Toxické a lékové poškození jater a ledvin


Toxic and drug damage of the liver and kidneys

Prevalence of toxic injury with parenchymous organ damage has been growing over recent decades. This could be due poisoning in acute or long-term /follow up. The cause is direct damage or toxoallergic effect. The majority of cases are following oral administration. Therefore, first management should focus on all methods of elimination from the gastrointestinal tract (vomiting, diarrhoea, gastrolavage), by kidneys (forced diuresis), antidotal, and methods of drug elimination by hemoperfusion, hemofiltration, hemodialysis or plasmaferesis. Often there is combined liver and kidney damage. In serious cases the most frequent symptoms are – inhibition of central nervous system (CNS) with cognition disturbance, excitation of CNS, miosis, mydriasis, muscle cramps, cholinergic, anticholinergic symptoms, hyper-and hypoventilation, increased osmotic gap, and metabolic acidosis. Poisoning by methy lalcohol, ethyl alcohol, ethylene glycol, organic solvents, mushrooms, snake and insect toxins and analgesics are frequent. But the most frequent damage is evident after drug administration.

Key words:

nephrotoxicity – hepatotoxicity – elimination – clinical features – treatment

Submitted: 31. 10. 2018

Accepted: 3. 2. 2019

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for bio­­­­medical papers.


Autoři: Teplan V. 1–4;  Ševela K. 5
Působiště autorů: Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I. V. F. a.  s., Praha 1;  1. LF UK, Praha 2;  Subkatedra nefrologie, Institut postgraduálního vzdělávání ve zdravotnictví, Praha 3;  Katedra interních oborů a Interní klinika FN a LF OU, Ostrava 4;  II. interní klinika FN u sv. An­ny a LF MU, Brno 5
Vyšlo v časopise: Gastroent Hepatol 2019; 73(1): 66-75
Kategorie: Vybrané kapitoly z vnitřního lékařství: přehledová práce
doi: 10.14735/amgh201966

Souhrn

Toxických poškození parenchymových orgánů v posledních desetiletích významně přibývá. Může se jednat o poškození polékové či poškození způsobené toxickou látkou probíhající akutně či chronicky. Odezva na požitou látku může být přímé toxické poškození či poškození toxoalergické. Většina těchto látek je přijímána per os. Proto léčebné postupy zahrnují nejprve jednoduché eliminace formou odstranění z gastrointestinálního traktu (zvracení, průjem, výplach žaludku, adsorpční uhlí) či ledvinami (forsírovaná diuréza) a dále podání vyvazujících antidot či odstranění eliminačními metodami formou hemoperfuze, hemofiltrace, hemodialýzy či plazmaferézy. Vzhledem k metabolickým a eliminačním cestám je časté spolupostižení jater a ledvin. V závažných případech jsou nejčastějšími příznaky akutní útlum centrálního nervového systému (CNS) s poruchou vědomí, stimulace CNS, mióza, mydriáza, křeče kosterního svalstva, cholinergní projevy, anticholinergní projevy, hyper- a hypoventilace, zvýšený osmolální gap, metabolická acidóza. K častějším intoxikacím patří otravy metylalkoholem, etylalkoholem, etylenglykolem, organickými rozpouštědly, houbami, hadím a hmyzím jedem a analgetiky. Zdaleka nejčastější je však poškození polékové.

Klíčová slova:

nefrotoxicita – hepatotoxicita – eliminace – klinické příznaky – léčb

Úvod

Toxické postižení parenchymových orgánů a gastrointestinálního traktu

Nejčastější cestou vstupu toxických látek do organismu je perorální příjem. Proto také první cesta eliminace by měla být spojena s odstraněním přijaté látky z gastrointestinálního traktu (GIT) ještě před její resorpcí (zvracení, průjem, adsorpční uhlí). Navíc vedle přímého poškození jater může dojít k následnému poškození jater a ledvin a také elektrolytový a vodní rozvrat při postižení GIT může akcentovat postižení obou parenchymových orgánů [1].

Akutní poškození jater může vzniknout při řadě intoxikací, např. paracetamolem, etanolem, amatoxinem, tetrachlormetanem, halotanem, izoniazidem, aflatoxinem atd.

Téměř všechna léčiva podávaná pa­­cientům s různým typem onemocnění ledvin, jejichž bio­transformace probíhá v játrech, mohou vyvolat nežádoucí reakce projevující se laboratorním i klinickým obrazem akutního nebo chronického jaterního onemocnění s možným spolupostižením i dalších částí GIT. Velmi časté je současné poškození obou hlavních parenchymových orgánů těla, ledvin a jater.

I když mechanismy poškození jater a ledvin léky nejsou zcela objasněny, lze rozeznávat dva typy polékových reakcí:

  • a) závislé na dávce – obvykle u léčiv s přímou hepato- či nefrotoxicitou, při určité dávce nastávají prakticky u každého jedince, lze je předvídat a reprodukovat v pokusu na zvířeti. Po vysazení léčiva nežádoucí reakce většinou rychle odeznívá, po opětném podání se objevuje znovu (např. azathioprin, paracetamol, al­lopurinol, izoniazid, methyldopa aj.);
  • b) nezávislé na dávce – často se jedná o imunologicky podmíněné reakce charakteru idiosynkrazie nebo alergie, které u jednotlivce nelze předvídat, nejsou reprodukovatelné v experimentu (tzv. toxoalergická reakce). Objevují se až po opakovaném podání léčiva, velikost dávky není rozhodující. Poškození jater i ledvin může pokračovat a dále progredovat i po vysazení léku a nezřídka končí fatálně. Reakce je obvykle provázena horečkou, eozinofilií, kožními exantémy, často jsou prokazovány autoprotilátky v séru (např. halotan, chlorpromazin, ajmalin aj.).

Dia­gnostika polékových poškození je často velmi obtížná vzhledem k poměrně uniformní klinické i laboratorní symp­tomatologii jaterních a ledvin­ných chorob. K správné dia­gnóze se často dospěje per exclusionem, zásadní je ovšem na možnost polékové reakce myslet a včas přerušit podávání léčiv, které mohou být vyvolávajícím agens. V případě toxicity závislé na dávce někdy stačí snížit dávku. Opakované podání léčiv, po nichž se objevila reakce na dávce nezávislá, je nejen neetický, ale i non-lege artis postup [2].

Vzhledem k obvyklé polypragmazii spojené s větší pravděpodobností lékových interakcí je riziko polékového poškození jater a ledvin u pa­cientů po transplantaci výrazně zvýšené. Nejzávažnější problém představuje hepatotoxicita a nefrotoxicita imunosupresivních léků (azathioprin, cyklosporin A, tacrolimus), které musí být u transplantovaných pa­cientů podávány kontinuálně po dobu mnoha let a mohou vyvolat progresivní onemocnění jater končící vznikem cirhózy a jaterního selhání.

Toxické nefropatie a hepatopatie

Toxické nefropatie jsou charakterizovány jako funkční či morfologické změny v ledvinách způsobené podáváním léků, chemikálií či bio­logického materiálu. Mohou probíhat jako akutní intoxikace či chronické poškození. Z toho vyplývá odlišný přístup v léčebném algoritmu [3].

Patofyziologie

Ledviny mají mnoho unikátních fyziologických schopností, které je ovšem na druhé straně činí zranitelné k projevům toxicity. Poškození funkce přesto může být přesně a časně zjištěno, a to i při nevelkých poruchách. V ledvinách je největší průtok krve ze všech orgánů (s výjimkou plic). Koncentrace cirkulujících látek je mnohem vyšší (až 50×), než je tomu v jiných tkáních. Ledviny mají také největší endoteliální povrch na gram tkáně se dvěma kapilárními systémy. Glomerulární systém má nejvyšší hydrostatický tlak a nejvyšší filtrační frakci. Volné soluty zde cirkulaci opouštějí filtrací přesahující 1,5ml/s, mnohem intenzivněji než v ostatních orgánech. Nejčastější nefrotoxické a hepatotoxické látky jsou shrnuty v tab 1.

Tab. 1. Nejčastější nefrotoxické a hepatotoxické látky.
Tab. 1. The most common nephrotoxic and hepatotoxic substances.
Nejčastější nefrotoxické a hepatotoxické látky.<br>
Tab. 1. The most common nephrotoxic and hepatotoxic substances.
DDT – dichlordifenyltrichloretan

V důsledku vysoké resorpce primárního glomerulárního filtrátu při tvorbě koncentrované moči je vystaven luminální povrch tubulárních buněk až 300× větší koncentraci, než je koncentrace sérová, pokud se jedná o látky vylučované glomerulární filtrací, a až 1 000× větší v případě sekrece látek. Tato plocha je enormně veliká, počítáme-li povrch kartáčového lemu proximálních tubulárních buněk. Protiproudový systém vede ke zvyšování koncentrace v dřeňovém intersticiu (a tím zvýšení koncentrace moči). V žádné jiné tkáni nedochází k tak intenzivní koncentraci, která přesahuje v průměru 4× hodnotu sérovou. Tubulární transport jednotlivých léků navázaných na proteinový nosič představuje ochran­ný systém pro ostatní buňky. Transcelulární transport vystavuje intracelulární prostor a buněčné organely možnému vlivu nově transportovaných chemikálií. Vazebná místa (např. sulfhydrylové skupiny) mohou usnadnit vstup, ale zpomalit výstup (např. těžké kovy). Ledviny mají největší spotřebu kyslíku a glukózy na gram tkáně, a jsou proto velmi citlivé na toxické poškození buněčného energetického systému.

Pokud zjistíme depozici imunokomplexů, je velmi pravděpodobné imunologické poškození. Lokálním působením antigenu dochází následně k aktivaci lymfocytů a celulární imunitní reakci. Mezangium představuje místo pro invazi monocytů, fagocytů a ostatních bio­logicky aktivních buněk migrujících sem z krve. Imunologická reakce v mezangiu může ovlivnit fyziologické reakce cév, např. stimulací angiotenzinových receptorů pravděpodobně zprostředkovaných lymfokiny. Podocyty (buňky epitelu kapilár) jsou místem lokalizace receptorů C3 složky komplementu.

 Etiologie    

Tabulka 1 shrnuje klinicky nejdůležitější léky a chemikálie, které způsobují závažnou nefrotoxicitu a často i hepatotoxicitu. Řada z nich je přímo cytotoxická buď známým, či dosud neznámým mechanizmem. Ostatní látky mohou poškozovat nepřímými mechanizmy, které často nejsou jasné ani z chemického složení dané látky.

U pa­cientů s přítomným renálním onemocněním je třeba dávat zvláštní pozor na léky, které jsou vylučovány především ledvinami, a jejich podávání je tudíž spojeno s nebezpečím nefrotoxicity.

V renální insuficienci se často snižuje vazebná schopnost transportních bílkovin. Transportní proteiny představují nejen hlavní determinantu ve farmakokinetice, ale současně tak i ovlivňují možnou toxicitu v jednotlivých orgánech. Renální selhání ovlivňuje metabolizaci léků – oxidaci a redukci, konjugaci (glukuronid, sulfát, glycin), acetylaci a hydrolýzu. Přehled takových interakcí je uveden v tab. 2.

Tab. 2. Některé klinicky významné léky, které se akumulují při snížené funkci ledvin.
Tab. 2. Some clinically significant drugs that accumulate with the reduced kidney function.
Některé klinicky významné
léky, které se akumulují při snížené
funkci ledvin.<br>
Tab. 2. Some clinically significant
drugs that accumulate with the reduced
kidney function.

Dia­gnostika a základní léčebné postupy u akutních intoxikací

Rozhodující význam pro prognózu pa­cienta s akutní intoxikací má včasné stanovení dia­gnózy, které musí v přednemocniční fázi vycházet ze znalosti časných klinických příznaků jednotlivých intoxikací, v pozdější nemocniční fázi ze znalosti souborů klinických příznaků. Včasné stanovení dia­gnózy musí být následováno včasným zahájením odpovídající léčby [4].

Nejčastější klinické příznaky závažných akutních otrav

  • útlum centrálního nerovového systému (CNS) s poruchou vědomí od otupělosti po hluboké kóma – barbituráty, benzodiazepiny, alkoholy a glykoly, opioidy, meprobamát, metachalon, guaifenesin, glutethimid, fenothiaziny, butyrofenony, tricyklická antidepresiva, antiepileptika, antihistaminika, antihypertenziva, antidysrytmika, oxid uhličitý, oxid uhelnatý;
  • stimulace CNS (zahrnuje tachykardii, dysrytmii, hypertenzi, tachypnoi, agitovanost, neklid, třes, křeče, reaktivní mydriázu) – amfetaminy vč. extáze a pervitinu, kokain, námelové alkaloidy, LSD, meskalin, metylfenidát, lithium, sympatomimetika, anticholinergika, salicyláty, isoniazid, teofylin, kofein, strychnin;
  • mióza – organofosfáty, opioidy (s výjimkou pethidinu), etanol, barbituráty, fenothiaziny, klonidin, fyzostigmin, neostigmin, karbamáty, pilokarpin;
  • mydriáza – tricyklická antidepresiva, amfetaminy, kokain, anticholinergika, antihistaminika, katecholaminy, glutetimid, LSD;
  • křeče kosterního svalstva  amfetaminy, kokain, teofylin, isoniazid, lithium, antidepresiva, karbamáty, organofosfáty, etylalkohol, salicyláty;
  • cholinergní projevy (zvýšené slzení, slinění, bronchiální sekrece, průjmy, mióza) – organofosfáty, karbamáty, fyzostigmin, neostigmin;
  • anticholinergní projevy  atropin, skopolamin, spasmolytika, fenothiaziny, tricyklická antidepresiva, antiparkinsonika, antihistaminika;
  • hypoventilace  etylalkohol, barbituráty, benzodiazepiny, opioidy, tricyklická antidepresiva, strychnin;
  • kardiogen­ní plicní otok  antidysrytmika, beta-blokátory, blokátory kalciového kanálu, tricyklická antidepresiva;
  • nekardiogen­ní plicní otok  kokain, opioidy, salicyláty, paraquat, etylenglykol, fosgen;
  • hypertermie – látky vyvolávající křeče kosterního svalstva a svalovou rigiditu;
  • hypotermie – etylalkohol, neuroleptika, barbituráty, deriváty sulfonylmočoviny, opioidy, tricyklická antidepresiva, oxid uhelnatý;
  • zvýšený osmolální gap (nárůst rozdílu mezi naměřenou a vypočtenou osmolalitou séra) – metylalkohol, etylalkohol, etylenglykol (u všech tří krátce po požití, s časovým odstupem zvýšené osmolální okno mizí na úkor rozvíjející se metabolické acidózy);
  • metabolická acidóza  etylenglykol, metylalkohol, etylalkohol (u všech tří se acidóza rozvíjí až s časovým odstupem, po metabolické přeměně na příslušné kyseliny), salicyláty, kyanidy, oxid uhelnatý, etylalkohol, isoniazid;
  • akutní poškození jater  paracetamol, etylalkohol, amatoxiny, tetrachlormetan, isoniazid;
  • akutní poškození ledvin  etylen­glykol, paraquat, tetrachlormetan, paracetamol, amatoxiny u nemocných s těžkou dehydratací [5].

Inaktivace otravné látky v krevním kompartmentu

Část toxické látky, která pronikla až do krevního kompartmentu, je možné inaktivovat podáním antidota. V tab. 3 jsou nejčastěji používaná antidota u akutních otrav [6].

Tab. 3. Nejčastěji používaná antidota v léčbě akutních otrav (dle Ševely) [4].
Tab. 3. The most commonly used antidote in the treatment of acute poisoning (according to Ševela) [4].
Nejčastěji používaná antidota v léčbě akutních otrav (dle Ševely) [4].<br>
Tab. 3. The most commonly used antidote in the treatment of acute poisoning (according to Ševela) [4].
Ca – vápník, BAL – British anti-Lewisite, LMWH – low-molecular-weight heparin, inj. – injekce, tbl. – tablety, inf. – infuze

Eliminace toxických látek

Gastrointestinální dekontaminace

Výplach žaludku

Výplach žaludku se doporučuje jako základní opatření u většiny perorálních otrav. Je vhodný u osob již přijatých do zdravotnických zařízení. Uplatní se zejména u perorálních otrav tekutinami a dobře rozpustnými, rozpuštěnými, emulgovanými, rozmělněnými či rozdrcenými pevnými látkami. U závažných otrav je výplach žaludku spojen s rizikem nebezpečných komplikací, především možností aspirace do plic, vyvolání křečí, dysrytmií, event. i perforací jícnu, žaludku nebo i dolních dýchacích cest. Výplach žaludku je indikován v situacích, kdy od požití nebezpečného množství jedu neuběhlo více než 6 hod, nejlépe však do 1 hod po požití. Výjimečně lze indikovat výplach i v delších intervalech (12 či dokonce 24 hod) tam, kde by byl předpoklad retence dané látky, např. velkého množství požitých tablet v žaludku. S výhodou lze zde využít gastrofibroskopie.

Výplach žaludku je kontraindikován po požití korozivních látek (kyseliny, zásady – riziko perforce), požití uhlovodíků, benzinu, petroleje a jejich derivátů, nekontrolovaných křečí, srdeční arytmie a poruch vědomí (nutná intubace). Výplach žaludku se technicky provádí pomocí žaludeční sondy v celkovém množství 5–10l a na závěr většinou doplníme podáním adsorpčního uhlí v dávce1g/kg tělesné hmotnosti ve 250ml roztoku. Mezi léky dobře adsorbovatelné patří paracetamol, salicyláty, benzodiazepiny, barbituráty, meprobamát, antidepresiva, antikolvulziva, teofylin a digoxin. Naopak mezi látky špatně adsorbovatelné patří kovy, alkoholy a glykoly (etanol, metanol, etylenglykol), silné kyseliny a zásady, benzin, nafta, petrolej, kyanidy, strychnin, projímadla obsahující sodík, hořčík draslík.

Gastrointestinální dialýza

Gastrointestinální dialýza pomocí opakovaného podávání adsorpčního uhlí se může uplatnit u látek, které mají enterohepatální cirkulaci, popř. s žaludeční sekrecí. Současně se při ní uplatňuje negativní difuzní gradient mezi střevním obsahem a krví. Je vhodný u otrav paracetamolem, salicyláty, nesteroidními antiflogistiky, digitalisem, teofylinem, ně­kte­rými antidepresivy i cyklosporinem.

Navození průjmu

Zrychlení pasáže za použití kombinace adsorpčního uhlí s projímadlem je nejisté. Nejvhodnější je podání 40% sorbitolu (3–4ml/kg) či 10% roztoku MgSO4 (2–3ml/kg). Kontraindikací je porucha střevní pasáže, obstrukce, krvácení, perforace, již přítomné průjmy a vodní a minerálová dysbalance.

Eliminace látek z krevního kompartmentu

Forsírovaná diuréza

Touto léčebnou metodou potencujeme vylučování toxické látky ledvinami (za podmínky, že nejsou závažně poškozeny). Nezbytnou podmínkou je přiměřená substituce vody a elektrolytů, která odstraní případný deficit a pak vede ke zvýšení perfuzního tlaku v ledvinách. Teprve po splnění tohoto cíle podáváme diuretika. Jejich podání však není nezbytné, pokud je přítomna dostatečná diuretická odpověď na podané infuze. Velikost diurézy za časovou jednotku je jediným kritériem správně prováděného výkonu (400–500ml/hod). Hodnoty centrálního žilního tlaku udržujeme mezi +8 a +12cm H2O vyváženým podáním infuzí nebo infuzí v kombinaci s diuretiky. Při případném převodnění a nedostatečné odezvě na podaná diuretika zvažujeme provedení hemodialýzy.

K forsírované diuréze jsou indikovány otravy látkami, které nejsou převážně vázány na krevní bílkoviny a které jsou i mimo zákrok vylučovány převážně ledvinami – etylenglykol, metylalkohol, lithium.

Mezi komplikace forsírované diurézy patří pokles krevního tlaku při nedostatečné náhradě infuzemi a minerálová dysbalance při nedostatečné substituci.

Mezi kontraindikace výkonu patří hypokalemie před substitucí, renální insuficience a akutní závažné poškození ledvin (oligurie), srdeční selhání, hypotenze nereagující na podání infuzí, šokový stav a maligní hypertenze bez odpovědi na podaná antihypertonika.

Hemoperfuze

Hemoperfuze využívá k odstranění otravných látek adsorpci při průtoku krve (150–250ml/min.) hemoperfuzní kolonu vyplněnou adsorpčním materiálem (adsorpční uhlí, syntetické pryskyřice). Afinita otravné látky k adsorbentu musí být vyšší než její afinita k albuminu, na který jsou otravné látky nejčastěji navázány. K zajištění dostatečného krevního průtoku je nezbytné kanylovat centrální žilní systém, měřit krevní tlak v mimotělním oběhu před krevní pumpou, ale také za krevní pumpou před hemoperfuzní kolonou a v návratovém setu za hemoperfuzní kolonou.

Ze dvou nejčastěji používaných adsorbentů je adsorpční uhlí (nejčastěji připraveno pomalou karbonizací kokosových skořápek) indikováno zejména u akutních otrav – barbituráty, karbamazepinem, toxiny muchomůrky zelené, salicyláty, teofylinem.

Syntetická pryskyřice, nejčastěji styrendivinylbenzen (Amberlite), má užší spektrum účin­nosti, k ně­kte­rým látkám však vykazuje vyšší afinitu (např. k teofylinu).

Vedle xenobio­tik jsou v hemoperfuzní koloně vychytávány i běžné součásti séra – kreatinin, glukóza, mastné kyseliny, fosfolipidy, kyselina močová, kalcium, acetylcholin, adrenalin, aldosteron, kortizol, noradrenalin, serotonin, testosteron, tyreoidální hormony.

Vedle komplikací spojených se zajištěním krevního přístupu (kanylace velkých cév) s prováděnou hemoperfuzí souvisí mimo jiné i změny aktivity krevního koagulačního systému. Tyto změny mohou být vyvolány přímým působením toxické látky na krevní koagulační systém; působením toxické látky na cílový orgán s následným uvolněním tkáňových působků, které ovlivňují krevní koagulační systém; poruchou perfuze tkání, která je příčinou uvolnění tkáňových působků; kontaktem s cizorodými povrchy v mimotělním oběhu; kontaktem se vzduchem (v expanzních průtokových baňkách); poškozením erytrocytů v oblasti krevní pumpy (podtlakem v hadici před krevní pumpou, mechanicky pod přítlačnými válci rotoru, vysokými smykovými rychlostmi, které závisí na schopnosti hadice vložené do statoru držet svůj původní tvar, i na rozdílu tlaků za a před přítlačným válcem rotoru v okamžiku, kdy tento válec opouští okluzní dráhu statoru), které vede k uvolnění adenozindifosfátu, významného aktivátoru vnitřního koagulačního systému.

V průběhu hemoperfuze může docházet k poklesu tělesné teploty (ochlazení krve v hemoperfuzní koloně) nebo ke zvýšení tělesné teploty (uvolnění pyrogenů při kontaktu leukocytů s cizorodým povrchem v mimotělním 
oběhu).

V průběhu hemoperfuze může být ovlivněn krevní tlak, což může souviset s toxickou látkou (závisí na druhu toxické látky a velikosti dávky) nebo s částečnou adsorpcí katecholaminů v hemoperfuzní koloně.

Mezi kontraindikace patří stavy, kdy je hemoperfuze technicky neproveditelná, jako je těžká hypovolemie, generalizovaný krvácivý stav či trombocytopenie pod 50 000 m­m3.

Hemodialýza

Hemodialýza využívá k odstranění toxických látek z krve jejich přestup polopropustnou membránou do dialyzačního roztoku difuzí (podle koncentračního gradientu) či filtrací (podle tlakového gradientu). K zajištění dostatečného krevního průtoku je nezbytné kanylovat centrální žílu a zajistit stejné podmínky jako u hemoperfuze. Hemodialýzou jsou dobře odstranitelné látky s malou molekulou a látky dobře rozpustné ve vodě. Vazba na krevní bílkoviny nemusí být rozhodující, záleží spíše na rychlosti obnovy stálého poměru mezi frakcí vázanou a nevázanou.

Hemodialýza je účin­ná u otrav těmito látkami: metylalkohol, etylenglykol, etylalkohol, lithium, kyselina acetylsalicylová.

Syntetické membrány s většími póry jsou u akutních otrav obecně účin­nější ve srovnání s membránami vyrobenými z derivátů celulózy.

Mezi závažné komplikace u pa­cientů s akutními otravami patří hypotenze, dysekvilibrace, svalové křeče a iontové poruchy, změny aktivity koagulačního systému. Kontraindikace hemodialýzy jsou shodné s kontraindikacemi hemoperfuze u akutních otrav.

Hemofiltrace

Hemofiltrace využívá k odstranění otravných látek z krve přestup polopropustnou membránou. Na rozdíl od hemodialýzy zde na druhou stranu membrány není přiváděn dialyzační roztok, proto je přechod látek přes membránu ovlivňován filtrací, to znamená tlakovým gradientem a velikostí pórů v membráně. Nejčastěji jsou používány syntetické membrány s velikostí pórů, které umožňují přestup látek do 30 000 daltonů. Technické zabezpečení je podobné jako u hemodialýzy, jen místo dialyzačního roztoku je kontinuálně připravován substituční roztok.

K provedení hemofiltrace jsou jako u hemodialýzy indikovány otravy ve vodě rozpustnými látkami. Hemofiltrace má proti hemodialýze přednost u pa­cientů s hypotenzí, která přetrvává i po úpravě intravazálního objemu substitucí.

Z komplikací jsou při hemofiltraci méně časté hypotenze s nutností doplnění substitučního roztoku. Kontraindikace jsou shodné s kontraindikacemi u hemodialýzy.

Plazmaferéza

Plazmaferéza je standardní metodou při léčbě intoxikace Amanitou Phaloides do 3 dnů po požití jedovatých hub (doporučený postup vydaný Českou hepatologickou společností) s užitím speciálního plazmafiltru a nezbytnou substitucí náhradního roztoku.

Kontinuální eliminační metody

Kontinuální eliminační metody (veno-venózní hemofiltrace i veno-venózní hemodiafiltrace) mají uplatnění v léčbě pa­cientů s akutními otravami při stabilizaci základních životních funkcí a nutnosti dlouhodobé eliminace dané látky s podáním substitučního roztoku [6–8].

Otrava metylalkoholem

Metanol je široce používaným průmyslovým rozpouštědlem. Ve vysokých koncentracích může být používán jako nemrznoucí kapalina (95 %), jako palivo do modifikovaných motorů a pohon pro modelové motory. Ve srovnání s etanolem vyvolává méně „stav opilosti“, ale je chuťově nerozeznatelný, a proto byl také kriminálně přidáván do levného alkoholu. Metanol je především absorbován GIT (vrcholové hodnoty v plazmě za 30–60 min). Distribuční objem metanolu odpovídá celkové tělesné vodě (0,6–0,7l/kg). Metanol je netoxický. Alkoholdehydrogenázou v játrech a ledvinách je však metabolizován na formaldehyd, následuje rychlá oxidace na kyselinu mravenčí a pomalé štěpení (kumulace kyseliny mravenčí = metabolická acidóza) na oxid uhličitý a vodu. Oxidace metanolu probíhá ve srovnání s oxidací etanolu pouze 15% rychlostí [9].

Klinický obraz

Bez anamnestických údajů o požití metanolu je obtížné stanovit dia­gnózu. Pa­cient je zmatený, ale nikoli opilý. Teprve později s kumulací kyseliny mravenčí nastupuje aniontový gap (metabolická acidóza) a zvýšená sérová osmolalita (osmolální gap) společně s klinickými symp­tomy – zvracením, bolestí v horní části břicha, průjmem, bolestí zad, závratí, bolestí hlavy, hyperpnoí a poruchami vidění (gangliové buňky retiny jsou postiženy destruktivním zánětem s následnou atrofií a přechodnou nebo trvalou slepotou). Smrt nastává náhle nebo po několika hodinách kómatu v důsledku selhání respirační čin­nosti po tonickém spasmu kosterního svalstva.

Léčebná opatření

Výplach žaludku je vhodný až do 8 hod po požití. Adsorpční uhlí není indikováno. Adekvátní ventilace je nezbytná, protože metanol se odstraňuje ve vydechovaném vzduchu. Antidotem je kontinuálně podávaný etanol (cílem je udržovat koncentraci etanolu v krvi kolem 1 ‰). Počáteční korekce acidózy s aniontovým gapem podáním bikarbonátu je nezbytná. Hemodialýza je účin­ná, má být zahájena co nejdříve. Forsírovaná diuréza je málo účin­ná, hemoperfuze je neúčin­ná. Antidotum 4-metyl-pyrazol je účin­ný a slibný inhibitor alkoholové dehydrogenázy (dostupný z dovozu).

Otrava etylalkoholem

Akutní otrava etylalkoholem je častá. Etylalkohol se rychle a úplně absorbuje již v horních úsecích zažívacího traktu (dutina ústní, žaludek, duodenum). V lidském organismu je 90–98 % oxidováno (zpravidla podle kinetiky nultého řádu), zbytek je eliminován v nezměněné formě ledvinami a plícemi. Degradace alkoholu na acetaldehyd probíhá působením alkoholové dehydrogenázy, acetaldehyd je konvertován na acetyl koenzym A, který buď vstupuje do Krebsova cyklu, nebo konvertuje na mastné kyseliny. Na odbourávání etylalkoholu se účastní také jaterní kataláza a mikrozomální etylalkohol oxidující systém. Jednotlivé druhy alkoholických nápojů obsahují: pivo nejčastěji 5 vol. % alkoholu = 40g/l, víno 12,5 vol. % = 99g/l, whisky 43 vol. % = 340g/l.

Klinický obraz

Klinické příznaky akutní intoxikace etylalkoholem lze rozdělit do 4 stadií:

  1. exitativní (euforické),
  2. hypnotické,
  3. narkotické,
  4. asfyxie.

Při hodnotách nad 4,0g/l (4 ‰) dochází ke kómatu a smrti (útlumem dýchání, zástavou oběhu v důsledku medulární paralýzy, ale také extrémní hypotermií). Přítomna bývá metabolická acidóza (laktátová i ketoacidóza), hyperkalemie, zvýšení sérové osmolality. Alkohol (i jeho metabolit acetát) působí vazodilataci, která přispívá k hypotermii a hypotenzi. Hypoglykemie bývá u dětí a špatně živených chronických alkoholiků [10].

Léčebná opatření

Navodit zvracení a provést výplach žaludku je vhodné pouze do 90 min po požití. Umělá plicní ventilace překlene periodu útlumu dýchání. Glukóza (až 2g/kg hmotnosti/24 hod) je nezbytná. Teplotu těla udržujeme v rozmezí normálních hodnot. Neklid je obtížně zvládnutelný, se sedativy čekáme co možná nejdéle. Podávání kofeinu je sporné. Hemodialýza (nebo peritoneální dialýza u dětí) je účin­ná, ale nezbytná jen při jinak nezvladatelné hyperosmolalitě. Forsírovaná diuréza je neúčin­ná. Intravenózní podání bikarbonátu a elektrolytů je nezbytné u metabolické acidózy.

Otrava etylenglykolem

Etylenglykol se užívá při výrobě celulózy, plastických hmot, barev a nemrznoucích směsí do chladičů motorových vozidel. Letální dávka je 100–150ml 50% roztoku. Při perorálním požití dochází k rychlému vstřebávání. Odbourávání probíhá převážně v játrech alkoholdehydrogenázou na glykolaldehyd a dále na kyselinu glykolovou a šťavelovou, které jsou odpovědné za toxicitu [11].

Klinický obraz

Klinické příznaky intoxikace nauzea, vomitus a obluzení korespondují s nejvyšší koncentrací aldehydu v krvi, 12–24 hod po požití se objevuje tachypnoe, tachykardie, hypertenze, plicní edém a městnavá srdeční slabost, metabolická acidóza s pH < 7. Za 24–72 hod po intoxikaci se projevuje bolest v bederní krajině a akutní ledvinové selhání (nekróza tubulárních epitelií a obturace lumen tubulů krystaly šťavelanu vápenatého). Dia­gnózu akutní otravy podporují vyšší osmolalita v krvi, metabolická acidóza, krystaly šťavelanu vápenatého v moči, později elevace močoviny a kreatininu.

Léčebná opatření

Výplach žaludku – jen při požití velkého množství etylenglykolu do 1 hod po požití. Etylalkohol (vyšší afinita k alkoholdehydrogenáze) podáváme a udržujeme nad 1 ‰ koncentrace v krvi. Hemodialýza je jednoznačně indikována i při dosud intaktních renálních funkcích (etylenglykol i kyselina šťavelová jsou dobře dialyzovatelné, hemodialýza navíc koriguje metabolickou acidózu). Specifický antagonista alkoholdehydrogenázy je 4-methylprazol (fomepizol).

Otrava organickými rozpouštědly

Nejzávažnější otravy z této skupiny vyvolává tetrachlormetan CCl4, který byl používán jako výborné rozpouštědlo tuků, vosků, pryskyřic a kaučuku, součást odmašťovadel, náplň hasicích přístrojů a veterinární antiparazitikum. Dnes je používán málo pro svou vysokou toxicitu. Rychle se vstřebává GIT, kůží, nejrychleji však plícemi při inhalační otravě. Pro svou vysokou liposolubilitu se distribuuje do tkání obsahujících tuk. V játrech je metabolizován na trichlormetylové radikály, které způsobí peroxidaci lipidů a mají toxický vliv na cytochrom P-450. Převážná část absorbované dávky je vyloučena v nezměněné formě plícemi (60–90 %), zbytek je metabolizován [12].

Klinický obraz

Akutní otrava začíná bolestmi hlavy, nevolností, zvracením a průjmy, následuje lehké obluzení až narkóza, s odstupem několika dní dochází k rozvoji jaterního a ledvinového selhání. Otravu prohlubuje současné požití etanolu nebo fenobarbitalu.

Léčebná opatření

Postiženého je třeba co nejrychleji odstranit z prostředí, kde došlo k inhalační otravě, potřísněné sliznice a kůži omýt proudem vody. Už za převozu do nemocnice podáváme zvlhčený 100% kyslík (supresivní vliv na peroxidaci lipidů a tvorbu trichlormetanu CC13). Podáván je cholestyramin, N-acetylcystein a vitamin E. Při perorálním požití se doporučuje výplach žaludku, pokud je možné ho provést do 1 hod po požití. Následně aplikujeme adsorpční uhlí v dávce 50–100g. Z eliminačních metod se doporučuje hemodialýza a hemoperfuze přes aktivní uhlí.

Toxicita po otravě houbami, hadím a hmyzím jedem

Otrava houbami patří mezi nejnebezpečnější otravy jednak pro těžko kontrolovatelný sběr a požívání houbových jídel, jednak pro dlouhou latenci prvních příznaků a nezřídka i dnes letální komplikace.

Otravy houbami dělíme dle predi­lekčního orgánového postižení na typ hepatonefrotoxický (muchomůrka zelená), dále typy neurotoxický (muchomůrka červená, tygrovaná, vláknice, strmělky), čistý gastroenteritický (hřib satan, ryzec kravský apod.) a vazotoxický (hnojník – příznaky jako po požití alkoholu).

Nejtěžší otravy způsobuje požití muchomůrky zelené (Amanita phal­loides) a jí příbuzných druhů. Nefrotoxiny obsahuje i ucháč obecný (Gyromitra esculenta) a ně­kte­ré druhy pavučinců (Cortinarius orel­lanus). Muchomůrka zelená obsahuje dvě skupiny toxických látek – falotoxiny a amatoxiny. Při otravě amatoxiny, které mají enterohepatální oběh, jsou cílovými orgány poškození především játra (akutní nekróza jater) a ledviny (akutní tubulární nekróza proximálního a distálního tubulu). Toxický efekt se uplatňuje enzymovou inhibicí proteosyntézy a následnou buněčnou cytolýzou. Na rozvoji akutního poškození ledvin se podílí i prerenální složka těžkou dehydratací při profuzním zvracení a průjmech. Otrava tohoto typu probíhá v několika stadiích. Po bezpříznakovém údobí (12–24 hod) převládá v klinickém obraze gastrointestinální symp­tomatologie (zvracení, průjmy, dehydratace, metabolický a minerálový rozvrat). Tento stav trvá 2–3 dny a může se již objevit oligoanurie, 3.–4. den nastává přechodné zlepšení následované v dalších dnech projevy orgánového selhání jater a ledvin. V těžkých případech dojde 7.–12. den k úmrtí nejčastěji za příznaků fulminantního selhání 
jater [13].

Hadí uštknutí může způsobit akutní selhání ledvin především hemolyticko-toxickými účinky jedu. Projevuje se hemoglobinurií, myoglobinurií a syndromem podobným diseminované intravaskulární koagulopatii.

Podobným mechanizmem může při větší dávce působit i jed včel, vos a sršňů.

Hepatotoxicita a nefrotoxicita při otravě analgetiky a antiflogistiky

Nejvýznamnější z této skupiny je poškození jater při často užívaném paracetamolu.

Toxická je dávka 150mg/kg tělesné hmotnosti u dětí, u dospělých 7,5g a více. Intoxikace paracetamolem vede k jaterní nekróze. Paracetamol je metabolitem dříve užívaného analgetika fenacetinu. Snižuje syntézu prostaglandinů v CNS, inhibuje cyklooxygenázu v hypotalamu (antipyretický účinek) a nepřímo působí na serotoninové receptory v míše (analgetický účinek). Po užití se rychle vstřebává v žaludku a tenkém střevě, vrchol plazmatické hladiny je za 1–2 hod. Metabolizován je v játrech konjugací na glukoronid nebo sulfát, 4–15 % se metabolizuje cytochromem P450 na reaktivní metabolit N-acetyl-p-benzochinonimin (NAPQI), který se konjuguje v játrech s glutathionem na metabolity vylučované močí.

Při předávkování se metabolizace léku konjugací saturuje a zvyšuje se produkce reaktivního metabolitu NAPQI. Při nadměrné tvorbě NAPQI se tento metabolit váže na SH-částice buněčných bílkovin, kde působí toxicky, vyvolává kaskádu oxidativních poškození, mitochondriálních dysfunkcí a celkové poškození jaterních buněk ústící do rozvoje centrilobulární jaterní nekrózy. Léčebně lze zasáhnout podáním N-acetylcysteinu, jehož molekula obsahuje SH-skupiny a nahrazuje spotřebovaný glutathion.

Klinický obraz otravy má 4 fáze:

  1. fáze (0–24 hod po požití): postupně nechutenství, nauzea, zvracení, malátnost, mírný nárůst transamináz v séru od 12. hod po požití;
  2. fáze (24–72 hod po požití): bolest v pravém horním břišním kvadrantu, progredující nechutenství, nauzea, zvracení, další nárůst transamináz;
  3. fáze (72–96 hod po požití): nekróza jater, ikterus, koagulopatie, jaterní encefalopatie, selhání ledvin;
  4. fáze (4 dny až 3 týdny po požití): pokud pa­cient přežije, dochází k ústupu příznaků a orgánovému zotavení vč. regenerace jater.

Nesteroidní antiflogistika

Na trhu je více než 100 druhů různých nesteroidních protizánětlivých léků (NSA – nesteroidní antirevmatika). Většina z nich má podobnou farmakokinetiku. Největší terapeutický, ale i toxický efekt NSA je dán inhibicí syntézy pros­taglandinů. NSA mají vysokou vazbu na bílkoviny (90–99 %) a malý distribuční objem. Ně­kte­ré podléhají enterohepatální recirkulaci a jsou částečně eliminovány biliární cestou. Dominantní je však většinou renální exkrece. Akutní otrava NSA nemá typické ani specifické příznaky – dominují gastrointestinální a neurologické obtíže, v těžkých případech může dojít až k multiorgánovému selhání.

Salicyláty

Léky jsou často ordinované pro analgetický, antipyretický, protizánětlivý a antiagregační efekt. Den­ní dávka nad 150mg/kg tělesné hmotnosti již může být toxická. V buňkách zasahují salicyláty do mitochondriální oxidativní fosforylace, inhibují dehydrogenázu Krebsova cyklu, dále snižují metabolismus glukózy v periferních tkáních a koncentraci glukózy v mozku, stimulují metabolismus lipidů a inhibují metabolismus aminokyselin. Dále inhibují ATP-dependentní reakce, zvyšují konsumpci O2 a tvorbu CO2; v ledvinách se zvyšuje vylučování hydrogenkarbonátu sodného. Často po požití bývá nauzea, zvracení, dehydratace, tachypnoe, někdy tinitus i letargie. Pro těžkou intoxikaci je typická metabolická acidóza, encefalopatie, kóma, křeče, hypoglykemie, hypertermie, otok plic a mozku. Eliminaci salicylátů zvýšíme alkalizací moči, účin­ná je hemodialýza a hemoperfuze.

Všechna periferně účinkující protizánětlivě působící analgetika jsou i potenciálně nefrotoxická, což většinou neplatí pro centrálně působící analgetika. Salicyláty mají přímý nefrotoxický a potencující účinek u smíšené analgetické nefropatie. Vzhledem k velice častému zastoupení salicylátů v nejrůznějších léčebných směsích je obtížně odhadnout, jaký je skutečný podíl salicylátu při rozvoji toxického orgánového poškození. Ve skutečnosti všechna nesteroidní analgetika (která jsou s různou intenzitou inhibitory prostaglandin-syntetázy) mohou vést k poškození renálního tubulárního epitelu, hypoperfuzi, papilární nekróze a chronické tubulointersticiální nefritidě.

Problematika je v dnešní době v popředí zájmu vzhledem k velkému rozšíření těchto léků v současné preskripci [14].

Dia­gnóza

Dia­gnóza vyžaduje podrobnou anamnézu a někdy i detektivní talent. K rozsáhlým znalostem léků a projevů jejich toxicity musí klinik přidat i pečlivé zhodnocení psychického profilu pa­cienta s aspektem možného suicidia či sebepoškození.

Samozřejmě je třeba věnovat velkou pozornost možné expozici toxické látce při zaměstnání, rekreaci, zábavě a koníčcích a v neposlední řadě stravě vč. nápojů.

Léčba

Obecné postupy zahrnují především odstranění vyvolávající toxické látky – vyvolání zvracení, potenciace vylučování (např. cheláty či diuretiky), a to v případech, kdy je zachována renální funkce. Při všech závažnějších otravách je pak namístě užít účin­ných metodik k přímému odstranění toxické látky z oběhu (obvykle hemodialýzy s užitím dialyzátoru o velkém povrchu, hemoperfuze přes aktivní uhlí či pryskyřice, plazmaferézy, eventuálně s další sorpční metodou).

Kombinovaná léčba znamená užití více metodik současně (otrava analgetiky spolu s alkoholem apod.).

Otravy návykovými látkami

Patří sem opioidy (přírodní morfin a kodein, semisyntetické heroin, hydromorfon, oxymorfon, oxykodon a syntetické petidin, metadon, fentanyl, propoxyfen), kokain, amfetaminy (metamfetamin = pervitin a 3,4-metylendioxymetamfetamin – extáze) [15].

Klinický obraz –  opioidy

Otravy opioidy vykazují triádu: kóma, útlum dýchání (bradypnoe s hlubokými dechy) a špendlíkové symetrické zornice reagující na osvit. Riziko aspirační bronchopneumonie je vysoké, bývá pokles krevního tlaku, bradykardie, svalová ochablost, hyporeflexie, obleněná peristaltika, hypotermie, případně křeče. Při dia­gnostice pomůže rychlá odpověď na intravenózní podání naloxonu.

Léčebná opatření

Základem je podpora základních životních funkcí vč. umělé plicní ventilace. Kontinuálně intravenózně podáváme naloxon, vhodné je intravenózní podání glukózy a tiaminu.

Klinický obraz –  amfetaminy

Amfetaminy jsou nepřímo sympatomimeticky působící látky. Potlačují únavu, vyvolávají euforii, pocit zvýšené výkon­nosti a zrychlené psychiky. Závažné otravy jsou provázeny hyperpyrexií, křečemi, arytmiemi, bezvědomím, rabdomyolýzou a renálním selháním.

Léčebná opatření

Zajistíme vitální funkce. Při neklidu, křečích a hypertenzi podáme benzodiazepiny, při hypotenzi krystaloidy v infuzi, podle potřeby i vazopresory, při supraventrikulární tachykardii antiarytmika. Podáváme diuretika, podle potřeby léčíme hemodialýzou.

Klinický obraz –  kokain

Kokain má sympatomimetické vlastnosti a je silné stimulans CNS, kromě toho patří mezi lokální anestetika. Účinky kokainu jsou bifazické. Po počáteční stimulaci následuje deprese (kóma, dechový útlum, hypotenze, kardiální selhání). Vyskytuje se mydriáza zornic a riziko náhlé srdeční zástavy.

Léčebná opatření

Jsou převážně shodná s léčením otrav amfetaminy. Při komorových arytmiích podáváme natrium hydrogenkarbonát intravenózně (koriguje pH a zvyšuje vazbu pH na bílkoviny).

Závěr

Toxických poškození parenchymových orgánů v posledních desetiletích významně přibývá. Zdaleka nejčastější je poškození polékové, k častým intoxikacím patří otravy metylalkoholem, etylalkoholem, etylenglykolem, organickými rozpouštědly, houbami, hadím a hmyzím jedem a analgetiky. Většina těchto látek je přijímaná per os. Proto léčebné postupy zahrnují nejprve jednoduché eliminace formou odstranění z GIT (zvracení, průjem, výplach žaludku, carbo medicinalis) či ledvinami (forsírovaná diuréza). Řada látek má i specifická antidota. Nejúčin­nější je odstranění eliminačními metodami formou hemoperfuze, hemofiltrace, hemodialýzy či plazmaferézy.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bio­­­­medicínských časopisů.

Doručeno: 31. 10. 2018

Přijato: 3. 2. 2019

prof. MUDr. Vladimír Teplan, DrSc.

Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I. V. F. a.s.

Jankovcova 1569/2c, 170 00 Praha 7

teplan@iscare.cz     


Zdroje

1. Ševela K. Akutní intoxikace a nefrotoxické poškození ledvin. In: Teplan V (ed). Praktická nefrologie. 2. zcela přepracované a doplněné vydání. Praha: Grada Publish­­ing 2006: 459–479.

2. Aggarwal P, Handa R, Wali JP. Acute poisoning – management guidelines. J Indian Academy Clin Med 2017; 5(2): 142–147.

3. Teplan V. Nefrologické minimum pro kli­nickou praxi. 2. přepracované a doplněné vydání. Praha: Mladá fronta 2017: 231–257.

4. Ševela K, Ševčík P et al. Akutní intoxikace a léková poškození v intenzivní medicině. 2. doplněné a aktualizované vydání. Praha: Grada Publish­­ing 2011.

5. Seyf­fart G. Poison index: The treatment of acute intoxication. Lengerich: Pabst Science Publishers 1997.

6. Petejová N, Martinek A. Acute intoxication in the intensive care unit. In: Petejová N, Marti-nek A (eds). The basic principles of critical care nephrology. New York: Nova Science Publishers, Inc. 2018: 125–151.

7. Rademacher S, Oppert M, Jör­res A. Artificial extracorporeal liver support ther­apy in patients with severe liver failure. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2011; 5(5): 591–599. doi: 10.1586/egh.11.59.

8. Mydlík M, Derziová K. Liver and kidney in acute poisoning. Bantao J 2006; 4(1): 30–33.

9. Bursová M, Hložek T, Čabala R. Simultaneous determination of methanol, ethanol and formic acid in serum and urine by Headspace GC-FID. J Anal Toxicol 2015; 39(9): 741–745. doi: 10.1093/jat/bkv075.

10. Kaplan MS, McFarland BH, Huguet N et al. Acute alcohol intoxication and suicide: a gender-stratified analysis of National Violent Death Report­­ing System. Inj Prev 2013; 19(1): 38–43. doi: 10.1136/injuryprev-2012-040317.

11. Henderson WR, Brubacher J. Methanol and ethylene glycol poisoning: a case study and review of cur­rent literature. CJEM 2002; 4(1): 34–40.

12. Mydlík M, Derziová K. Náhle zlýhanie obliček po akútných otravách. In: Teplan V (ed). Akutní poškození a selhání ledvin v klinické medicíně. Praha: Grada Publish­­ing 2010: 291–301.

13. Garcia J, Costa VM, Carvalho A et al. Ama­nita phal­loides poisoning: Mechanisms of toxicity and treatment. Food Chem Toxicol 2015; 86: 41–55. doi: 10.1016/j.fct.2015.09.008.

14. Sorge M, Weidhase L, Bernhard M et al. Self-poison­­ing in acute care medicine 2005–2012. Anaesthesist 2015; 64(6): 456–462. doi: 10.1007/s00101-015-0030-x.

15. Ševela K. Akutní intoxikace se selháním ledvin. In: Teplan V (ed). Akutní poškození a selhání ledvin v klinické medicíně. Praha: Grada Publish­­ing 2010: 271–289.

Štítky
Dětská gastroenterologie Gastroenterologie a hepatologie Chirurgie všeobecná

Článek vyšel v časopise

Gastroenterologie a hepatologie

Číslo 1

2019 Číslo 1

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Pacient na antikoagulační léčbě v akutní situaci
nový kurz
Autoři: MUDr. Jana Michalcová

Kopřivka a její terapie
Autoři: MUDr. Petra Brodská

Uroinfekce v primární péči
Autoři: MUDr. Marek Štefan

Roztroušená skleróza a plánování těhotenství
Autoři: MUDr. Radek Ampapa

Alergenová imunoterapie v léčbě inhalačních alergií
Autoři:

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se