Role patologie v prediktivní onkologii solidních nádorů


The role of pathology in the predictive oncology of solid tumours

Recently, a new generation of pharmacons that are aimed to hit specific molecular targets has entered the oncology. Currently, testing of tumour tissue for the presence of particular molecules is needed. These molecular entities predict probability of response to the targeted therapy. On a model of steroid hormone receptors and HER2 status testing a process of the predictive diagnostics is demonstrated. A contemporary concept of predictive oncology in the Czech Republic consisting of six „Predictive Oncology Laboratories“ is described. Surgical pathology is shown as a key partner in the predictive oncology system.

Key words:
predictive oncology.


Autoři: Pavel Fabian
Působiště autorů: Masarykův onkologický ústav Brno, Oddělení onkologické a experimentální patologie
Vyšlo v časopise: Čas. Lék. čes. 2010; 149: 462-463
Kategorie: Přehledový článek

Souhrn

V posledních letech vstoupila do onkologie nová generace léčiv, vytvořených k zásahu na úrovni konkrétní molekuly. S tím vznikla potřeba testování nádorové tkáně na přítomnost specifických molekul, predikujících pravděpodobnost odpovědi na tuto cílenou léčbu. Na modelu invazivního karcinomu prsu je demonstrován proces prediktivní diagnostiky steroidních receptorů a HER2 receptoru. Je popsán současný systém organizace prediktivní onkologie v České republice do šesti Laboratoří prediktivní onkologie. Je ukázáno postavení patologie jako klíčového oboru v prediktivní onkologii.

Klíčová slova:
prediktivní onkologie.

Systémová terapie maligních chorob byla donedávna postavena výhradně na podávání obecně cytotoxických látek, jejichž účinky u té které malignity, stejně jako jejich dávkování, byly stanoveny na základě sice sofistikovaně doložené, nicméně přece jen empirické zkušenosti. Poslední desetiletí přineslo v návaznosti na stále hlubší a detailnější poznání molekulární podstaty kancerogeneze nový směr v léčbě onkologicky nemocných. Je jím cílená léčba (targeted therapy), totiž terapeutické ovlivnění přesně cílené na konkrétní molekulu či molekulární mechanismus, jež jsou klíčové pro přežívání, růst a proliferaci nádorových buněk v konkrétním typu nádoru, anebo jsou vysoce specifické pro nádorovou populaci. V prvém případě jde obvykle o molekuly či celé intracelulární signální dráhy, jejichž normální regulace je porušena vlivem mutace či jiné trvalé poruchy genetické informace.

Za první předzvěst cílené terapie můžeme považovat hormonální manipulace u nemocných se zhoubnými nádory mléčné a předstojné žlázy. V případě karcinomů prsu se hormonální léčba zprvu nasazovala plošně, posléze se ukázalo, že u nemocných, jejichž nádorové buňky neobsahují receptory pro steroidní hormony (estrogenový či progesteronový receptor), je tato léčba neúčinná. Proto se ukázalo jako nezbytné, aby před nasazením hormonální terapie byla nádorová tkáň vyšetřena na přítomnosti steroidních receptorů a pacientky s negativním nálezem byly ochráněny před nežádoucími účinky terapie, jež by jim nepřinesla žádný benefit (1–3).

Modelovým příkladem cílené terapie je humanizovaná monoklonální protilátka proti HER2 receptoru (trastuzumab), používaná již po léta u metastatického (od roku 1998) i časného (od roku 2006) karcinomu mléčné žlázy (4–9). Tato léčba je efektivní pouze u těch nemocných, jejichž nádorové buňky vykazují oproti normálním epiteliím mléčné žlázy vysoce nadměrnou expresi tohoto membránového receptoru (10). Tato je v naprosté většině případů podmíněna zmnožením (amplifikací) příslušného genu. Proto se u všech nově diagnostikovaných karcinomů prsu semikvantitativní imunohistochemickou metodou vyšetřuje přítomnost HER2 proteinu. Nádory, jež mají skóre 0 či 1+ jsou negativní, pozitivní (a tedy vhodné k léčbě trastuzumabem) jsou nádory se skóre 3+. Skóre 2+ je považováno za hraniční a je nutné u těchto tumorů provést test in situ hybridizací se sondou proti genu, jenž kóduje protein HER2, aby se prokázala, či vyloučila jeho amplifikace.

U většiny zhoubných nádorů epiteliálního původu (karcinomů) je pacient indikován k chemoterapii či radioterapii pouze podle anatomického rozsahu choroby, který je kategorizován celosvětově uznávaným systémem, nejčastěji TNM klasifikací (11). V některých případech je brán v potaz i histologický typ nádoru (histologický typing) a stupeň malignity (histologický grading).

Každá pacientka s karcinomem mléčné žlázy je však, jak vyplývá ze shora uvedených skutečností, před nasazením adjuvantní či paliativní terapie posuzována nejen z těchto hledisek, ale stejná, ne-li vyšší váha, je přikládána expresi steroidních receptorů a HER2 proteinu. Podle těchto molekulárních prediktorů je indikována hormonoterapie či biologická terapie. V tomto smyslu můžeme tvrdit, že léčba pacientek s karcinomem mléčné žlázy je vysoce individualizovaná.

Na modelu karcinomu prsu jsme demonstrovali personalizaci péče o onkologicky nemocné. Obdobných příkladů bychom již dnes našli v onkologii řadu a rychle jich přibývá.

Analogického zacházení se dostává například pacientům s karcinomem tlustého střeva a konečníku. Ti jsou indikováni k léčbě cetuximabem (monoklonální protilátkou proti EGFR – receptoru pro epidermální růstový faktor) tehdy, není-li v nádorových buňkách přítomna aktivující mutace genu K‑ras. Protein K-ras se totiž ve zdravých buňkách podílí na přenosu růstové signalizace z EGFR receptoru dále na efektorové buněčné mechanismy. Pokud je molekula K-ras vlivem mutace trvale aktivována, růstová signalizace směrem do nitra buňky je nezávislá na stavu EGFR a terapeutické ovlivnění EGFR je tedy neúčinné. Každý pacient, u něhož je zvažována léčba cetuximabem, je nejprve testován na přítomnost mutací v genu K-ras.

Vyšetřování molekulárních prediktivních faktorů je v České republice organizováno – po společné dohodě plátců zdravotní péče, České onkologické společnosti ČLS JEP a Společnosti patologů ČLS JEP (12) – systémem tzv. Laboratoří prediktivní onkologie. Jsou to laboratoře s dostatečnou zkušeností a nastaveným systémem řízení kvality podle normy ISO 15189, což mimo jiné znamená fungující systém interní a externí kontroly kvality, organizovaný na bázi národní i mezinárodní, např CAP (College of American Pathologists) či UK NEQAS (United Kingdom National External Quality Assessment Service).

Těchto laboratoří v současné době existuje v České republice šest (Plzeň, 2× Praha, Hradec Králové, Brno, Olomouc). Vždy jsou těsně navázány na některé komplexní onkologické centrum a současně na velké pracoviště patologie, obvykle univerzitní.

Role patologie v prediktivním vyšetřování v onkologii je v mnoha ohledech klíčová.

V prvé řadě je nutné zajistit správné zacházení s nádorovou tkání v průběhu preanalytické fáze. Chyby v této opomíjené fázi (v principu jde o banální zajištění včasné a dostatečné formalínové fixace tkáně) vedou k degradaci makromolekul a sofistikovaná vyšetření pak není možné provést.

Dále pak je patolog povinen správně diagnostikovat typ nádorového onemocnění. To by se mohlo zdát jako samozřejmé, ale v dnešní době, kdy ve snaze minimalizovat invazivní výkony jsou nádory zhusta diagnostikovány z punkčních biopsií, je správná histopatologická diferenciální diagnostika velmi obtížná a možnost nesprávné či limitované interpretace je vyšší. Jako příklad lze uvést GIST (gastrointestinální stromální nádor), u nějž cílená biologická léčba tyrosinkinázovým inhibitorem imatinibem je vysoce efektivní. V punkční biopsii, limitované množstvím materiálu, nekrózami, tlakovým artefakty a ohrožené i nadměrnou formalínovou fixací (s rizikem falešně negativních imunohistochemických reakcí) je snadné GIST diagnostikovat rámcově jako „blíže nespecifikovaný vřetenobuněčný sarkom“. Rozdíl v terapii je pak dramatický.

V některých případech, a zejména to platí pro zmiňovaný karcinom prsu, je přímo povinností patologa zajistit vyšetření prediktivních faktorů (ER, PgR, HER2), ať už na vlastním pracovišti, nebo formou konzultačního vyšetření na pracovišti jiném.

Ve všech případech je to patolog, který je zodpovědný za správný výběr vzorku, z nějž budou prediktivní vyšetření provedena. Musí jít o materiál s vysokým podílem nádorové tkáně, bez nekróz, prekancerózy či okolní zdravé tkáně. V indikovaných případech pak provádí pod vizuální kontrolou cílenou separaci nádorové tkáně, případně jde o použití laserové mikrodissekce – mikroskopické metody, umožňující separaci až na úrovni jednotlivých buněk.

V působnosti oboru patologie jsou pak ty metody, které vyžadují identifikaci nádorové populace v mikroskopických preparátech („in situ“ metody). Jde zejména o vyšetření immunohistochemická a in situ hybridizaci nukleových kyselin.

Konečně – podle místních zvyklostí – je to obyčejně patolog, kdo je prostředníkem ve sdělování výsledků ze specializovaných laboratoří směrem ke klinickému onkologovi.

Jak vidno, role patologie v multidisciplinární zdravotní péči se od poloviny minulého století dramaticky posunula z pozice opomíjeného prosekturního apendixu do rovnocenného moderního oboru, vládnoucího molekulárními metodami. To vše pro dobro našich společných pacientů.  

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Pavel Fabian, Ph.D.

Oddělení onkologické a experimentální patologie MOÚ

Žlutý kopec 7, 656 53 Brno

e-mail: fabian@mou.cz


Zdroje

1. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group 1998. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet 1998; 351: 1451–1467.

2. De Placido S, De Laurentiis M, Carlomagno C, et al. Twenty year results of the Naples GUN Randomised Trial: Predictive factors of adjuvant tamoxifen effi cacy in early breast cancer. Clin Cancer Res 2003; 9: 1039–1046.

3. Dowsett M, Houghton J, Iden C, et al. Benefi t from adjuvant tamoxifen therapy in primary breast cancer patients according oestrogen receptor, progesterone receptor, EGF receptor and HER2 status. Ann Oncol 2006; 17(5): 818–826.

4. Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D, et al. Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER-2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease. J Clin Oncol 1999; 17: 2639–2648.

5. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 2001; 344(11): 783–792.

6. Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D, et al. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2002; 20(3): 719–726.

7. Viani GA, Afonso SL, Stefano EJ, et al. Adjuvant trastuzumab in the treatment of HER-2-positive early breast cancer: a meta-analysis of published randomized trials. BMC Cancer 2007; 7: 153.

8. Buzdar AU, Valero V, Ibrahim NK, et al. Neoadjuvant therapy with paclitaxel followed by 5-fl uorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide chemotherapy and concurrent trastuzumab in human epidermal growth factor receptor 2-positive operable breast cancer: an update of the initial randomized study population and data of additional patients treated with the same regimen. Clin Cancer Res 2007; 13(1): 228–233.

9. Robert NJ, Eiermann W, Pienkowski, et al. BCIRG 006: Docetaxel and trastuzumab-based regimens improve DFS and OS over AC-T in node positive and high risk node negative HER2 positive early breast cancer patients: Quality of life (QOL) at 36 months follow-up. J Clin Oncol. Abstract 19647 in 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. 2007; 25(18S).

10. Wolff AC, Hammond ME, Schwartz JN, et al. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Guideline Recommendations for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer. Arch Pathol Lab Med 2007; 131(1): 118–145.

11. Sobin LH, Wittekind CH. (eds.) TNM Classification of Malignant Tumours, Sixth Edition. New York, USA: Wiley-Liss 2002.

12. http://www.linkos.cz/odbornici/onkologie/klin_registr.php?t=4

Štítky
Adiktologie Alergologie a imunologie Angiologie Audiologie a foniatrie Biochemie Dermatologie Dětská gastroenterologie Dětská chirurgie Dětská kardiologie Dětská neurologie Dětská otorinolaryngologie Dětská psychiatrie Dětská revmatologie Diabetologie Farmacie Chirurgie cévní Algeziologie Dentální hygienistka

Článek vyšel v časopise

Časopis lékařů českých


Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Příběh jedlé sody
nový kurz
Autoři: MUDr. Ladislav Korábek, CSc., MBA

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se