Problematika personalizované medicíny v hematoonkologii – pohled patologa


Personalized medicine in haematooncology – the pathologist’s perspective

The concept of personalized medicine is not only an individualized therapeutic management of a patient; its prerequisite is an individualized approach to diagnosis. Most of oncological diagnoses and a many prognostic features are provided by a pathologists. The pathologist uses not only basic histological methods, but also a morphoproteomic and morphogenomic approaches. Integral part of a contemporary oncological diagnosis is a molecular investigation of a tumour, which can both prove the presence of molecules suitable for targeted therapy, and design a molecular “patient-specific” marker for minimal residual disease monitoring.

Key words:
personalized medicine, haematopathology, diagnosis, minimal residual disease.


Autoři: Vít Campr
Působiště autorů: Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta, Ústav patologie a molekulární medicíny FN Motol
Vyšlo v časopise: Čas. Lék. čes. 2010; 149: 464-467
Kategorie: Přehledový článek

Souhrn

Pojem personalizovaná medicína nesplývá pouze s individualizovaným terapeutickým přístupem k pacientovi, jeho nutným předpokladem je i individualizovaný přístup k diagnóze. Většina onkologických diagnóz a řada nepostradatelných prognostických znaků je stanovena patology. Patolog má kromě základních histologických metod k dispozici i přístupy morfoproteomické a morfogenomické. Nedílnou součástí soudobé onkologické diagnózy je molekulární vyšetření nádoru, které může prokázat přítomnost molekuly vhodné k cílené terapii a vést k tvorbě molekulárního “pacient-specifického” znaku sloužícího ke sledování minimální reziduální nemoci.

Klíčová slova:
personalizovaná medicína, hematopatologie, diagnostika, minimální reziduální nemoc.

Moderní pojmy jako personalizovaná medicína, terapie šitá na míru, cílená terapie, prediktivní onkologie, morfoproteomika, morfogenomika a další naznačují směr vývoje medicíny v blízké budoucnosti. Dovolte, abych se na ně podíval pohledem klinického patologa („surgical pathologist“), a to patologa se zaměřením na diagnostiku hematologických malignit, zejména lymfomů, a porovnal je s možnostmi, které využívá patologie a které může svým klinickým partnerům nabídnout již dnes.

Základem racionální onkologické terapie jsou tři atributy nádorů: typing, grading a staging. Typing – stanovení typu nádoru provádí (až na zcela ojedinělé výjimky) patolog z bioptického vzorku nebo resekátu. Vychází při tom z přehledu obecně konsenzuálně přijatých typů nádorů nejčastějších v jednotlivých lokalizacích, jak jsou uvedeny v odpovídajících „Modrých knihách“ klasifikace WHO včetně jednoznačného morfologického kódu. Prostým srovnáním starších a recentních vydání je dobře patrný vývoj v posledních letech směřující k postupnému zjemňování a zpřesňování klasifikace ilustrovaný například na agresivních B-lymfomech. Ještě v klasifikaci REAL (1) z roku 1994 byl uveden difuzní velkobuněčný lymfom (DLBCL), Burkittův lymfom a jako provizorní jednotka primární mediastinální velkobuněčný B-lymfom (PMBL). Na základě nových poznatků včetně dat získaných metodou genové expresní profilace (GEP) (2, 3) zavedené na přelomu tisíciletí a v korelaci s klinickými daty je v současně platné klasifikaci WHO vydané roku 2008 (4) uvedena řada morfologicky, molekulárně i imunohistologicky definovaných variant DLBCL, ne méně než 10 samostatných typů velkobuněčného B-lymfomu, a byla potvrzena oprávněnost vyčlenění PMBL z rámce DLBCL (5). Prokázána byla existence přechodných variant, „šedé zóny“ mezi DLBCL a Burkittovým lymfomem a mezi DLBCL a Hodgkinovým lymfomem. Obdobný vývoj směřující ke zjemnění a zpřesnění diagnostiky lze pozorovat i v rámci prekurzorových B-lymfoblastických leukémií a lymfomů (B-ALL/LBL), kde se nově uvádí šest variant s totožnou morfologií a tyto jednotky jsou definované pouze na základě genetického vyšetření.

Grading vyjadřuje stupeň diferenciace nádorových buněk. Stanovuje jej opět patolog. Vychází zejména z podoby nádoru s předpokládanou výchozí tkání tumoru, ze stupně atypie nádorových buněk a z jejich proliferační aktivity posuzované obvykle počtem mitóz, ale i apoptotickou aktivitou a v některých případech na základě přítomnosti nekrotizace.

Staging odpovídá klinickému rozsahu onemocnění v době diagnózy. K údajům, které může získat patolog z resekátu případně z dalších odběrů (trepanobiopsie, gastrobiopsie a jiné), se doplňují údaje získané zobrazovacími metodami, z endoskopických vyšetření, z biochemických a dalších vyšetření. Stadium onemocnění je formalizovaně vyjádřeno u epitelových nádorů v intencích TNM stagingu (6), lymfomy se řídí modifikovanou, tzv. Ann Arbor klasifikací (7) původně vytvořenou pouze pro Hodgkinův lymfom, speciální systémy stážování jsou vytvořeny i pro další skupiny nádorů, jako jsou sarkomy apod. V případě lymfomů hraje při určení terapeutické strategie rozhodující roli tzv. Mezinárodní prognostický index (IPI) (8), případně vztažený na věk pacienta (aaIPI) korelující údaje klinické a laboratorní. Týmová spolupráce řady medicínských odborností je při stagingu nádorového onemocnění nezbytná, nicméně klíčová a nezastupitelná role patologa v onkologické diagnostice obecně je evidentní.

Patolog při své diagnostické činnosti dávno není omezen na základní histologické metody. Nejvýznamnějším pomocníkem, nepostradatelným zejména v hematoonkologické praxi, je imunohistologické vyšetření. Metoda umožňuje elegantní a relativně levnou možnost průkazu různých proteinů a jejich lokalizaci na hrubé subcelulární úrovni (pozitivita membránová, cytoplazmatická, jaderná apod.). Od zavedení metody do rutinní praxe v posledních dvou dekádách 20. století s postupným rozšířením spektra protilátek použitelných na nejdostupnějším materiálu fixovaném ve formolu a zalitém do parafinu imunohistologie prakticky zcela vytlačila elektronovou mikroskopii z běžné onkologické diagnostiky.

Průkaz jednotlivých proteinů (proteomika) v korelaci s jejich lokalizací na tkáňové i buněčné úrovni (morfoproteomika) umožňuje odhadovat s různou přesností i přítomnost změn na molekulární úrovni. Příkladem je anaplastický velkobuněčný lymfom (ALCL) ALK-pozitivní. Nejčastější molekulární změnou je reciproká translokace t(2;5) se vznikem fúzního proteinu NPM-ALK a imunohistologická pozitivita ALK se prokazuje nukleárně i cytoplazmaticky. V případě variantních změn, jako jsou t(1;2), t(2;3), inv(2), t(2;22) aj. je pozitivita ALK buď pouze cytoplazmatická, někdy granulární, pouze jaderná, anebo membránová (9).

Význam imunohistologického průkazu jednotlivých proteinů není pouze v diagnostice – typingu nádorů (např. koexprese CD20, CD5 a cyklinu D1 u lymfomu z buněk pláště apod.), ale spadá i do kategorie tzv. prediktivní onkologie (což je chybný název, jedná se samozřejmě o prediktivní patologii!). Nejznámější využití je u solidních nádorů, zejména karcinomu prsu (exprese estrogenových a progesteronových receptorů jako předpoklad léčby Tamoxifenem ad.), ale své uplatnění nachází i v hematopatologii. Revolucí v léčbě B-lymfomů bylo zavedení monoklonální protilátky rituximabu proti molekule CD20 (10). Cílená terapie existuje proti řadě dalších molekul ve formě rutinního užití (alemtuzumab proti molekule CD52) nebo ve fázi experimentů (MDX-060 proti CD30, epratuzumab proti CD22, lumiliximab proti CD23 a další) (11). Společným předpokladem jejich aplikace je znalost exprese cílové molekuly, což nejsnáze a nejlevněji prokáže právě zmíněné imunohistologické vyšetření.

Dalším příkladem prediktivní „patologie“ v hematoonkologii je rozlišení difuzních velkobuněčných B-lymfomů na subtyp z buněk charakteru zárodečných center (germinal centre, GC-like) a subtyp charakteru postgerminálních aktivovaných buněk (activated B-cell, ABC-like). Prognostický význam rozlišení byl prokázán již v prvních pracech na limitovaných sériích případů ještě v „éře před rituximabem“ (2), ale byl potvrzen i při použití kombinované imunochemoterapie (12). Problémem je, že subtypizace se provádí velmi drahou a pro rutinní použití nedostupnou metodou genové expresní profilace na tzv. mikročipech (DNA-array). Při snaze tyto nedostatky obejít bylo popsáno několik algoritmů odlišení subtypů DLBCL na základě imunohistologického vyšetření. Nejrozšířenějším je postup podle Hansové et al. (13) založený na expresi tří proteinů (CD10, BCL6 a MUM1/IRF4), který umožňuje dělit DLBCL na typ GC-like a nonGC-like s prognostickým významem srovnatelným se subtypizací získanou pomocí GEP.

Analogií imunohistologického vyšetření na tkáních je průtoková cytometrie na buněčných suspenzích buď přirozených (periferní krev, aspirát kostní dřeně, výpotek, likvor atd.), nebo získaných homogenizací nativní tkáně ze solidních nádorů (14). Obě metody mají své výhody a nevýhody, jejich současné použití přináší ve vzájemné korelaci významné posílení diagnostické jistoty, větší výtěžnost a zrychlení bioptické diagnostiky.

Nověji je diagnostické armamentárium patologie rozšířeno i o molekulární přístup. Maligní nádory obecně jsou monoklonální procesy. Průkaz klonality metodou polymerázové řetězové reakce (PCR) se využívá zejména v diferenciální diagnostice hematologických nádorů proti reaktivním procesům. B-lymfomy mají unikátní přestavbu genů pro těžké a lehké řetězce imunoglobulinů (IgH, IgK, IgL), u T-lymfomů lze prokázat přestavby genů pro řetězce T-buněčného receptoru (TCR). Detekce přestaveb genů pro imunoglobuliny a TCR je standardizovaná protokolem označovaným jako BIOMED-2 (15) s použitím sad definovaných primerů pokrývajících většinu běžně se vyskytujících přestaveb.

Kromě toho je známo, že řada tumorů je spojena s konstantní přítomností chromozomálních aberací (reciproké translokace, delece, amplifikace apod.), které jsou pro daný typ nádoru víceméně specifické: folikulární lymfom (FL) s translokací t(14;18) vedoucí k expresi antiapoptotického proteinu BCL2 (16), lymfom z buněk pláště (MCL) s t(11;14) a pozitivitou cyklinu D1 (17), anaplastický velkobuněčný lymfom s t(2;5) a jejími variantami spojenými s různě lokalizovanou expresí anaplastické lymfomové kinázy (ALK) (9) a další. K jejich průkazu lze s různým stupněm výtěžnosti použít PCR na izolovaných nukleových kyselinách anebo histologům bližší metodu in situ hybridizace (zejména fluorescenční – FISH, nebo novější modifikace nevyžadující fluorescenční mikroskop CISH a SISH) umožňující korelaci molekulárního vyšetření s morfologickým obrazem – morfogenomika.

Práce patologa s maligním nádorem ve velkém počtu případů zdaleka nekončí typizací, gradingem a stagingem vyjádřeným slovně i kódy (morfologický kód, TNM staging apod.) v diagnostickém nálezu.

Řada nádorů, a lymfomy obzvlášť, mohou po terapii přetrvávat například v kostní dřeni ve formě minimální reziduální nemoci (MRN). Podle stupně postižení a možnosti průkazu lze rozeznat různé úrovně, např. hematologickou MRN nebo molekulární MRN. Ta je vázána na průkaz molekulárními metodami, které jsou řádově citlivější než běžné metody morfologické či imunofenotypizační. Sledování přítomnosti molekulární MRN ve dřeni a její dynamiky je vynikající možností pro predikci nastupujícího relapsu onemocnění a teoreticky umožňuje časnější nasazení terapie, která eventuálně může být i méně intenzivní. Tento přístup zatím není součástí obecně přijatých terapeutických doporučení, nicméně je výzkumně ověřován, např. u MCL (18).

Ke sledování molekulární MRN je k dispozici několik přístupů. Všechny vycházejí z molekulárního vyšetření primárního nádoru, které průkazem klonální přestavby imunoreceptorových genů či specifické chromozomální přestavby určí jednoznačný marker onemocnění vhodný ke sledování a kvantifikaci MRN. Ukazuje se tak nezbytnost molekulárního vyšetření všech nově diagnostikovaných lymfomů, přestože k relevantní diagnóze lze ve více než 95 % případů dojít základním histologickým, resp. imunohistologickým vyšetřením.

Sledování MRN založené na analýze DNA se opírá zejména o přestavbu imunoreceptorových genů. Citlivost záchytu lze významně zvýšit. Metodou PCR prokázaný produkt z primárního tumoru je sekvenován a podle výsledku je navržen „pacient-specifický“ primer, který je využit pro kvantitativní sledování počtu kopií přestavěného genu ve vzorku od daného pacienta metodou RT-PCR. Vyšetřením opakovaných odběrů lze sledovat dynamiku onemocnění ve dřeni či v periferní krvi a případně včas předpovědět nastupující relaps. V případě limitovaného postižení primárního odběru či při vzácné kolizi dvou lymfomů obdobné morfologie, ale odlišné prognózy i terapeutického přístupu – např. MCL a B-CLL – lze výtěžnost izolace DNA ze vzorku zvýšit pomocí laserové mikrodisekce.

Další možností, jak sledovat MRN, je využití mRNA odpovídající tumor-specifické přestavbě genů (např. fúzní produkt NPM-ALK u ALCL) (19) nebo proteinu výlučně produkovaného tumorem. Tento přístup je velmi slibný u MCL, který v průběhu onemocnění běžně postihuje kostní dřeň a na rozdíl od ostatních dřeňových elementů i většiny hematologických nádorů silně exprimuje cyklin D1 (20, 21). Nezbytným předpokladem je opět podrobné molekulární vyšetření primárního nádoru, které najde znak vhodný ke sledování. 

Závěr

Pojem personalizovaná medicína může být pociťován jako něco nového, moderního, jako významný přelom v pojetí medicíny. Pokud chápeme personalizaci medicíny jako snahu o nalezení nejmenšího společného jmenovatele a zjemnění přístupu k pacientům až na úroveň individuální, tak se jedná o věc již dlouhodobě probíhající (jak ukázaly příklady DLBCL či B-ALL/LBL). Pokud může pojem personalizace medicíny povrchnímu pozorovateli splývat s pojmy individualizované či na míru šité terapie, také se jedná o pravdu jen zčásti. Nelze v žádném případě zapomenout na individualizovanou či na míru šitou diagnostiku a její využití zejména při sledování minimální reziduální nemoci.

Role patologa v personalizaci medicíny je nezastupitelná. Patolog je rozhodující v diagnostickém procesu, kde patologie i nadále zůstává „zlatým standardem“. Patolog jediný ovládá korelaci mezi „staršími“ čistě morfologickými metodami a „novými“ přístupy morfoproteomickými a morfogenomickými. Predikce terapeutické odpovědi molekulárním vyšetřením je logické a přirozené pokračování práce klinického patologa. Jako nezbytnost se ukazuje budování společných pracovních týmů z lékařů – patologů a přírodovědců. Diagnostický personalizovaný přístup k pacientům je tak proces vysoce náročný personálně i technicky – jinými slovy finančně. Klade na současnou patologii vysoké nároky. Bez přehánění lze současný stav označit jako největší výzvu patologii od dob Virchowa, nebo abychom zůstali v našich luzích a hájích, od dob založení Šiklovy Bioptické stanice při Spolku pro potírání zhoubných chorob, který u nás do praxe zavedl rutinní bioptickou diagnostiku nádorů. Zůstane molekulární vyšetření v rukou patologa, nebo se stane doménou subspecializovaných laboratoří? Je jen na české patologii, zda tuto výzvu přijme, nebo zda se nechá odstrčit na periferii vzrušujícího a rychle postupujícího trendu v medicíně. Současný stav a směřování patologie zejména v univerzitních centrech mne snad opravňuje k opatrnému optimismu. 

Zkratky

aaIPI          – mezinárodní prognostický index vztažený na věk pacienta

ABC           – aktivovaná B-buňka

ALCL         – anaplastický velkobuněčný lymfom

ALK           – anaplastická lymfomová kináza

B-ALL/LBL            – B-lymfoblastická leukémie a lymfom

CISH           – chromogenní in situ hybridizace

DLBCL       – difuzní velkobuněčný B-lymfom

FISH           – fluorescenční in situ hybridizace

FL              – folikulární lymfom

GC              – zárodečné centrum

GEP            – genová expresní profilace

IPI              – mezinárodní prognostický index

MCL           – lymfom z buněk pláště

MRN          – minimální reziduální nemoc

NPM          – nukleofosmin

PCR            – polymerázová řetězová reakce

PMBL        – primární mediastinální velkobuněčný B-lymfom

REAL         – revidovaná evropsko-americká klasifikace lymfomů

SISH           – in situ hybridizace se značením solemi stříbra

TCR           – T-buněčný receptor

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Vít Campr

Ústav patologie a molekulární medicíny 2. LF UK a FN Motol

V Úvalu 84, 150 06 Praha 5

fax: +420 224 435 620, e-mail: vcampr@yahoo.com


Zdroje

1. Chan JKC, Banks PM, Cleary ML, Delsol G, de Wolf-Peeters C, Falini B, Gatter KC, Grogan TM, Harris NL, Isaacson PG, Jaffe ES, Knowles DM, Mason DY, Muller-Hermelink HK, Pileri SA, Piris MA, Ralfkiaer E, Stein H, Warnke RA. A proposal for classification of lymphoid neoplasms (by the International Lymphoma Study Group). Histopathology 1994; 25: 517–536.

2. Alizadeh AA, Eisen MB, Davis RE, Ma C, Lossos IS, Rosenwald A, Boldrick JC, Sabet H, Tran T, Yu X, Powell JI, Yang L, Marti GE, Moore T, Hudson J Jr, Lu L, Lewis DB, Tibshirani R, Sherlock G, Chan WC, Greiner TC, Weisenburger DD, Armitage JO, Warnke R, Levy R, Wilson W, Grever MR, Byrd JC, Botstein D, Brown PO, Staudt LM. Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling. Nature 2000; 403: 503–511.

3. Staudt LM, Dave S. The biology of human lymphoid malignancies revealed by gene expression profiling. Adv Immunol 2005; 87: 163–208.

4. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW (Eds.) World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoetic and Lymphoid Tissues. Lyon: IARC Press 2008.

5. Monti S, Savage KJ, Kutok JL, Feuerhake F, Kurtin P, Mihm M, Wu B, Pasqualucci L, Neuberg D, Aguiar RC, Dal Cin P, Ladd C, Pinkus GS, Salles G, Harris NL, Dalla- Favera R, Habermann TM, Aster JC, Golub TR, Shipp MA. Molecular profiling of diffuse large B-cell lymphoma identifies robust subtypes including one characterized by host inflammatory response. Blood 2005; 105: 1851–1861.

6. Sobin LH, Gospodarowicz MK, Wittekind C (Eds.) TNM Classification of Malignant Tumours, 7th Edition. Wiley-Blackwell 2009.

7. Carbone PP, Kaplan HS, Musshoff K, Smithers DW, Tubiana M. Report of the Committee on Hodgkin’s Disease Staging Classification. Cancer Res 1971; 31: 1860–1861.

8. A predictive model for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. The International Non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med 1993; 329: 987–994.

9. Kodet R, Mrhalová M, Krsková L, Stejskalová E. Anaplastický velkobuněčný lymfom: přehled problematiky. Čes.-slov. Patol 2003; 39: 102–114.

10. Pfreundschuh M, Trümper L, Osterborg A, Pettengell R, Trneny M, Imrie K, Ma D, Gill D, Walewski J, Zinzani PL, Stahel R, Kvaloy S, Shpilberg O, Jaeger U, Hansen M, Lehtinen T, López-Guillermo A, Corrado C, Scheliga A, Milpied N, Mendila M, Rashford M, Kuhnt E, Loeffler M; MabThera International Trial Group. CHOP- like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good – prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: a randomised controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol 2006; 7: 379–391.

11. Chamuleau MED, van de Loosdrecht AA, Huijgens PC. Monoclonal antibody therapy in haematological malignancies. Curr Clin Pharmacol 2010; 5: 148–159.

12. Ziepert M, Hasenclever D, Kuhnt E, Glass B, Schmitz N, Pfreundschuh M, Loeffler M. Standard International prognostic index remains a valid predictor of outcome for patients with aggressive CD20+ B-cell lymphoma in the rituximab era. J Clin Oncol 2010; 28: 2373–2380.

13. Hans CP, Weisenburger DD, Greiner TC, Gascoyne RD, Delabie J, Ott G, Müller-Hermelink HK, Campo E, Braziel RM, Jaffe ES, Pan Z, Farinha P, Smith LM, Falini B, Banham AH, Rosenwald A, Staudt LM, Connors JM, Armitage JO, Chan WC. Confirmation of the molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry using a tissue microarray. Blood 2004; 103: 275–282.

14. Mand’áková P, Campr V, Kodet R. Korelace výsledků průtokové cytometrie a morfologických nálezů v diagnostice maligních lymfomů z B buněk. Čas Lék čes 2003; 142: 651–655.

15. van Dongen JJ, Langerak AW, Brüggemann M, Evans PA, Hummel M, Lavender FL, Delabesse E, Davi F, Schuuring E, García-Sanz R, van Krieken JH, Droese J, González D, Bastard C, White HE, Spaargaren M, González M, Parreira A, Smith JL, Morgan GJ, Kneba M, Macintyre EA. Design and standardization of PCR primers and protocols for detection of clonal immunoglobulin and T-cell receptor gene recombinations in suspect lymphoproliferations: report of the BIOMED – 2 Concerted Action BMH4-CT98-3936. Leukemia 2003; 17: 2257–2317.

16. Mrhalová M, Krsková L, Kalinová M, Soukup J, Kodet R. Folikulární lymfomy: molekulární diagnostika t(14;18)(q32;q21) – fluorescenční in situ hybridizace, kvalitativní a kvantitativní PCR. Čes.-slov. Patol 2003; 39: 130–137.

17. Kodet R, Mrhalová M, Krsková L, Soukup J, Campr V, Neskudla T, Szépe P, Plank L. Mantle cell lymphoma: improved diagnostics using a combined approach of immunohistochemistry and identification of t(11;14)(q13;q32) by polymerase chain reaction and fluorescence in situ hybridization. Virchows Arch 2003; 442: 538–547.

18. Pott C, Hoster E, Delfau-Larue MH, Beldjord K, Böttcher S, Asnafi V, Plonquet A, Siebert R, Callet-Bauchu E, Andersen N, van Dongen JJ, Klapper W, Berger F, Ribrag V, van Hoof AL, Trneny M, Walewski J, Dreger P, Unterhalt M, Hiddemann W, Kneba M, Kluin-Nelemans HC, Hermine O, Macintyre E, Dreyling M. Molecular remission is an independent predictor of clinical outcome in patients with mantle cell lymphoma after combined immunochemotherapy: a European MCL intergroup study. Blood 2010; 115: 3215–3223.

19. Kalinová M, Krsková L, Břízová H, Kabíčková E, Kepák T, Kodet R. Quantitative PCR detection of NPM/ALK fusion gene and CD30 gene expression in patients with anaplastic large cell lymphoma – residual disease monitoring and a correlation with the disease status. Leuk Res 2008; 32: 25–32.

20. Břízová H, Kalinová M, Krsková L, Mrhalová M, Kodet R. Quantitative Measurement of Cyclin D1 mRNA, a Potent Diagnostic Tool to Separate Mantle Cell Lymphoma From Other B-cell Lymphoproliferative Disorders. Diagn Mol Pathol 2008; 17: 39–50.

21. Břízová H, Kalinová M, Krsková L, Mrhalová M, Kodet R. Quantitative monitoring of cyclin D1 expression: A molecular marker for minimal residual disease monitoring and a predictor of the disease outcome in patients with mantle cell lymphoma. Int J Cancer 2008; 132: 2865–2870.

Štítky
Adiktologie Alergologie a imunologie Angiologie Audiologie a foniatrie Biochemie Dermatologie Dětská gastroenterologie Dětská chirurgie Dětská kardiologie Dětská neurologie Dětská otorinolaryngologie Dětská psychiatrie Dětská revmatologie Diabetologie Farmacie Chirurgie cévní Algeziologie Dentální hygienistka

Článek vyšel v časopise

Časopis lékařů českých


Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Příběh jedlé sody
nový kurz
Autoři: MUDr. Ladislav Korábek, CSc., MBA

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Všechny kurzy
Kurzy Soutěž Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se