meraná fluorescenčnou spektroskopiou s použitím fluorescenčného indikátora Fluo-3 AM. Na kvantifikáciu intracelulárnych Ca2+ zásob bol použitý thapsigargin (Tg), inhibítor Ca2+-ATPázy endoplazmatického retikula [5]. Celkový status Ca2+ v bunke je u pacientov v skorých štádiách CKD zvýšený, čo poukazuje aj na zmenu bunkových mechanizmov podieľajúcich sa na udržiavaní vápnikovej homeostázy buniek. Ďalšou otázkou bolo, ktoré základné mechanizmy sa podieľajú na tomto stave buniek.

Porovnanie a) koncentrácie voľného cytosolového vápnika PBMCs zdravých dobrovoľníkov a pacientov s CKD; b) vnútrobunkových zásob vápnika.
Graf 1. Porovnanie a) koncentrácie voľného cytosolového vápnika PBMCs zdravých dobrovoľníkov a pacientov s CKD; b) vnútrobunkových zásob vápnika.

Vstup vápnika a CKD

Na zvýšenej [Ca2+]i sa podieľa predovšetkým vtok Ca2+ do bunky (obr. 2) [6]. Pre neexcitabilné bunky je charakteristický vstup Ca2+ prostredníctvom vápnikových kanálov nezávislých od napätia, ktoré sú aktivované uvoľnením vápnika z intracelulárnych priestorov – SOC kanály. V lymfocytoch sa tento typ kanálov nazýva CRAC (Calcium Release-Activated Calcium) kanály. Vstup Ca2+ prostredníctvom CRAC kanálov aktivuje príslušné transkripčné faktory, čím reguluje expresiu génov pre cytokíny, ktoré sú zodpovedné za imunitnú odpoveď [7]. Dysregulácia Ca2+ homeostázy spôsobená zmenami funkcie práve tohto typu kanálu bola zistená pri neurodegeneratívnych ochoreniach ako Alzheimerova choroba, u imuno-deficientných pacientov, pri akútnej pankreatitíde a polycystických obličkách [8–11].

Vstup vápnika do bunky [6].
Obr. 2. Vstup vápnika do bunky [6].
PM – plazmatická membrána, ER – endoplazmatické retikulum, IP3 – inositol trifosfát, ROC – receptor operated channel, VOC – voltage operated channel, SOC – store operated channel, CRAC – calcium release activated calcium channel, SMOC – second messenger operated channel, Ag – agonista

Vstup Ca2+ do PBMCs cez CRAC kanály bol kvantifikovaný ich nepriamou aktiváciou (uvoľnením Ca2+ z endoplazmatického retikula použitím Tg) a následnou inhibíciou CRAC kanálu 2APB (2 aminoetoxydifenyl borát). Vstup Ca2+ prostredníctvom tohto kanálu bol u CKD pacientov zvýšený v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi (80 ± 5,9 nmol/l vs 36 ± 2,7 nmol/l; p < 0,001) (graf 2).

Vstup vápnika prostredníctvom CRAC kanálov je signifikantne zvýšený u pacientov v skorých štádiách CKD.
Graf 2. Vstup vápnika prostredníctvom CRAC kanálov je signifikantne zvýšený u pacientov v skorých štádiách CKD.

Mnohé doterajšie štúdie ukázali, že na aktiváciu a proliferáciu T-lymfocytov má vplyv aj L-typ Ca2+ kanálov závislých od napätia [12]. Neexcitabilné bunky exprimujú Ca2+ kanály, ktoré majú zhodné štruktúrne vlastnosti s napäťovo-závislými Ca2+ kanálmi elektricky excitabilných buniek, ale neotvárajú sa zmenou membránového potenciálu. Existencia L-typu Ca2+ kanálov v lymfocytoch v pokojovom stave však bola potvrdená až v roku 2003 [13].

Extracelulárne puríny (adenozín, ADP a ATP) sú dôležitými signalizačnými molekulami, ktoré sprostredkovávajú rôzne biologické účinky (kontrakcia hladkých svalov, neuro­transmisia, exokrinná a endokrinná sekrécia, zápal, imunitné odpovede, agregácia krvných doštičiek, bolesť, modulácia srdcových funkcií, atď.) prostredníctvom receptorov na povrchu bunkovej membrány. Na aktivácii lymfocytov sa podieľajú purínové receptory patriace do skupiny P2X receptorov [14]. Bolo identifikovaných sedem podtypov P2X receptorov P2X1–P2X7 [15], pričom P2X7 receptor je charakteristický hlavne pre bunky imunitného systému, erytrocyty, bunky obličiek, osteoblasty, hepatocyty [16].

P2X7 receptory sú bifunkčné receptory, ktoré po aktivácii otvárajú katiónový kanál a následne neselektívny cytolytický pór. Permeabilita tohto póru závisí od typu buniek (lymfocyty – molekuly s molekulovou hmotnosťou do 320 Da, žírne bunky, makrofágy do 900 Da). Po aktivácii P2X7 receptora dochádza k depolarizácii bunkovej membrány, vstupu katiónov (Na+, Ca2+) do bunky a výstupu K+ do extracelulárneho priestoru, zvyšuje sa [Ca2+]i, čo spúšťa intracelulárnu signalizačnú kaskádu. P2X7 receptory sprostredkovávajú spustenie zápalovej reakcie a jej kontrolu reguláciou expresie zápalových mediátorov. Kľúčovým faktorom P2X7-dependentnej cytotoxicity je masívne pretrvávajúce zvýšenie [Ca2+]i. Toto zvýšenie môže viesť k „blebbingu“ membrány a smrti bunky apoptózou alebo nekrózou. Vzťah P2X7 receptorov k niektorým typom ochorení, ako reumatoidná artritída, chronická obštrukčná choroba pľúc, neurologické choroby, nefropatie, hypertenzia, chronická leukémia z B-lymfocytov, sa intenzívne študuje [17–20].

V našej štúdii sme porovnávali vstup Ca2+ prostredníctvom P2X7 receptorov v PBMCs zdravých dobrovoľníkov a pacientov s CKD. Sledovanie funkčnosti týchto receptorov pozostávalo z merania účinku aktivátora a inhibítora P2X7 receptorov na katiónový kanál a funkčnosť jeho póru, meraním fluorescencie etídia bromidu. Zistili sme, že funkčnosť „pore-forming“ P2X7 receptorov je u pacientov s CKD zmenená [21]. Katiónový kanál aj pór sú čiastočne otvorené a nereagujú dostatočne citlivo na aktivátory a inhibítory.

Nedávne štúdie poukazujú na fakt, že P2X7 receptory sú v bunkách odlišne exprimované za fyziologických a patologických podmienok [22,23]. V lymfocytoch pacientov s CKD v štádiu 2–3 bola expresia P2X7 receptorov 1,3-násobne zvýšená v porovnaní so zdravými bunkami (graf 3) [24]. Na zvýšenom vstupe Ca2+ v PBMCs pacientov sa teda P2X7 receptory podieľajú nielen zmenenou funkčnosťou, ale aj ich zvýšenou expresiou.

Porovnanie expresie P2X7 receptorov zdravých dobrovoľníkov a pacientov s CKD.
Graf 3. Porovnanie expresie P2X7 receptorov zdravých dobrovoľníkov a pacientov s CKD.

Plazmatické Ca2+-ATPázy a CKD

Úlohou plazmatických Ca2+-ATPáz (PMCA) je odčerpávať Ca2+ z bunky do extracelulárneho priestoru. Tento proces prebieha proti koncentračnému gradientu, preto je pre jeho uskutočnenie potrebná energia z ATP. Znížením aktivity PMCA dochádza k nahromadeniu Ca2+ v bunke a následne k ovplyvneniu ďalších vnútrobunkových procesov. Ca2+-ATPázy sú lokalizované nielen na plazmatickej membráne, ale aj na membránach ďalších intracelulárnych organel, preto sú erytrocyty najlepším modelom na štúdium vlastností plazmatickej membrány, a tým aj aktivity PMCA. Gafter et al sledovali aktivitu PMCA u pacientov s terminálnym zlyhaním obličiek, kde zaznamenali jej 50 % pokles [25]. Znížená aktivita PMCA bola zistená aj u detí s CKD v štádiu 2–4, pričom pokles aktivity PMCA inverzne koreloval s [Ca2+]i [26]. V našej štúdii sme potvrdili predpoklad, že aktivita PMCA CKD pacientov v štádiu 2–3 je znížená a v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi klesla o 25 % (graf 4) [24]. Výsledky spomínaných štúdií svedčia o tom, že s progresiou ochorenia dochádza k poklesu aktivity PMCA.

Zníženie aktivity PMCA v erytrocytoch pacientov s CKD.
Graf 4. Zníženie aktivity PMCA v erytrocytoch pacientov s CKD.

Diskusia

Pri CKD sú poruchy vápnikového metabolizmu bežné a vyvíjajú sa už vo včasnej fáze ochorenia spolu s poruchami fosfátov, vitamínu D a následným rozvojom sekundárnej hyperparatyreózy. Viacerí autori už v minulosti predpokladali, že parathormón (PTH) je uremický toxín [27], ktorý sa v pokročilej renálnej insuficiencii podieľa na vývoji rôznych porúch ako uremická neuropatia, kardiálna dysfunkcia, poruchy imunity a iné. Túto hypotézu podporuje aj nález zvýšeného obsahu vápnika v myokarde a iných tkanivách (mozog, pankreas, polymorfonukleárne leukocyty, T bunky, krvné doštičky) v klinických [28,29] aj experimentálnych štúdiách [30,31]. Vzostup [Ca2+]i indukovaný PTH v kostrovom svale a srdci je spojený so zníženou spotrebou kyslíka, čo má za následok zníženú tvorbu ATP. Pokles ATP vedie k zníženiu aktivity ATP dependentných enzýmov, ktoré sa podieľajú na transporte Ca2+ z bunky do extracelulárneho priestoru. Zvýšená [Ca2+]i v lymfocytoch pacientov s chronickým zlyhaním obličiek je výsledkom zvýšeného vstupu Ca2+ do bunky a zníženého výstupu Ca2+ z bunky pri poklese aktivity Ca2+-ATPázy a Na+-K+-ATPázy [32]. Pri hodnotení viacerých parametrov Kárpáti et al zistili, že [Ca2+]i v polymorfonukleárnych leukocytoch u dia­lyzovaných pacientov koreluje so zvýšenou sérovou koncentráciou intaktného PTH a fosfátov a zníženou sérovou koncentráciou vápnika [2]. Významná pozitívna korelácia sa zistila aj s dĺžkou dialyzačnej liečby. Paratyreoidektómia znižuje [Ca2+]i v polymorfonukleárnych leukocytoch CKD pacientov, ale nenormalizuje ju [33]. Predpokladá sa, že okrem PTH sa na vzostupe [Ca2+]i podieľajú aj ďalšie faktory.

Nie sú dostupné práce, ktoré sa komplexne a systematicky zaoberajú štúdiom mechanizmov regulácie bunkovej vápnikovej homeostázy u pacientov s CKD. Sú publikované len čiastočné sledovania u dialyzovaných pacientov. Poruchy minerálového a kostného metabolizmu, ako aj ďalšie komplikácie sa u pa­cientov vyvíjajú už vo včasných štádiách CKD. Preto sme sa zamerali na štúdium mechanizmov regulácie vápnikovej homeostázy práve u týchto pacientov. Sledovali sme mechanizmy udržiavania rovnováhy medzi vstupom Ca2+ do bunky a jeho odčerpávaním do extracelulárneho priestoru a/alebo do intracelulárnych rezerv. Zaznamenali sme zvýšenú [Ca2+]i a tiež rezerv Ca2+ v endoplazmatickom retikule. Na tomto zvýšení sa podieľa zvýšený vstup katiónov vápnika do bunky prostredníctvom CRAC kanálu a P2X7 receptorov, ktoré majú zmenenú funkčnosť a vo zvýšenej miere sa exprimujú. Okrem zvýšenia vstupu Ca2+ z extracelulárneho priestoru, dochádza aj k zníženiu aktivity PMCA, a tým zníženiu výstupu Ca2+ z bunky. Predpokladáme, že zmenená bunková homeostáza vápnika je u pacientov v skorých štádiách CKD modulovaná nielen poruchou minerálového metabolizmu, ale aj ďalšími komplikáciami, ktoré sa u týchto pacientov vyvíjajú. Dôležitou otázkou zostáva zistiť vplyv farmakoterapie používanej u týchto pacientov na jednotlivé, v súčasnosti už známe, mechanizmy vápnikovej signalizácie, čo by v budúcnosti mohlo viesť k cielenejšej terapii na spomalenie progresie renálneho ochorenia.

RNDr. Ingrid Lajdová, PhD.

www.szu.sk

e-mail: ingrid.lajdova@szu.sk

Doručeno do redakce: 18. 5. 2012


Zdroje

1. Donnadieu E, Bismuth G, Trautmann A. Calcium fluxes in T lymphocytes. J Biol Chem 1992; 267: 25864–25872.

2. Kárpáti I, Seres I, Mátyus J et al. Which parameters affect cytosolic free calcium in polymorphonuclear leukocytes of haemodialysis patients? Nephrol Dial Transplant 2001; 16: 1409–1415.

3. Koorts AM, Kruger MC, Potgieter CD et al. Intracellular free calcium in the neutrophils of maintenance haemodialysis patients. Clin Physiol 2002; 22: 285–294.

4. Berridge MJ. Elementary and global aspects of calcium signalling. J Exp Biol 1997; 200: 315–319.

5. Lajdová I, Spustová V, Okša A et al. Intracellular calcium homeostasis in patients with early stages of chronic kidney disease: effects of vitamin D3 supplementation. Nephrol Dial Transplant 2009; 24: 3376–3381.

6. Parekh AB, Putney AB Jr. Store-operated calcium channels. Physiol Rev 2005; 85: 757–810.

7. Lewis RS. Calcium signaling mechanisms in T lymphocytes. Ann Rev Immunol 2001; 19: 497–521.

8. Mattson MP, Chan SL. Neuronal and glial calcium signaling in Alzheimer’s disease. Cell Calcium 2003; 34: 385–397.

9. Partiseti M, Ledeisit F, Hivroz C et al. The calcium current activated by T cell receptor and store-depletion in human lymhocytes is absent in a primary immunodeficiency. J Biol Chem 1994; 269: 32327–32335.

10. Raraty M, Ward J, Erdemli G et al. Calcium-dependent enzyme activation and vacuole formation in the apical granular region of pancreatic acinar cells. Proc Natl Acad Sci (USA) 2000; 97: 13126–13131.

11. Somlo S, Ehrlich B. Human disease: calcium signaling in polycystic kidney disease. Curr Biol 2001; 11: R356–R360.

12. Gelfand EW, Cheung RK, Grinstein S et al. Characterization of the role for calcium influx in mitogen-induced triggering of human T cells. Identification of calcium-dependent and calcium-independent signals. Eur J Immunol 1986; 16: 907–912.

13. Kotturi FM, Douglas AC, Lee JC et al. Identification and functional characterization of voltage-dependent calcium channels in T lymphocytes. J Biol Chem 2003; 278: 46949–46960.

14. Baricordi OR, Ferrari D, Melchiorri L et al. An ATP-activated channel is involved in mitogenic stimulation of human lymphocytes. Blood 1996; 87: 682–690.

15. Ralevic V, Burnstock G. Receptors for purines and pyrimidines. Pharmacol Rev 1998; 50: 413–492.

16. North AR. Molecular physiology of P2X receptors. Physiol Rev 2002; 82: 1013–1067.

17. Vonend O, Turner CM, Chan ChM et al. Glomerular expression of ATP-sensitive P2X7 receptor on diabetic and hypertensive rat models. Kidney Int 2004; 66: 157–166.

18. Jorgensen NR, Henriksen Z, Sorensen OH et al. Intracellular calcium signaling occurs between human osteoblasts and osteoclasts and requires activation of osteoclast P2X7 receptors. J Biol Chem 2002; 277: 7574–7580.

19. Di Virgilio F, Sollini A. P2 receptors: new potential players in atherosclerosis. British J Pharm 2002; 135: 831–842.

20. Gu BJ, Zhang WY, Bendall LJ et al. Expression of P2X7 purinoceptors on human lymphocytes and monocytes: evidence for nonfunctional P2X7 receptors. Am J Physiol Cell Physiol 2000; 279: C1189–C1197.

21. Lajdova I, Oksa A, Chorvat D Jr et al. Purinergic P2X7 receptors participate in disturbed intracellular calcium homeostasis in peripheral blood mononuclear cells of patients with chronic kidney disease. Kidney Blood Press Res 2012; 35: 48–57.

22. Al-Shukaili A, Al-Kaabi J, Hassan B. A comparative study of interleukin-1β production and P2X7 expression after Atp stimulation by peripheral blood mononuclear cells isolated from rheumatoid arthritis patients and normal healthy controls. Inflammation 2008; 31: 84–90.

23. Franco-Martinez S, Nino-Moreno P, Bernal--Silva S et al. Expression and function of the purinergic receptor P2X7 in patients with pulmonary tuberculosis. Clin Exp Immunol 2006; 146: 253–261.

24. Kaderjakova Z, Lajdova I, Horvathova M et al. Effect of chronic kidney disease on blood cells membrane properties. Bioelectrochemistry 2012; doi:10.1016/j.bioelechem.2012.02. 006.

25. Gafter U, Malachi T, Barak H et al. Red blood cell calcium homeostasis in patients with end-stage renal disease. J Lab Clin Med 1989; 114: 221–231.

26. Polak-Jonkisz D, Purzyc L, Laszki-Szcza K et al. The endogenous modulators of Ca2+-Mg2+-dependent ATPase in children with chronic kidney disease (CKD). Nephrol Dial Transplant 2010; 25: 438–444.

27. Massry SG. Is parathyroid hormone a uremic toxin? Nephron 1977; 19: 125–130.

28. Rostand SG, Sanders C, Kirk KA et al. Myocardial calcification and cardiac dysfunction in chronic renal failure. Am J Med 1988; 85: 651–657.

29. Raine AEG, Bedford L, Simpson AWM et al. Hyperparathyroidism, platelet intracellular free calcium and hypertension in chronic renal failure. Kidney Int 1993; 43: 700–705.

30. Kraikipanitch S, Linderman RD, Yoenice AA et al. The effect of azotemia and myocardial accumulation of calcium. Miner Electrol Metab 1978; 1: 12–20.

31. Massry SG, Fadda GZ. Chronic renal failure is a state of cellular calcium toxicity. Am J Kidney Dis 1993; 21: 81–86.

32. Ori Y, Korzets A, Malachi T et al. Impaired lymphocyte calcium metabolism in end-stage renal disease: enhanced influx, decreased efflux, and reduced response to mitogen. J Lab Clin Med 1999; 133: 391–400.

33. Deicher R, Kirsch B, Müllner M et al. Impact of parathyroidectomy on neutrophil cytosolic calcium in chronic kidney disease patients: a prospective parallel group trial. J Int Med 2005; 258: 67–76.

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo 7 a 8

2012 Číslo 7 a 8

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
nový kurz
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Léčba akutní pooperační bolesti
Autoři: doc. MUDr. Jiří Málek, CSc.

Nové antipsychotikum kariprazin v léčbě schizofrenie
Autoři: Prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych.

Familiární transthyretinová periferní polyneuropatie
Autoři: MUDr. Radim Mazanec, Ph.D.

Diabetes mellitus a kardiovaskulární riziko, možnosti jeho ovlivnění
Autoři:

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se