Léčba Crohnovy choroby ustekinumabem v těhotenství –  kazuistika


Treatment of a pregnant Crohn’s disease patient with ustekinumab: a case report

The balance between maintenance of remission and safety is important when treating idiopathic inflammatory bowel disease in pregnancy. Conception and pregnancy should be planned for the period of remission, and the therapeutic strategy leading to remission should be maintained during pregnancy and nursing. The drugs used to treat idiopathic bowel disease are relatively safe in pregnancy, except for methotrexate. A large amount of data indicate that anti-tumor necrosis factor α (TNFα) therapy in pregnancy is safe for both the mother and child. The risks of an increased infection rate, allergies, and immunodeficiencies in children of mothers who receive anti-TNFα therapy during pregnancy have not been confirmed. There is only limited experience of the use of ustekinumab in pregnancy. Although there are case reports of dermatology patients who received ustekinumab in pregnancy, the doses used in these patients are lower than those used to treat Crohn’s disease (CD). We report a CD patient who achieved clinical and laboratory remission and partial mucosal healing upon ustekinumab therapy. This effect was maintained by continuous therapy throughout pregnancy. The patient had a cesarean section at week 38 of gestation. Her daughter is healthy and continues to prosper.

Key words:

inflammatory bowel disease – anti-TNFα – infliximab – adalimumab – ustekinumab – gravidity – Crohn’s disease – biologic therapy

Submitted: 5. 2. 2019

Accepted: 10. 2. 2019

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for bio­­­­medical papers.


Autoři: Lukešová L. 1;  Nedbalová L. 1;  Šerclová Z. 2
Působiště autorů: Centrum pro bio­logickou léčbu nespecifických střevních zánětů, Gastroenterologie, Nemocnice Turnov, KN Liberec, a.  s. 1;  Chirurgické oddělení, Nemocnice Hořovice 2
Vyšlo v časopise: Gastroent Hepatol 2019; 73(1): 43-45
Kategorie: IBD: kazuistika
doi: 10.14735/amgh201943

Souhrn

Při terapii pa­cientek s idiopatickým střevním zánětem (IBD – inflam­matory bowel dis­ease) v graviditě je důležitá rovnováha mezi udržením remise a bezpečností léčby. Koncepce a gravidita by měly být plánovány na dobu remise onemocnění a léčba, které k ní vedla, má pokračovat i v graviditě. S výjimkou metotrexátu jsou léky užívané k terapii IBD v graviditě a laktaci bezpečné. V současné době je k dispozici množství dat o léčbě anti-tumor nekrotizující faktor α (anti-TNFα) protilátkami, která svědčí pro bezpečnost léčby v graviditě pro matku i dítě. U dětí exponovaných anti-TNF terapii intrauterin­ně nebyl prokázán vyšší výskyt infekčních komplikací, alergií ani imunodeficitních stavů. S léčbou ustekinumabem v průběhu gravidity jsou v současné době jen omezené zkušenosti, většina dat pochází z oblasti dermatologie, kde je lék podáván v nižší dávce ve srovnání s Crohnovou chorobou (CD – Crohn’s dis­ease). V předložené kazuistice autorky popisují případ pa­cientky s CD, u níž léčba ustekinumabem navodila klinickou, laboratorní a parciální slizniční remisi a udržela ji v průběhu celé gravidity. Ve 38. týdnu pa­cientka porodila zdravou dceru, která nadále velmi dobře prospívá.

Klíčová slova:

idiopatické střevní záněty – anti-TNFα – infliximab – adalimumab – ustekinumab – gravidita – Crohnova choroba – bio­logická léčba

Popis případu

Pa­cientka narozená v roce 1991 je jednou ze tří sester postižených idiopatickým střevním zánětem (IBD – inflam­matory bowel dis­ease). Starší sestra pa­cientky má kolonickou formu Crohnovy choroby (CD – Crohn’s desease), nejmladší sestra je sledována pro ulcerózní kolitidu. Pa­cientka sama trpí těžkou intraluminální kolonickou formou CD od 6 let. V průběhu léčby selhala postupně konvenční terapie systémovými kortikosteroidy (SKS), thiopuriny netolerovala. V 15 letech byla operována pro podezření na apendicitidu a poté opakovaně pro abscesy v ileocekální oblasti. Po hospitalizaci pro závažnou exacerbaci v 17 letech byla doporučena do našeho centra ke zvážení bio­logické léčby. Vzhledem k těžké endoskopické aktivitě choroby, častým relapsům, kortikodependenci a nesnášenlivosti azathioprinu byla v roce 2008 zahájena léčba infliximabem (IFX).

Pa­cientka se klinicky a laboratorně zlepšila, prokázali jsme slizniční zhojení. Během roku 2009 byl průběh onemocnění komplikován častými infekcemi horních dýchacích cest a tonzilitidami s opakovanou nutností přerušení léčby IFX. Následný těžký relaps si vyžádal opětovné podání SKS a v roce 2010 byl proveden switch na adalimumab (ADA). Pro přetrvávající těžké postižení ileocekální oblasti a vzestupného tračníku podstoupila pa­cientka v červnu 2010 pravostran­nou hemikolektomii s vytvořením ileokolické anastomózy. Jelikož pa­cientka vykazovala atributy prognosticky nepříznivého a závažného průběhu choroby, zahájili jsme krátce po operaci opět terapii ADA.

V roce 2013 došlo navzdory intenzifikovanému režimu léčby ADA k dalšímu klinickému a laboratornímu zhoršení, pa­cientka podstoupila subtotální kolektomii a byla vytvořena ileorektální anastomóza. Navzdory pokračující léčbě však onemocnění progredovalo a v roce 2014 se poprvé manifestovala perianální forma CD. Pa­cientka podstoupila chirurgickou drenáž a vzhledem k těžkému postižení rekta i odlehčující ileostomii. K léčbě ADA byl přidán metotrexát, opakovaně byly drénovány perianální píštěle a píštěl rektovaginální. Tato léčba však neměla zřetelný vliv na těžké postižení anu a rekta (obr. 1), a proto byla v dubnu 2017 zahájena terapie ustekinumabem v indukční dávce 390mg intravenózně, metotrexát byl vysazen. Při pokračující léčbě ustekinumabem v režimu 90mg subkután­ně (s.c.) po 8 týdnech začaly ustupovat zánětlivé změny v pahýlu rekta, hojení však bylo provázeno vznikem stenózy anorektálního přechodu s nutností opakované dilatace (obr. 2).

Pahýl rekta před zahájením
léčby ustekinumabem.<br>
Fig. 1. The rectal stump before ustekinumab
is started
Obr. 1. Pahýl rekta před zahájením léčby ustekinumabem.
Fig. 1. The rectal stump before ustekinumab is started

Stav po dilataci rekta po zahájení
léčby ustekinumabem.<br>
Fig. 2. Dilatation of rectum after initiation
of treatment with ustekinumab.
Obr. 2. Stav po dilataci rekta po zahájení léčby ustekinumabem.
Fig. 2. Dilatation of rectum after initiation of treatment with ustekinumab.

Pahýl rekta během léčby
ustekinumabem.<br>
Fig. 3. The rectal stump during
treatment with ustekinumab.
Obr. 3. Pahýl rekta během léčby ustekinumabem.
Fig. 3. The rectal stump during treatment with ustekinumab.

Koncem října 2017 pa­cientka oznámila, že je v 5. týdnu gravidity. Její klinický stav byl dobrý, normalizovaly se laboratorní parametry zánětu (fekální kalprotektin, krevní obraz a C reaktivní protein) a výrazně se zlepšil i endoskopický nález v rektu (obr. 3). Bylo zřejmé, že terapie ustekinumabem je efektivní a s ohledem na závažný a komplikovaný průběh onemocnění bylo rozhodnuto o jejím pokračování po celou dobu gravidity. Ustekinumab byl proto nadále aplikován v dávce 90mg s.c. v intervalu 8 týdnů. Průběh gravidity byl klidný jak z hlediska CD, tak i z hlediska gynekologického. Počátkem června 2018 porodila pa­cientka ve 38. týdnu gravidity zdravou dceru, porod byl veden plánovaně sekcí s ohledem na předchozí průběh nemoci a zejména z důvodu těžké perianální formy CD. Během porodu ani v období poporodním nedošlo k žádné komplikaci, terminální ileostomie zůstala neporušena. Porodní váha dítěte byla nízká (2 180g, 43cm), avšak jeho celkový stav v době porodu byl velmi dobrý. V průběhu prvních 6 měsíců života se neobjevila žádná infekční komplikace a vyšetření hladiny ustekinumabu v 6. měsíci neprokázalo přítomnost léku v séru dítěte. Léčba pa­cientky ustekinumabem pokračuje i po porodu.

Diskuze

Naše kazuistika popisuje komplikovaný průběh CD u pa­cientky s těžkým intraluminálním postižením a současně perianální formou CD. U pa­cientky došlo postupně k selhání konvenční terapie a následně i léčby IFX a ADA. Po několika chirurgických intervencích, jejichž výsledkem byla subtotální kolektomie s ponechaným pahýlem rekta a terminální ileostomie, byla zahájena léčba ustekinumabem. Příznivá odpověď se projevila zlepšením klinického stavu i endoskopického nálezu v rektu a normalizací laboratorních parametrů. Přibližně půl roku po zahájení léčby ustekinumabem pa­cientka otěhotněla. Vzhledem k vysokému riziku komplikací CD pokračovala terapie ustekinumabem po celou dobu gravidity a pa­cientka porodila ve 38. týdnu zdravou dceru. I přes nižší porodní váhu byl vývoj dítěte v prvních 6 měsících normální a bez komplikací.

U těhotných pa­cientek s IBD se v současnosti řídíme dvěma základními pravidly: 1. pro úspěšný a nekomplikovaný průběh gravidity je nutné, aby ke koncepci došlo v klidové fázi onemocnění a remise byla udržena po celou dobu těhotenství; 2. pravidlo říká, že léky používané v terapii IBD jsou, s výjimkou metotrexátu, bezpečné a nemají nežádoucí vliv na matku, plod ani novorozence. Platí to i pro bio­logické preparáty, resp. protilátky anti-TNFα (tumor nekrotizující faktor α). Informace o této kategorii bio­logik jsou již dostatečně obsáhlé a jejich bezpečnost je podrobně zdokumentována [1–6].

V případě ustekinumabu máme k dispozici dat podstatně méně. Stejně jako v případě anti-TNF protilátek patří i ustekinumab mezi imunoglobuliny IgG1, pro něž je charakteristický aktivní transplacentární přenos zejména ve 
3. trimestru. Toxikologická data získaná na zvířecích modelech žádné nežádoucí účinky ustekinumabu na graviditu či plod neprokázala, Food and Drug Administration proto lék zařadila do kategorie B, stejně jako infliximab a ADA [7].

Většina údajů o léčbě ustekinumabem v těhotenství pochází z populace pa­cientek léčených pro psoriázu (registr PSOLAR). V této oblasti nebyly zaznamenány žádné signály svědčící pro zvýšené riziko nežádoucích účinků ustekinumabu na vývoj plodu, průběh porodu, event. zdravotní stav dětí exponovaných intrauterin­ně tomuto léku [8]. Je však třeba zdůraznit, že ustekinumab je v dermatologii podáván v dávce 45mg s.c. po 12 týdnech, tedy dávce zřetelně nižší ve srovnání s léčbou CD.

V oblasti IBD jsou v současné době k dispozici jednak data z registračních studií, jednak kazuistiky či kazuistické série. Scherl et al popsali soubor 26 pa­cientek léčených v rámci klinických studií s ustekinumabem u pa­cientů s CD [9]. V tomto souboru skončilo 17 % gravidit spontán­ním potratem, tato hodnota se zásadně neliší od situace v běžné populaci. Ve všech uvedených případech skončilo těhotenství v 1. trimestru. U pa­cientek tohoto souboru však byla léčba ukončena ihned po zjištění gravidity, a vliv pokračující léčby ustekinumabem na pozdější fáze gravidity tak nebylo možno hodnotit. Kazuistická sdělení informují většinou o úspěšném průběhu gravidity i porodu u matek léčených po celou dobu těhotenství stejně, jako tomu bylo u naší pa­cientky [10–12]. Podobně jako je tomu v případě IFX a ADA, převyšují koncentrace ustekinumabu v séru novorozenců (měřené v pupečníkové krvi) několikanásobně koncentrace mateřské [11,12]. U matek, které pokračovaly v terapii ustekinumabem po porodu, se lék objevuje v mateřském mléce asi ve dvou třetinách případů, tato hodnota je srovnatelná s IFX [13]. Navzdory přítomnosti léku v mateřském mléce však nebyly u takto exponovaných dětí pozorovány žádné nežádoucí účinky.

V naší kazuistice popisujeme první případ pa­cientky s CD v ČR, která byla v průběhu celé gravidity efektivně léčena ustekinumabem, přičemž tato léčba neměla žádné nežádoucí účinky na průběh gravidity ani stav novorozence. Dostupná data svědčí pro to, že ustekinumab je lékem v graviditě i laktaci bezpečným.

Autorky deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Doručeno: 5. 2. 2019

Přijato: 10. 2. 2019

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bio­­­­medicínských časopisů.

MUDr. Lucie Lukešová

Centrum pro bio­logickou léčbu

nespecifických střevních zánětů,

Gastroenterologie

Nemocnice Turnov

28. října 1000, 511 01 Turnov

mudr.lukesoval@gmail.com


Zdroje

1. Vermeire S, Carbon­nel F, Coulie PG et al. Management of inflam­matory bowel dis­ease in preg­nancy. J Crohns Colitis 2012; 6(8): 811−823. doi: doi: 10.1016/j.crohns.2012.04.009.

2. van der Woude CJ, Ardizzone S, Bengtson MB et al. The second European evidencedbased consensus on reproduction and pregnancy in inflam­matory bowel dis­ease. J Crohns Colitis 2015; 9(2): 107−124. doi: 10.1093/ecco-jcc/jju006.

3. Damas OM, Deshpande AR, Avalos DJ et al. Treat­­ing inflam­matory bowel dis­ease in preg­nancy: the is­sues we face today. J Crohns Colitis 2015; 9(10): 928−936. doi: 10.1093/ ecco-jcc/jjv118.

4. Glover LE, Fen­nimore B, Wingfield M. In­flam­matory bowel dis­ease: influence and implications in reproduction. Inflamm Bowel Dis 2016; 22(11): 2724–2732. doi: 10.1097/ MIB.0000000000000884.

5. Bortlik M, Duricova D, Machkova N et al. Impact of anti-tumor necrosis factor alpha antibodies administered to pregnant women with inflam­matory bowel dis­ease on long-term outcome of exposed children. Inflamm Bowel Dis 2014; 20(3): 495–501. doi: 10.1097/01.MIB. 0000440984.86659.4f.

6. Mahadevan U, Martin CF, Sandler RS et al. PIANO: A 1000 patient prospective registry of pregnancy outcomes in women with IBD exposed to im­munomodulators and bio­logic ther­apy. Gastroenetol 2012: S149. [online]. Available from: https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(12)60561-7/pdf.

7. SPC LP Stelara. [online]. Dostupné z: https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/stelara-epar-product-information_cs.pdf.

8. Gal­luzzo M, D’Adamio S, Bianchi L. Psoriasis in pregnancy: case series and literature review of data concern­­ing exposure dur­­ing pregnancy to ustekinumab. J Dermatolog Treat 2018: 1–5. doi: 10.1080/09546634.2018.1468066.

9. Scherl E, Jacobstein D, Murphy C et al. A109 pregnancy outcomes in women exposedto ustekinumab in the Crohn’s dis­ease clin­ical development program. J Can Assoc Gastro­enterol 2018;1 (Suppl 2): 166. doi: 10.1093/jcag/gwy009.109.

10. Cortes X, Bor­rás-Blasco J, Antequera B et al. J Clin Pharm Ther 2017; 42(2): 234–236. doi: 10.1111/jcpt.12492.

11. Rowan CR, Cul­len G, Mulcahy HE et al. Ustekinumab drug levels in maternal and cord blood in a woman with Crohn‘s dis­ease treated until 33 weeks of gestation. J Crohns Colitis 2018; 12(3): 376–378. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjx141.

12. Klenske E, Osaba L, Nagore D et al. Drug lev­els in the maternal serum, cord blood and breast milk of a ustekinumab-treated patient with Crohn‘s dis­ease. J Crohns Colitis 2019; 13(2): 267–269. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjy153.

13. Matro R, Martin CF, Wolf D et al. Exposure concentrations of infants breastfed by women receiv­­ing bio­logic ther­apies for inflam­matory bowel dis­eases and ef­fects of breastfeed­­ing on infections and development. Gastroenterology 2018; 155(3): 696–704. doi: 10.1053/j.gastro.2018.05.040.

Štítky
Dětská gastroenterologie Gastroenterologie a hepatologie Chirurgie všeobecná

Článek vyšel v časopise

Gastroenterologie a hepatologie

Číslo 1

2019 Číslo 1

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Pacient na antikoagulační léčbě v akutní situaci
nový kurz
Autoři: MUDr. Jana Michalcová

Kopřivka a její terapie
Autoři: MUDr. Petra Brodská

Uroinfekce v primární péči
Autoři: MUDr. Marek Štefan

Roztroušená skleróza a plánování těhotenství
Autoři: MUDr. Radek Ampapa

Alergenová imunoterapie v léčbě inhalačních alergií
Autoři:

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se