Terapeutický test s inhibítory protónovej pumpy v manažmente pa­cientov s laryngofaryngálnym refluxom

Souhrn

Laryngofaryngálny reflux (LPR) je podľa súčasnej koncepcie zodpovedný za mimopažerákové prejavy pažerákovej refluxovej choroby. Manifestuje sa nešpecifickými ťažkosťami ako kašeľ, zahlienenie, globus a iné. Dia­gnostika je komplikovaná, keďže v súčasnosti neexistuje dia­gnostický test, ktorý by jednoznačne preukázal asociáciu LPR a vzniknutých ťažkostí. V klinickej praxi je preto častým postupom realizácia terapeutického testu s inhibítormi protónovej pumpy (PPI –  proton pump inhibitors). V štúdii sme hodnotili jeho efektivitu u pa­cientov zaradených na základe symptómov. Pri prvom vyšetrení pa­cienti vyplnili dotazník reflux symp­tom index (RSI). Pri RSI pozitivite (RSI > 13) sme nasadili liečbu PPI počas 3 mesiacov. Následne sme pozvali pa­cientov na kontrolné vyšetrenie, kde znovu vyplnili dotazník RSI. Zistili sme signifikantné zmiernenie ťažkostí po 3-mesačnej liečbe PPI, pričom normalizáciu RSI (RSI ≤ 13) dosiahlo 50 % pa­cientov. Pri hodnotení efektu liečby na jednotlivé otázky v dotazníku sme zistili signifikantný vplyv na zmiernenie kašľa po jedle a pri ležaní, obťažujúceho kašľa, záchvatov dyspnoe a dusenia sa a na pálenie záhy. Terapeutický test sa javí byť efektívny spôsob iniciálneho manažmentu pa­cientov s predpokladaným LPR, ktorý možno používať po vylúčení príčiny ťažkostí inými špecialistami.

Klíčová slova:

laryngofaryngálny reflux –  reflux symp­tom index –  inhibítory protónovej pumpy –  pažeráková refluxová choroba

Úvod

Laryngofaryngálny reflux (LPR –  laryngopharyngeal reflux) je stav, pri ktorom dochádza k prieniku refluxátu nad horný pažerákový zvierač, do oblasti horných či dolných dýchacích ciest, hltanu a dutiny ústnej [1]. O patologickom refluxe hovoríme v prípade, že spôsobuje symptómy a/ alebo komplikácie.

LPR sa môže vyskytovať súčasne alebo aj v neprítomnosti typických refluxných ťažkostí ako pálenie záhy a regurgitácia kyseliny. Práve v neprítomnosti typických refluxných ťažkostí sa stáva dia­gnostickým problémom. Napriek tomu, že pažerákovej refluxovej choroby (GERD –  gastroesophageal reflux dis­ease) a LPR sú príbuzné ochorenia, v súčasnosti sa považujú za samostatné chorobné jednotky. Typickú pyrózu pociťuje len 10– 20 % pa­cientov s LPR [2]. Vyskytuje sa ako u dospelých, tak aj u detí [3].

Klinické prejavy LPR sú rozmanité. Medzi najčastejšie symptómy patrí kašeľ, zahlienenie, zachrípnutie, globus, prehĺtacie ťažkosti, laryngospazmus, hlasová únava a iné. Ťažkosti sú nešpecifické, môžu imitovať široké spektrum iných ochorení, čo dia­gnostiku komplikuje, a preto je potrebná multiodborová spolupráca. Navyše, LPR sa môže priamo podieľať na niektorých ochoreniach spôsobujúcich typické symptómy.

Dia­gnostika je komplikovaná a spočíva v prvom rade vo vylúčení závažnejších dia­gnóz špecialistami v odbore pneumológie, otorinolaryngológie, alergiológie a gastroenterológie a až následne je možné upriamiť pozornosť na LPR.

V klinickej praxi sa používa štandardizovaný dotazník reflux symp­tom index (RSI), ktorý sumarizuje najčastejšie sa vyskytujúce ťažkosti. Dotazník (tab. 1) tvorí 9 otázok (ťažkostí), pri ktorých pa­cient udáva, do akej miery ho v posledných mesiacoch zaťažovali (0– 5 bodov) [4]. Pravdepodobnosť, že symptómy pa­cienta sú skutočne spôsobené LPR je tým vyššia, čím je vyššie číslo vzniknuté vyhodnotením dotazníka. Autori tohto dotazníka ustanovili hodnotu RSI > 13 za patologickú a svedčiacu pre LPR ako príčinu ťažkostí. Výhodou je široká dostupnosť, nízke náklady a jednoduchosť. Nevýhodou je, že neobsahuje príznaky a ochorenia, ktoré môže patologický LPR spôsobovať, ako napr. recidivujúce sínusitídy, otitídy atď.

V ORL ambulanciách, ktoré disponujú flexibilnou laryngoskopiou je možné zhodnotenie najčastejších zmien v hrtane a na hlasivkách, ktoré môže LPR spôsobovať. Sumarizáciou týchto zmien je tzv. reflux find­­ing score (RFS), ktoré vyjadruje mieru závažnosti týchto zmien. Autori tohto skórovacieho systému ustanovili za patologickú hodnotu RFS > 7 [5]. Nevýhodou je, že tieto zmeny môžu byť veľmi diskrétne, čo zvyšuje mieru interindividuálnej variability hodnotenia. Navyše, vyššie hodnoty RFS bývajú u fajčiarov.

Špecializované ORL aj gastroenterologické pracoviská disponujú možnosťami 24-hod merania pH v oblasti hypofaryngu. K dispozícii sú rôzne systémy, niektoré aj s možnosťou sledovania pohybu bolusu v pažeráku (s impedanciou) [6– 8]. Merania síce dokážu s vysokou presnosťou zaznamenať refluxné epizódy, dostupnosť je ale horšia a všeobecne akceptovaný konsenzus o patologických hodnotách refluxu v oblasti hypofaryngu neexistuje. Definitívny význam 24-hod pH metrie/ impedancie pri LPR sa ešte musí ustanoviť.

V bežnej klinickej praxi sa preto používa dia­gnosticko-terapeutický test s inhibítormi protónovej pumpy (PPI –  proton pump inhibitors). Často býva prvým krokom v manažmente LPR. Spočíva v nasadení PPI v dávkach 2× den­ne počas 2– 3 mesiacov [9]. Zmiernenie ťažkostí po terapeutickom teste možno považovať za potvrdenie dia­gnózy. Napriek širokému použitiu terapeutického testu nie je veľa informácii o tom, ktoré ťažkosti na PPI dobre odpovedajú a ktoré sú, naopak, na liečbu refraktérne. Rovnako neexistuje široký konsenzus o tom, čo sa považuje za úspešnú liečbu.

Cieľom tejto štúdie bolo u pa­cientov s vysokou pravdepodobnosťou účasti LPR na symptómoch zhodnotiť efekt PPI liečby jednak na celkovú intenzitu symptómov (RSI), jednak na jednotlivé otázky RSI (Q1– Q9).

Pa­cienti a metódy

Štúdia bola schválená etickou komisiou Jes­seniovej lekárskej fakulty UK rozhodnutím č. 1485/ 2014. Do štúdie sme zaradili pa­cientov vyšetrovaných na Internej klinike –  gastroenterologickej od 11/ 2014 do 2/ 2018 pre podozrenie na LPR. Títo pa­cienti boli odoslaní pre suspektný LPR, pričom dovtedajšie vyšetrovanie špecialistami z odboru ORL, pneumológie či alergiológie neviedlo k jednoznačnému objasneniu príčiny ich ťažkostí. Inklúzne kritéria sme s miernou obmenou adaptovali z nášho nedávneho článku [10].

Inklúznym kritériom boli chronické (> 6 mesiacov) laryngofaryngálne symptómy ako sú zahrnuté v dotazníku RSI, ktoré pri vstupnom vyšetrení dosiahli RSI > 13 bodov. V tomto prípade sme pa­cientov odoslali na cielené ORL vyšetrenie s flexibilnou laryngoskopiou za účelom zhodnotenia RFS.

Exklúznymi kritériami bol vek pod 18 rokov, infekcia horných alebo dolných dýchacích ciest za posledný mesiac, fajčenie, škodlivá konzumácia alkoholu, operačné výkony v hrudnej a brušnej dutine, aktívna malignita, nešpecifické črevné zápaly a ložisko ektopickej žalúdočnej sliznice v pažeráku na ezofagogastroduodenoskopii.

Všetci pa­cienti boli pred zaradením do štúdie aspoň 1 mesiac bez liečby PPI. Pri prvom vyšetrení pa­cienti vyplnili dotazník RSI. RSI dotazník obsahoval 9 otázok (Q1– 9), ktorým pa­cienti udeľovali body podľa stupňa závažnosti symptómov za posledný mesiac (0 –  žiadny problém až 5 –  závažný problém).

Pa­cientom s pozitívnym RSI (RSI > 13) sme odporučili liečbu PPI 2× den­ne, poučili sme ich o správnom užívaní terapie s dôrazom na dávkovanie aspoň 30 min pred jedlom a nutnosťou pravidelného užívania bez vynechávania dávok. Po 3 mesiacoch sme pa­cientov pozvali na kontrolu, kde opäť vyplnili dotazník RSI.

Zhodnotili sme relatívnu prevalenciu ťažkostí u pa­cientov pred liečbou, efekt liečby na celkové RSI aj na jednotlivé otázky z dotazníka (Q1– 9).

Štatistické spracovanie

Hodnotu RSI sme vyjadrili ako priemer ± štandardná chyba, jednotlivé otázky RSI (Q1– 9) ako medián ± inter­kvartilové rozpätie.

Na určenie významnosti zmeny celkového RSI sme použili jednostran­ný párový Studentov T-test. Na určenie významnosti zmeny intenzity ťažkostí pri jednotlivých otázkach RSI (Q1– 9) sme použili Man­nov- Whitneyho U test pomocou on-line kalkulačky [11]. Za štatisticky signifikantnú sme považovali hodnotu p ≤ 0,05.

Výsledky

Do štúdie sme zaradili 24 pa­cientov. Štatisticky sme zhodnotili 18 pa­cientov (10 mužov, 8 žien), ktorí vyplnili dotazník RSI, absolvovali 3 mesačnú liečbu PPI a dostavili sa na kontrolné vyšetrenie, kde opätovne vyplnili dotazník RSI. Na kontrolné vyšetrenie sa nedostavili 4 pa­cienti, 2 pa­cienti neužívali liečbu podľa nášho odporučenia.

Priemerný vek pa­cientov bol 50,2 ± 12,8 rokov. Priemerné RSI pred liečbou bolo 28 ± 8,6. U niektorých pa­cientov boli prítomné komorbidity –  3 pa­cienti sa liečili na astmu bronchiale, ktorá bola v čase realizácie vstupného aj kontrolného vyšetrenia v kľude. Bližšie nešpecifikovanú inhalačnú alergiu mali 2 pa­cienti.

Najvýraznejšou ťažkosťou pred liečbou bola potreba odkašliavať/očisťovať hrdlo (14 %), následne zachrípnutie/ problémy s hlasom a zahlienenie hrdla (zhodne 13 %). Naopak, najmenej udávané boli ťažkosti s dýchaním a ťažkosti s prehĺtaním (9 %, resp. 7 %, v tomto poradí) (graf 1).

Hodnota RFS podľa flexibilnej laryngoskopie bola k dispozícii u 17 z 18 pa­cientov. Pozitívne RFS (RFS > 7) bolo u 13, negatívne u 4 pa­cientov. Medián RFS v celej skupine pa­cientov bol 9. Všetci pa­cienti zaradení do súboru absolvovali gastroskopiu. Z nich malo negatívny endoskopický nalez v oblasti ezofagogastrickej junkcie 11 pa­cientov. Erozívna ezofagitída bola prítomná u 5 pa­cientov. Sklzná hiátová hernia bola prítomná tiež u 5 pa­cientov.

V liečbe sme odporučili rôzne preparáty PPI, konkrétne omeprazol (n = 1), pantoprazol (n = 9), lanzoprazol (n = 1), rabeprazol (n = 7).

Priemerné RSI po liečbe bolo 17 ± 11. Došlo k signifikantnému poklesu celkového RSI (p < 0,0001) (graf 2). Numerická hodnota RSI klesla u všetkých pa­cientov. Normalizácia RSI (RSI ≤ 13) po liečbe nastala u 9 (50 %) pa­cientov. Priemerné hodnoty jednotlivých komponentov (otázok) RSI (Q1– 9) pred liečbou a po 3 mesiacoch liečby PPI uvádzame v prehľadnej tab. 2.

Pri analýze jednotlivých otázok RSI sme najvýraznejšie zmiernenie ťažkostí spozorovali pri otázke Q5 –  kašeľ po jedle a pri ležaní, Q9 –  pálenie záhy, Q6 –  ťažkosti s dýchaním a Q7 – obťažujúci kašeľ. U týchto nadobudlo zlepšenie štatistickú signifikanciu (tab. 2).

Naopak, najmenej výrazné zlepšenie sme spozorovali pri otázke Q2 –  odkašliavanie/ očisťovanie hrdla a Q8 –  pocit „hrče“ v krku (graf 2), kde zmiernenie ťažkostí nenadobudlo štatistickú signifikanciu.

Diskusia

Hlavný prínos našej štúdie spočíva v demonštrácii signifikantného efektu terapeutického testu s PPI na zmiernenie ťažkostí pripisovaných LPR, a to v skupine pa­cientov selektovaných predovšetkým na základe symptómov, keďže normalizáciu RSI po liečbe dosiahlo 50 % pa­cientov. Ďalším prínosom je analýza vplyvu liečby na jednotlivé ťažkosti, čo môže mať praktický význam pre lekárov, ktorí realizujú terapeutický test s PPI v praxi.

Selekcia pa­cientov

V štúdii sme sa usilovali napodobniť situáciu, v ktorej sa nachádza ambulantný gastroenterológ (prípadne ORL špecialista), keď sa stretne s pa­cientom s nešpecifickými „laryngofaryngovými“ ťažkosťami. Lekár nemá aktuálne k dispozícii možnosť 24 hod. pH metrického vyšetrenia, vie ale kvantifikovať symptómy vďaka široko dostupnému RSI dotazníku, má možnosť sa obrátiť aj na špecialistov z iných odborov (alergiológia, pneumológia) a môže využiť dia­gnosticko-terapeutický test s PPI.

Preto sme do štúdie zaradili symp­tomatických pa­cientov s pozitívnym RSI (RSI > 13), ktorí boli na naše pracovisko odoslaní po zhodnotení ťažkostí inými špecialistami a po vylúčení podielu iných potenciálnych príčin.

Napriek tomu, že všetci pa­cienti mali pozitívne RSI (RSI > 13) a niektorí aj RFS (RFS > 7), nie je možné jednoznačne ustanoviť, že u všetkých pa­cientov bol LPR plne zodpovedný za ťažkosti. Je preto možné, že niektorí pa­cienti, ktorí boli zaradení, nemuseli LPR vôbec mať.

Dĺžka PPI liečby

Súčasný konsenzus hovorí o minimálnej dĺžke trvania terapeutického testu 8 týždňov s dôrazom na dávkovanie 2× den­ne [9]. Vo väčšine doteraz realizovaných štúdií bola dĺžka liečby 3 mesiace [12]. Naopak, v prípade užívania PPI 1× den­ne sa pozorovalo zlyhanie liečby [13]. Terapeutická odpoveď sa dosiahla u 50 % pa­cientov pri dávkovaní 2× den­ne počas 2 mesiacov, oproti 28 % pa­cientov, ktorí užívali liečbu jedenkrát den­ne [14].

Potreba dlhodobej a intenzívnej liečby vyplýva z odlišnej histologickej štruktúry laryngu a faryngu v porovnaní s pažerákom. Sliznica laryngofaryngovej oblasti neobsahuje mnohovrstvový dlaždicový epitel, ktorý je prispôsobený odolávať agresívnemu vplyvu žalúdočného obsahu a je oveľa citlivejšia na pôsobenie refluxátu. Navyše, v oblasti dýchacích ciest nepôsobí neutralizačný efekt slín, ani očisťovací vplyv peristaltiky pažeráka.

Úspešnosť PPI liečby

V našom súbore došlo k zlepšeniu numerickej hodnoty RSI u všetkých pa­cientov. V prípade stanovenia normalizácie RSI (RSI ≤ 13) za terapeutický cieľ sme dosiahli úspešnosť 50 %. Výsledky nekontrolovaných štúdií udávajú terapeutickú odpoveď u cca 70 % pa­cientov [15]. Naproti tomu, väčšina štúdií kontrolovaných placebom nepreukázala signifikantný benefit užívania PPI oproti placebu [12].

Efektivita PPI je v prípade liečby LPR nižšia v porovnaní s typickými refluxnými ťažkosťami. Súvisí to s nízkou senzitivitou a špecificitou dostupných dia­gnostických testov, ktoré nie vždy umožňujú jednoznačné stanovenie dia­gnózy, kvôli čomu sa pravdepodobne liečia aj pa­cienti, ktorí v skutočnosti nemajú ťažkosti plynúce z LPR.

Nie je k dispozícii veľa štúdií, ktoré hodnotia vplyv liečby PPI na jednotlivé otázky RSI. Nedávna štúdia poukazuje na signifikantné zlepšenie všetkých parametrov RSI po 3 mesiace trvajúcej liečbe PPI v dávkovaní 2× den­ne [16]. Zásadné výsledky priniesli Lam et al, ktorý v randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii s použitím rabeprazolu udáva signifikantné zlepšenie RSI v porovnaní s placebom [17]. V rámci jednotlivých komponentov RSI skupina s rabeprazolom vykazovala štatisticky významné zlepšenie pre obťažujúci kašeľ (Q7) po 3 mesiacoch užívania –  podobne ako v našom súbore a pre globus (Q8), a to už po 6 týždňoch užívania PPI, čo v našom súbore nenastalo.

Pozorovali sme štatisticky signifikantné zlepšenie pálenia záhy (Q9), čo nie je prekvapivé, hoci pálenie záhy nebolo prítomné na začiatku liečby u všetkých pa­cientov (hodnota ≥ 3 v RSI bola u 11 pa­cientov). Okrem toho došlo k signifikantnému zlepšeniu u oboch „kašľových“ otázok (Q5 a Q7), ako aj u otázky o záchvatoch dyspnoe/ dusenia sa (Q6). Javí sa preto, že PPI môžu vplývať na zníženie citlivosti dýchacích ciest na dráždivé látky a kyslý LPR môže prispievať k senzitizácii aferentných nervových zakončení v oblasti dýchacích ciest. Naša skupina síce nepotvrdila efekt PPI v dávkovaní 1× den­ne na citlivosť dýchacích ciest u pa­cientov s GERD bez chronického kašľa [18], vplyv PPI liečby na kašeľ asociovaný s LPR nikto priamo neskúmal. Štatisticky nevýznamné zlepšenie v niektorých otázkach (Q1, Q4, Q8) možno vysvetliť nižším počtom sledovaných pa­cientov. Ďalším vysvetlením môže byť použitie relatívne voľných inklúznych kritérií („len“ pozitivita RSI > 13), na rozdiel od iných štúdií, ktoré v inklúznych kritériách používali aj laryngoskopické zhodnotenie alebo pH metrické merania. Rigoróznejšie kritériá selekcie pa­cientov by mohli prispieť k výberu pa­cientov s vyššou pravdepodobnosťou LPR. Pripúšťame aj vplyv komorbidít (napr. chronická rinosinusitída, postnasal drip a iné), ktoré bývajú často s LPR asociované a prispievajú k „refraktérnosti“ ťažkostí.

Zaujímavý je vzťah LPR a globu. Hoci globus podľa Rímskych IV kritérií patrí medzi funkčné ochorenia tráviaceho traktu, asociácia s LPR je častá. Vzhľadom na vysokú prevalenciu globických ťažkostí ich funkčný pôvod nemožno vylúčiť ani pri ustanovenej dia­gnóze LPR.

Závery pre prax

Iniciálna liečba PPI v dávkovaní 2× den­ne počas 3 mesiacov sa javí byť efektívnym postupom v manažmente pa­cientov so suponovaným LPR. Vzhľadom na to, že klinické prejavy pa­cientov sú nešpecifické, je vhodné predtým vylúčenie komorbidít pneumologickým a alergologickým vyšetrením.

Tri mesiace trvajúca liečba PPI obvykle nevedie k absolútnej rezolúcii ťažkostí, pričom najčastejšie perzistuje chrapot alebo problémy s hlasom, potreba odkašliavať a globus.

Limitácie

Naša štúdia má limitácie. Za najzásadnejšiu považujeme absenciu ramena kontrolovaného placebom. Nie je preto možné vylúčiť vplyv placebo efektu na zlepšení ťažkostí. Neskúmali sme ani vplyv PPI liečby na vývoj a zhojenie laryngoskopických zmien, čo by prispelo k eliminácii potenciálneho placebo efektu. Vzhľadom na farmakokinetické odlišnosti PPI by sa dalo namietať, že pa­cienti neužívali ten istý PPI preparát. Nie je nám ale známa štúdia, ktorá by preukazovala nižšiu efektivitu niektorého PPI v terapii LPR oproti inému.

Táto publikácia vznikla vďaka podpore v rámci operačného programu Výskum a vývoj pre projekt: Meranie kinetiky cílií respiračného traktu, ITMS kód projektu: 26220220019, spolufinancovaný zo zdrojov Európskeho fondu regionálneho rozvoja.

Doručeno: 16. 7. 2018

Přijato: 24. 1. 2019

MU Dr. Peter Bánovčin, PhD.

Interná klinika gastroenterologická

JLF UK a UN Martin

L. Novomeského 9

036 01 Martin

Slovenská republika

pbanovcin@gmail.com