Tirzepatid je první schválený duální agonista receptorů pro glukagonu podobný peptid 1 (GLP-1) a pro glukózo-dependentní inzulinotropní polypeptid (GIP). Na receptor GLP-1 se váže se slabší afinitou než přirozený GLP-1, ale navozuje přetrvávající signalizaci, což vede k silnějšímu efektu. Na receptor GIP se tirzepatid váže s podobnou afinitou jako přirozený GIP.
Účinky GLP-1 v lidském organismu zahrnují zvýšené vyplavování inzulinu, snížené vyplavování glukagonu, zvýšenou senzitivitu beta-buněk, zpomalené vyprazdňování žaludku, sníženou endogenní produkci glukózy v játrech, snížený pocit hladu a potřeby příjmu potravy přímými účinky v CNS, zvýšenou natriurézu a diurézu, zvýšený srdeční výdej, kardioprotekci a neuroprotekci. Mezi účinky GIP patří rovněž zvýšená sekrece inzulinu, snížená chuť k jídlu a příjmu potravy, dále snížená sekrece žaludeční kyseliny, zvýšená inzulinová senzitivita v bílé tukové tkáni a zvýšená novotvorba, respektive snížená resorpce kostí.
Klinické studie prokázaly, že tirzepatid vede ke snížení chuti k jídlu a příjmu potravy zvýšením pocitu sytosti. U pacientů s diabetem mellitem 2. typu (DM2) redukuje glykémii nalačno i postprandiálně, a to pomocí hned několika z výše popsaných mechanismů.
U pacientů s DM2 byl tirzepatid hodnocen v monoterapii i v kombinaci s jinými antidiabetiky v programu klinických studií SURPASS. Během až 104 týdnů sledování vedl v dávkách 5, 10 nebo 15 mg 1× týdně k poklesu hladiny glykovaného hemoglobinu (HbA1c) o 1,9–2,6 procentních bodů. Tento efekt byl provázen poklesem tělesné hmotnosti závislým na dávce, který činil průměrně 11,7–12,9 kg ve studiích s délkou trvání 52 týdnů a 9,5–12,4 kg ve 40týdenních studiích.
Při léčbě tirzepatidem bylo pozorováno také zlepšení řady kardiometabolických rizikových faktorů. Ve 3 studiích, ve kterých byl tirzepatid porovnáván s GLP-1RA semaglutidem a dulaglutidem, prokázal větší pokles HbA1c i tělesné hmotnosti než tyto komparátory.
Bezpečnost a účinnost tirzepatidu při dlouhodobé kontrole tělesné hmotnosti byla hodnocena v programu klinických studiích SURMOUNT. U osob s nadváhou/obezitou bez DM2 vedl tirzepatid ve studii SURMOUNT-1 v dávkách 5, 10 a 15 mg k poklesu tělesné hmotnosti o 16–22,5 %, přičemž tento pokles přetrvával po dobu 3 let. Ve studii SURMOUNT-3 a 4 vedla nejvyšší tolerovaná dávka tirzepatidu k poklesu tělesné hmotnosti průměrně o 26,0–26,6 % v porovnání s poklesem o 3,8–9,5 % s placebem. Ve studii SURMOUNT-2, která zařadila pacienty s nadváhou/obezitou a DM2, bylo s tirzepatidem v dávce 10 a 15 g dosaženo snížení tělesné hmotnosti průměrně o 13,4–15,7 % v porovnání s 3,3 % při podávání placeba.
Ve studiích SURMOUNT vedlo podávání tirzepatidu také ke snížení krevního tlaku, zlepšení lipidového profilu, glykémie, zmenšení obvodu pasu a zlepšení fyzických funkcí dle hodnocení pacientem. Studie SURMOUNT-1 dále prokázala zlepšení poměru tukové a netukové hmoty v organismu při léčbě tirzepatidem v porovnání s placebem a pokles 10letého rizika aterosklerotických kardiovaskulárních (KV) onemocnění.
Studie SURMOUNT-OSA ukázala, že tirzepatid o osob s nadváhou/obezitou a obstrukční spánkovou apnoe (OSA) významně snižuje index apnoe/hypopnoe (AHI) o 50,7–58,7 %.
Studie fáze II SYNERGY-NASH ukázala, že u jedinců se steatohepatitidou spojenou s metabolickou dysfunkcí (MASH) a střední až těžkou fibrózou jater tirzepatid zmírňuje MASH, aniž by zhoršil fibrózu (u 44–62 % léčených) a zmírňuje fibrózu, aniž by zhoršil MASH (u 51–55 % léčených).
Ve studii fáze III SUMMIT u pacientů se srdečním selháním se zachovanou ejekční frakcí levé komory (HFpEF) vedl tirzepatid ke zlepšení složeného parametru (zahrnujícího úmrtí z KV příčin, hospitalizaci z důvodu zhoršení příznaků srdečního selhání, hospitalizaci na JIP s intravenózní léčbou a intenzifikaci diuretické léčby) o 38 % a také ke zmírnění symptomů srdečního selhání a zlepšení tolerance fyzické zátěže.
Ve studii SURMOUNT-1 3leté sledování pacientů ukázalo, že tirzepatid snižuje riziko progrese prediabetu do manifestního DM2 o 93 %.
Bezpečnostní profil tirzepatidu byl v těchto studiích podobný jako u léčiv ze skupiny GLP-1RA. Celkově byl dobře tolerován, nejčastějšími nežádoucími příhodami byly mírné až středně těžké gastrointestinální příznaky: nauzea, průjem, zvracení, zácpa, bolest břicha. Závažné nežádoucí příhody byla popsány u 5–9 % pacientů léčených tirzepatidem a u 3–7 % probandů na placebu. Nežádoucí příhody vedoucí k vysazení léčby se objevily u 4–10,5 % účastníků studií s tirzepatidem v porovnání s 2,1–4 % s placebem.
V současné době probíhá celosvětový program klinických studií s tirzepatidem v léčbě nadváhy/obezity u různých podskupin pacientů a jeho porovnání s dalšími léky pro terapii obezity. Nedávno byla dokončena studie SURMOUNT-5, která porovnávala tirzepatid se semaglutidem v dávce 2,4 mg 1× týdně. Studie SURMOUNT-MAINTAIN bude hodnotit dlouhodobý efekt tirzepatidu po dosažení poklesu tělesné hmotnosti. Studie SURMOUNT-Adolescents a SURMOUNT-Adolescents-2 hodnotí bezpečnost a účinnost tirzepatidu u obézních dospívajících ve věku 12–17 let.
Účinnost a bezpečnost tirzepatidu u pacientů s chronickým onemocněním ledvin bude hodnocena ve studii TREASURE-CKD, u pacientů s osteoartrózou ve studii STOP KNEE-OA, u pacientů s vysokým KV rizikem ve studii SURMOUNT-MMO a v porovnání s dulaglutidem u pacientů s DM2 a KV onemocněním ve studii SURPASS-CVOT.
Tirzepatid byl v kombinaci s úpravou stravy a zvýšením pohybové aktivity schválen v řadě zemí včetně EU, UK a USA. Na českém trhu je k dispozici od konce roku 2024.
(zza)
Zdroje:
1. Hamza M., Papamargaritis D., Davies M. J. Tirzepatide for overweight and obesity management. Expert Opin Pharmacother 2025 Jan; 26 (1): 31–49, doi: 10.1080/14656566.2024.2436595.
2. SPC Mounjaro. Dostupné na: www.ema.europa.eu/cs/documents/product-information/mounjaro-epar-product-information_cs.pdf
