Dědičné trombofilie – doporučení k provádění genetických testů v klinické praxi


Hereditary thrombophilias – recommendations for genetic testing in the clinical praxis

Venous thromboembolism is a common serious clinical condition, in which genetic factors play an important role, too. The objective of this review is to summarize current knowledge regarding the hereditary thrombophilias and submit their simple classification. Recommended Consensus of the Czech Societies on Thrombosis and Haemostasis, Haematology and Medical Genetics for genetic testing in specific patients’ groups at venous thromboembolism high-risk situation is also presented.

Key words:
thrombophilia, hereditary, genetic tests, guidelines.


Autoři: Jan Kvasnička
Působiště autorů: Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta, Trombotické centrum VFN, Centrální hematologické laboratoře, Ústav klinické biochemie a laboratorní diagnostiky
Vyšlo v časopise: Čas. Lék. čes. 2010; 149: 468-471
Kategorie: Přehledový článek

Souhrn

Žilní tromboembolická nemoc je stále velmi rozšířeným závažným onemocněním, ve kterém hrají důležitou úlohu i genetické faktory. Předmětem tohoto přehledu je shrnutí stávajících znalostí o dědičných trombofiliích a úvest jejich zjednodušenou klasifikaci. Je zde také uvedeno Konsenzuální doporučení tří odborných společností – České společnosti pro trombózu a hemostázu, České hematologické společnosti a Společnosti pro lékařskou genetiku pro genetická testování u vybraných skupin nemocných s vysokým rizikem žilní tromboembolické nemoci.

Klíčová slova:
trombofilie, dědičnost, genetické testy, doporučení.

Úvod

Na komplikace žilní tromboembolické nemoci (TEN) umírá v současné době v Evropě asi 500 000 osob ročně. To je tedy 12 % z celkového počtu všech úmrtí, přičemž se jedná o onemocnění, kterému lze zabránit účinnou profylaxí. Z dalších epidemiologických dat vyplývá, že zde během jednoho roku dochází k 148 případům hluboké žilní trombózy a k 95 případům plicní embolie na každých 100 000 obyvatel, přičemž u hospitalizovaných nemocných je to asi 56 % ze všech diagnostikovaných případů TEN (1).

Vzhledem k závažnosti tohoto nejen medicínského problému je výzkumu patofyziologie, možnostem diagnostiky, prevence a léčby TEN věnována v posledních 50 letech stále větší pozornost v celém spektru medicínských oborů. Důležitým poznatkem tohoto vědeckého výzkumu je zjištění, že disposice některých jedinců k hyperkoagulaci – trombofili, která předchází vlastnímu procesu trombogeneze, je také dědičně závislá. V současné době lze již některou z dědičně podmíněných trombofilií prokázat u více než 50 % osob s TEN (2). To samozřejmě zvyšuje vyhlídky jak preventivními opatřeními (např. profylaxí antitrombotiky) zabránit u jedinců s trombofilií v zátěžové situaci vzniku TEN, pokud je budeme umět s předstihem identifikovat. 

Dědičné trombofilie

Podle vyvolaných změn v oblasti hemostázy je můžeme rozdělit na několik podskupin.

Dědičné trombofilie podmíněné zvýšením produkce koagulačních faktorů, nebo inhibitorů fibrinolýzy

  1. Bodová mutace v 3’-UTR (v nepřepisované oblasti) mRNA protrombinu (F2 G20210A), která vyvolá zvýšení produkce protrombinu (> 130 %) (3). Prevalence heterozygotů s nálezem mutované alely je v české populaci dle našich vyšetření 1450 dárců krve asi 2,48 % (ještě nepublikovaná data). U nemocných s již vzniklou žilní trombózou je tato mutace FII zjištována asi v 6 %. Metoda detekce této trombofilie je genetická.
  2. S žilní trombofilií je spojeno i zvýšení F VIII (více než 1500 j. / l, což je asi 150 % normálu). Je zde nalézána i určitá souvislost s krevním skupinovým systémem AB0. Jedinci s krevní skupinou 0 mají méně F VIII než jedinci s A, B nebo AB krevní skupinou (4). V případě zvýšení hladiny F VIII však nejde o bezvýznamnou trombofilii. Dle Rosendaala (5) je v populaci nalézána u 11 % osob a u 25 % nemocných s žilní trombózou. Relativní riziko vzniku žilní trombózy je zde zvýšeno asi 6×. Zvýšení F VIII je však většinou reaktivní, například po operaci, při zánětu, v graviditě apod. (6). Z klinického hlediska je však důležité zjištění, že i když je u osob s konstitučně zvýšenou hladinou F VIII po prodělané žilní trombóze vysazena po 2 letech antikoagulační léčba, dochází u 37 % nemocných k jejímu opakování (7). Hladina F VIII je určována ELISA testy, nebo koagulačně.
  3. U jedinců s polymorfismem genu pro PAI-1 : 4G/4G je nalézáno primární zvýšení hladiny inhibitoru aktivátoru plazminogenu PAI-1. Zatím se zdá, že tento polymorfismus je spjat jen s vyšší incidencí tepenných trombóz. Odds ratio (OR) (poměr šancí) pro vznik žilní trombózy je jen lehce zvýšeno (OR 1,62) (8). V české populaci je prevalence homozygotů 4G/4G dle výsledků naší laboratoře 30,6 % (ještě nepublikovaná data). Metoda detekce je genetická, zatím je však toto vyšetření indikováno v Trombotických centrech ve speciálních případech jako vyšetření doplňující. Výše PAI-1 Ag je také určována ELISA testy.
  4. U osob s polymorfismem G 455 – A genu pro beta řetězec fibrinogenu je zjištěna vyšší hladina fibrinogenu > 4 g/l (9). Ta však může být spjata i s vyšším věkem sledovaných osob, se zánětem nebo s hojivou rekcí po traumatu/operaci, ale také s ročním obdobím (zvýšení v zimě) nebo s graviditou. Fibrinogen je totiž proteinem akutní fáze (10). Hyperfibrinogenémie se proto v praxi určuje jen koagulačně.
  5. U trombofilií s nálezem zvýšení FXI (11), nebo IX (12) je dědičný původ zatím sporný. 

Další příčina žilní trombofilie – nedostatek některého z přirozených inhibitorů koagulace, nebo porucha jeho funkce

Jedná se zejména o geneticky podmíněné deficity nebo dysfunkce těchto inhibitorů koagulace:

Deficit nebo dysfunkce antitrombinu. Dědičný deficit antitrombinu se nevyskytuje často, jeho prevalence je v evropské populaci asi 0,02 %. U pacientů s TEN je však deficit antitrombinu nacházen u asi 1 % případů. Při své manifestaci je pak spojen se závažnějším klinickým průběhem TEN (13). Relativní riziko TEN je u probandů s deficitem antitrombinu zvýšeno 10× (5).

Deficit nebo dysfunkce anitrombinu jsou způsobeny asi 92 různými mutacemi (ve 12 % se jedná o delece v oblasti 5’konce) (14). Genetická vyšetření proto neprovádíme, určuje se výše aktivity a antigenu antitrombinu v plazmě.

Deficit nebo dysfunkce inhibitoru koagulace proteinu C (PC). Relativní riziko TEN je u probandů s deficitem PC asi 10× vyšší než u osob s normální hladinou PC. Výskyt dědičného deficitu PC je v evropské populaci asi 0,2–0,4 %. Deficit PC je pak nalézán asi u 3 % nemocných s TEN. Riziko vzniku TEN u osob s deficitem PC je asi 10× zvýšené (5). Genetická vyšetření zde neprovádíme, určuje se výše aktivity a antigenu PC v plazmě.

Deficit nebo dysfunkce inhibitoru koagulace proteinu S (PS). Prevalence deficitu PS je v evropské populaci asi 0,1–1,0 % a 1–5 % u nemocných se žilní trombózou. U jedinců s deficitem PS je nacházeno 5–10× vyšší riziko TEN (5). Vlivem zvýšení estrogénu dochází k poklesu PS (asi o 30 %) fyziologicky v těhotenství. Vyvolá jej i kombinovaná perorální kontracepce (10). Genetická vyšetření zde neprovádíme, určuje se výše aktivity volného PS, nebo antigenu PS v plazmě.

Dědičně podmíněná rezistence aktivovaného F Va vůči vlivu inhibitoru – aktivovanému proteinu C (tzv. APC rezistence). Je to způsobeno bodovou mutací (SNP) v genu pro koagulační faktor V, kterou je záměna nukleové base guaninu (G) za adenin (A) v nukleotidu 1691 (F5 G1691A). Ta způsobí tvorbu variantní formy proteinu FV se záměnou aminokyselin argininu za glutamin (Arg506Gln). Vytvořený FV Leiden (FVL) se pak stává rezistentním vůči štěpení aktivovaným PC (15).

Dle našich vyšetření 1450 dárců krve je prevalence heterozygotů s mutací F V Leiden v České republice asi 8,83 % (ještě nepublikovaná data). Homozygotů F V Leiden je však méně, vypočteno asi 1/5000 obyvatel. Prevalence této mutace mezi nemocnými s TEN je však vysoká, až 40%. U nositelů Leidenské mutace FV vzniká sice až 7× vyšší riziko hluboké žilní trombózy, ale k TEN dochází jen tehdy, pokud se k tomuto defektu přidruží i další rizika (5). Těmi jsou například pooperační stav s nedokonalou profylaxí žilní trombózy, léčba estrogeny, patologické těhotenství, obezita, imobilizace aj. Vzniklé žilní trombózy nejsou také většinou provázeny plicní embolií. Souvisí to zde s relativně nižším výskytem žilních trombóz v ileofemorální oblasti (16). Metoda detekce FVL je genetická (PCR reakce). Rezistenci FV vůči proteinu C je možné detekovat i koagulačně, nemusí být vždy spojena s mutací FV Leiden.

Hyperhomocysteinémie a zvýšení lipoproteinu (a) ve spojení s žilní, ale i s arteriální trombofilií

Z metabolických poruch je s žilní, ale i s arteriální trombofilií spojována hyperhomocysteinémie (koncentrace homocysteinu je vyšší než 18,5 μmol/l) a zvýšení lipoproteinu (a).

Hyperhomocysteinémie je primárně vyvolána mutací genu pro cystathion β-syntázu, nebo genu pro reduktázu methylen tetrahydrofolátu (MTHFR). Dysfunkce obou enzymů pak vede k blokování jak metabolismu methioninu, tak i homocysteinu. Mutace MTHFR se záměnou cytosinu 677 thyminem (C 677 T) se v homozygotní formě vyskytuje až u 8–10 % osob (17). Asociace mutace MTHFR se vznikem žilní trombózy je i v graviditě negativní (OR 0,75), proto se již dnes při pátrání po dispozici k TEN mutace MTHFR nevyšetřuje (18).

Druhotné zvýšení hladiny homocysteinu je pak možné pozorovat u osob s chronickým deficitem vitaminu B12, kyseliny listové nebo vitaminu B6 (pyridoxinu), způsobené jejich nedostatkem v potravě (10), hlavně u alkoholiků. Hyperhomocysteinémie je dále jako jeden z uremických projevů nalézána u osob s renální insuficiencí (19).

Zvýšení apolipoproteinu (a), dále Lp(a), je především spojeno s protifibrinolytickým a proaterogenním vlivem. Souvisí s inhibicí vazby plazminogenu na povrchu endotelu, kde je vytěsňován apoliporoteinem (a), který má podobné složení molekuly jako plazminogen. Nadbytek Lp(a) pak zabraňuje potřebné tvorbě plazminu (20). V praxi se zatím určuje jen hladina homocysteinu nebo Lp(a). Genetická vyšetření jsou indikována jen ve speciálních případech, většinou ve spojitosti s aterotrombózou. 

ZÁVĚR

Jak z uvedeného přehledu dědičných trombofilií vyplývá, je zatím potřeba provádět jejich detekci genetickými testy jen v několika málo případech. Cena za tato vyšetření je stále dosti vysoká, a proto by měla být genetická vyšetření trombofilií spojených s žilní TEN dle dnešních znalostí indikována jen ve vybraných případech, kde je již jejich praktický význam pro kliniku ověřen. Česká společnost pro trombózu a hemostázu ČLS JEP proto na vyzvání Společností pro lékařskou genetiku ČLS JEP vypracovala návrh uvádějící, které genetické testy a v jakých klinických situacích mají být indikovány v klinické praxi. Toto konsenzuální doporučení, které mimo již uvedené dvě odborné lékařské společnosti schválila dále i Česká hematologická společnost ČLS JEP, je uvedeno v tabulce 1.  

Tab. 1. Molekulárně genetická vyšetření u trombofilních stavů spojených s žilním tromboembolismem a jeho komplikacemi (Konsenzus České společnosti pro trombózu a hemostázu ČLS JEP, Společnosti pro lékařskou genetiku ČLS JEP a České hematologické společnosti ČL JEP)
Molekulárně genetická vyšetření u trombofilních stavů spojených s žilním tromboembolismem a jeho komplikacemi (Konsenzus České společnosti pro trombózu a hemostázu ČLS JEP, Společnosti pro lékařskou genetiku ČLS JEP a České hematologické společnosti ČL JEP)

Zkratky

A            – adenin

G            – guanin

FXI        – koagulační faktor XI

FVL       – FV Leiden

Lp(a)     – apolipoprotein (a)

mRNA    – mediátorová RNA

OR         – odds ratio

PAI-1     – inhibitor aktivátoru plazminogenu 1

PC         – proteinu C

SNP       – bodová mutace

TEN      – tromboembolická nemoc

Vypracováno za podpory VZ MZO VFN 2005.

Adresa pro korespondenci:

prof. MUDr. Jan Kvasnička, DrSc.

I. interní klinika – klinika hematologie 1. LF UK a VFN

U Nemocnice 1, 128 00 Praha 2

e-mail: jan.kvasnicka@lf1.cuni.cz


Zdroje

1. Cohen AT, Agnelli G, Anderson FA, et al. Venous thromboembolism (VTE) in Europe. The number of VTE events and associated morbidity and mortality. Thromb Haemost 2007; 98: 756–764.

2. Cushman M. Epidemiology and risk factors for venous thrombosis. Semin Hematol 2007; 44: 62–69.

3. Port SR, Rosendaal FR, Reitsma PH, et al. A common genetic variation in the 3’- untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. Blood 1996; 88: 3698–3703.

4. Sousa NC, Anicchino-Bizzacchi JM, Locatelli MF, Castro V, Barjas-Castro ML. The relationship between AB0 groups and subgroups, factor VIII and von Willebrand factor. Haematologica 2007; 92: 236–239.

5. Rosendaal FR. Venous thrombosis: a multicausal disease. Lancet 1999; 353: 1167–1173.

6. Mansvelt EP, Faffan M, McVey JH, Tuddenham EG. Analysis of F 8 gene in individuals with high plasma factor VIII: C levels and associated venous thrombosis. Thromb Haemostas 1998; 80: 561–565.

7. Kyrle PA, Minar E, Hirschl M, et al. High plasma levels of factor VIII and the risk of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med 2000; 243: 457–462.

8. Gohil R, Peck G, Sharma P. The genetics of venous thromboembolism.A meta-analysis involving 120,000 cases and 180,000 controls. Thromb Haemostas 2009; 102: 360–370.

9. Tybjaerg-Hansen A, Agerholm-Larsen B, Humphries SE, et al. A common mutation (G455-A) in the β-fibrinogen promoter is an independent predictor of plasma fibrinogen, but not of ischemic heart disease. A study of 9,127 individuals based on the Copenhagen City Heart Study. J Clin Invest 1997; 99: 3034–3038.

10. Kvasnička J, Kvasnička J jr. Trombofilie a trombotické stavy v klinické praxi. Praha: Grada Publishing 2003; s. 300.

11. Meijers JCM, Tekelenburg WLH, Bouma BN, et al. High levels of coagulation factor XI as a risk factor for venous thrombosis. N Engl J Med 2000; 342: 696–701.

12. van Hylckama V, Lieg A, van der Linden IK, et al. High levels of factor IX increase the risk of venous thrombosis. Blood 2000; 95: 3678–3682.

13. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, Samama CM, Lassen MR, Colwell CW; American College of Chest Physicians. Prevention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133(Suppl): 381–453.

14. Beauchamp NJ, Makris M, Preston FE, et al. Major structural defects in the antithrombin gene in four families with type I antithrombin deficiency. Partial /complete deletions and rearrangement of the antithrombin gene. Thromb Haemost 2000; 83: 715–721.

15. Bertina RM, Koeleman PC, Koster T, Rosendaal FR, Dirven RJ, de Ronde H, van der Velden PA, Reitsma PH. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature 1994; 369: 64–67.

16. Björgell O, Nilsson PE, Nilsson J-A, et al. Location and extent of deep vein thrombosis in patients with and without FV : R 506Q mutation. Thromb Haemost 2000; 83: 648–651.

17. Frosst P, Blom HJ, Milos R, et al. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase. Nat Genet 1995; 10: 111–118.

18. Wu O, Robertson L, Twaddle S, et al. Screening for thrombophilia in high-risk situations: systematic review and cost-effectiveness analysis. The Thrombosis: Risk and Economic Assessment of Thrombophilia Screening (TREATS). Health Technol Assess 2006; 10 (11): 1–110.

19. Morris ST, Jardine AG. The vascular endothelium in chronic renal failure. J Nephrol 2000; 13: 96–105.

20. Bauer KA. The hypercoagulable states. In: Disorders of hemostasis. Ratnoff OD, Forbes ChD eds. Philadelphia: Saunders Co 1996; s. 228–258.

Štítky
Adiktologie Alergologie a imunologie Angiologie Audiologie a foniatrie Biochemie Dermatologie Dětská gastroenterologie Dětská chirurgie Dětská kardiologie Dětská neurologie Dětská otorinolaryngologie Dětská psychiatrie Dětská revmatologie Diabetologie Farmacie Chirurgie cévní Algeziologie Dentální hygienistka

Článek vyšel v časopise

Časopis lékařů českých


Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
nový kurz
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se