Dabigatran v rukách praktického lékaře

Souhrn

Donedávna měli praktičtí lékaři možnost antikoagulovat indikované pacienty pouze warfarinem či nízkomolekulárními hepariny. V roce 2024 se však možnosti preskripce antikoagulační léčby (nejen) praktickým lékařům rozšířily o nová perorální antikoagulancia, což s sebou nese značné výhody pro pacienty i samotné lékaře. Nová antikoagulancia mají predikovatelnou farmakodynamiku, fixní dávkování a méně lékových interakcí. Potřeba monitorace pacientů užívajících nová perorální antikoagulancia je výrazně nižší než u warfarinu. Mají významně kratší biologický poločas než warfarin, jejich účinek je tedy možné lépe odhadnout a ukončit. Dabigatran patří mezi inhibitory trombinu (faktor IIa) a nabízí alternativu k tradiční terapii warfarinem ve většině indikací. Pro praktického lékaře je důležité orientovat se v základních indikacích, dávkování a rizicích spojených s léčbou dabigatranem, aby mohl bezpečně navázat na péči specialistů a dlouhodobě sledovat pacienty užívající tuto terapii.

Nová antikoagulancia (NOAC), dnes spíše nazývaná přímá antikoagulancia (DOAC), jsou malé molekuly, které inhibují aktivní místo faktoru IIa (trombinu) nebo faktoru Xa (Obr. 1). Mezi nejčastěji používané molekuly v České republice patří dabigatran, přímý inhibitor trombinu, který brání přeměně fibrinogenu na fibrin, a zástupci inhibitorů faktoru Xa apixaban, rivaroxaban a edoxaban.¹

U všech DOAC byla prokázána non-inferiorita vůči antagonistům vitaminu K (VKA), jak při prevenci cévní mozkové příhody u pacientů s fibrilací síní, tak při léčbě žilní tromboembolické nemoci. Zároveň bylo použití DOAC spojeno s nižším rizikem krvácení než VKA, a to zejména intrakraniálního krvácení.² Doposud nebyla prokázána účinnost DOAC u pacientů s mechanickými chlopenními náhradami, proto je jejich použití u této diagnózy zatím kontraindikováno. Další kontraindikací pro nasazení DOAC je pokročilá renální insuficience a těžší jaterní postižení.³

Velkou výhodou DOAC je predikovatelná farmakodynamika s rychlým nástupem účinku a absence nutnosti pravidelné monitorace sérové koncentrace, jak tomu je u VKA nebo heparinu.⁴

Od 1. 7. 2024, kdy došlo ke změně novely vyhlášky č. 376/2011 Sb., byla zrušena preskripční omezení a uvolněna preskripce širšího spektra léků, dříve vyhrazených pouze pro preskripci spe­cialisty. Mezi tyto léky patřil také dabigatran etexilát.⁵

Dabigatran etexilát, jeho farmakokinetika a interakce

Dabigatran etexilát je prvním zástupcem DOAC uvedeným na trh. Patří mezi přímé inhibitory trombinu (faktor IIa). Jako proléčivo se po vstřebání přeměňuje na aktivní dabigatran, který se reverzibilně váže na aktivní místo trombinu. Blokáda trombinu zabraňuje přeměně fibrinogenu na fibrin a tím brání vzniku i růstu krevních sraženin (Obr. 1).⁴

Proléčivo dabigatran etexilát je vstřebáváno ze žaludku a tenkého střeva a již v plazmě esterázami hydrolyzováno na aktivní dabigatran. Absorpce je závislá na kyselém prostředí. U pacientů užívajících inhibitory protonové pumpy je vstřebání sníženo o asi 20–25 %, není to ale podle doporučení důvod ke změně dávkování.^4,6,7 Do portální žíly se vstřebává proléčivo i aktivní látka. V játrech je přeměna dokončena a přibližně 20 % léčiva je vyloučeno biliárním systémem. Vrcholových plazmatických koncentrací je dosaženo za 0,5–2 hodiny po orálním užití dabigatranu,⁴ který je asi z 35 % vázán na plazmatické bílkoviny a jeho vazba na tukové zásoby není významná. Poločas eliminace je 12–14 hodin a vylučování probíhá převážně ledvinami (asi z 80 %). V důsledku toho se jeho plazmatická koncentrace zvyšuje při renální insuficienci. Podle SPC⁸ je podávání dabigatran etexilátu kontraindikováno u pacientů s clearance kreatininu nižší než 30 ml/min (výpočet viz Obr. 2). Jedná se o molekulu odstranitelnou hemodialýzou.

Vzhledem k tomu, že dabigatran není metabolizován prostřednictvím cyto­chromu P450 (CYP450), je jeho užívání spojeno s méně interakcemi než u warfarinu.⁴ Obezřetní musíme být při současném užívání léčiv ovlivňujících přenašeč P-glykoprotein, jelikož dabigatran je jeho substrátem a současné podávání silných inhibitorů P-glykoproteinu zvyšuje jeho plazmatickou koncentraci.

Nejvýznamnější interakce dabigatranu jsou tedy právě se silnými inhibitory P-glykoproteinu, mezi které patří:^8,9

• • Verapamil –⁠ zvyšuje biologickou dostupnost dabigatran etexilátu o 60–180 % v závislosti na lékové formě. Proto je doporučeno při současné léčbě verapamilem snížit dávku dabigatran etexilátu.
  • Amiodaron –⁠ zvyšuje biologickou dostupnost dabigatranu o 50–60 %. Snížení dávky se nedoporučuje. Stačí pečlivě sledovat eventuální krvácivé komplikace.
  • Chinidin.

Slabé inhibitory P-glykoproteinu, kam patří například klaritromycin a di­klofenak, hladinu ovlivňují nevýznamně.^8,9

Induktory P-glykoproteinu třezalka a rifampicin mohou vést ke snížení hladiny a jejich podání se při léčbě dabigatranem nedoporučuje.^8,9

Dabigatran je kontraindikován u pacientů užívajících dronedaron, systémově podávaný ketokonazol, itrakonazol, takrolimus a cyklosporin.^8,9

Obezřetní musíme být samozřejmě i při současném podávání antiagregancií, např. u pacientů s fibrilací síní po akutním koronárním syndromu pro zvýšené riziko krvácení. Doporučujeme řídit se v této situaci platnými doporučeními České kardiologické společnosti.

Výhody užití dabigatran etexilátu

Výhodou užívání dabigatran etexilátu je jeho rychlý nástup účinku, kdy je maximální koncentrace dosaženo již 0,5–2 hodiny po užití.⁴ Během užívání dabigatranu není nutná pravidelná monitorace účinku, jelikož nástup i ukončení účinku jsou velmi dobře predikovatelné, a proto se užívají ve fixních dávkách.^4,8 Studie ukazují, že při správném užívání se koncentrace dabigatranu pohybují v doporučeném cílovém rozmezí. Hladina dabigatranu se stanovuje pouze ve výjimečných situacích (krvácivé stavy, akutní operační výkon, noncompliance).^10,11

Přesný test k dispozici nemáme. K monitoraci účinku lze použít aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT), ale jeho hodnoty neodpovídají hladině dabigatranu. Může nám tedy pouze poskytnout informaci, že pacient lék užívá. Při minimálních koncentracích však může test vyjít i negativní. Navíc se citlivost lišila u různých činidel. Více než dvojnásobné zvýšení aPTT nad horní hranici normálních hodnot může ukazovat na vyšší riziko krvácení.^10,11,12

Trombinový čas (TT), který dabigatran prodlužuje, nám dá pouze obraz toho, zda pacient dabigatran užívá. Pokud má pacient hodnoty TT v normě, je otázkou compliance užívání dabigatranu.^12,16

V praxi je vyhovující farmakodynamické monitorování pomocí koagulačních parametrů měřených ex vivo.¹⁰ Dilutovaný trombinový čas (dTT -⁠ HEMOCLOT) je pro určení aktivity dabigatranu vysoce specifický. PT/INR a antiXa jsou pro měření účinnosti dabigatranu absolutně nevhodné.^6,12,13

Indikace dabigatran etexilátu

Indikace dabigatran etexilátu jsou uvedeny v tabulce 1.

Tab. 1 –⁠ Terapeutické indikace a dávkování dabigatranu [Upraveno podle 8]

Úhrada dabigatran etexilátu

Lék dabigatran etexilát je ze zdravotního pojištění hrazen v následujících indikacích:^8,14

• Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých s nevalvulární fibrilací síní a alespoň jedním dalším rizikovým faktorem, jako je např. předchozí cévní mozková příhoda/tranzitorní ischemická ataka, srdeční selhání (NYHA ≥ třída II), věk ≥ 75 let, arteriální hypertenze, diabetes mellitus.
• Léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE), prevence jejich rekurence u dospělých pacientů a prevence recidivující DVT a PE u pediatrických pacientů od narození do 18 let věku. Pozor, v této indikaci je nutné 5–7denní předléčení nízkomolekulárním heparinem (LMWH) v plné dávce!
• Prevence venózní tromboembolie (VTE) u dospělých po elektivní náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu.

Dávkování dabigatran etexilátu

Dávkování dabigatran etexilátu je následující:^8,14

• Standardní dávka: 150 mg 2× denně.
• Snížená dávka: 110 mg 2× denně u pacientů ≥ 80 let, ve věku 75–80 let s vysokým rizikem krvácení, při současném užívání verapamilu nebo při středně těžké renální insuficienci (CrCl 30 až 50 ml/min).
• Po totální endoprotéze kyčle: 110 mg 1× denně první den (zahájit 1–4 h po operaci), poté 220 mg 1× denně.
• Kontraindikace: těžká renální insuficience (CrCl < 30 ml/min), aktivní krvácení, těžké jaterní onemocnění s koagulopatií, mechanické srdeční chlopně, hypersenzitivita na léčivou látku či pomocnou látku, pacienti s vysokým rizikem krvácení, souběžná léčba jinými antikoagulancii, souběžná léčba silnými inhibitory P-glykoproteinu (viz výše).
• Během kojení se dabigatran nedoporučuje z důvodu nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti.

Přechod mezi antikoagulancii

Přechod mezi dabigatran etexilátem a jinými antikoagulancii:^8,14

Převod na parenterální antikoagulaci je možný 12 hodin po užití poslední dávky dabigatranu.

Při přechodu z parenterální antikoagulační léčby na dabigatran se první dávka dabigatranu podává 0–2 hodiny před časem, na který připadá následující dávka při alternativní léčbě, nebo v čase ukončení léčby v případě pokračující léčby (například kontinuální intravenózní nefrakcionovaný heparin).⁶

Přechod z léčby dabigatran etexilátem na VKA je třeba upravit podle úrovně CrCl následujícím způsobem:

• CrCl ≥ 50 ml/min (tj. ≥ 0,83 ml/s): podávání VKA je třeba zahájit 3 dny před vysazením dabigatran etexilátu.
• CrCl ≥ 30 až < 50 ml/min (tj. ≥ 0,5 až < 0,83 ml/s): podávání VKA je třeba zahájit 2 dny před vysazením dabigatran etexilátu.

Z antagonisty vitaminu K (VKA) na léčbu dabigatran etexilátem: Podávání antagonistů vitaminu K je nutno ukončit. Dabigatran etexilát lze podat, jakmile hodnota INR je < 2,0.

Operační  a invazivní zákroky

Při přípravě pacienta k chirurgickému zákroku je potřeba zvážit riziko krvácení u konkrétního pacienta a také renální funkce, kdy se při renální insufi­cienci snižuje clearance dabigatran etexilátu (Tab. 2). V případě akutního operačního výkonu, který nelze odložit alespoň o 12 hodin od poslední dávky dabigatran etexilátu (pak postupujeme jako u elektivního výkonu), je možnost použít specifické antidotum idarucizumab (Praxbind). Pokud došlo k užití dabigatranu před méně než 2 hodinami, lze podle doporučení zvážit i podání aktivního uhlí.¹⁵

Dnes je snaha o eliminaci bridgingu antikoagulace DOAC LMWH. Znovu zahájit antikoagulaci dabigatranem po operačním zákroku/invazivním výkonu lze při okamžité kompletní hemostáze, atraumatické spinální/epidurální anestezii, čisté lumbální punkci už za 6–8 hodin po zákroku, pokud to klinický stav pacienta dovolí. U zákroků spojených s pooperační imobilizací je doporučeno zahájit antikoagulaci sníženou profylaktickou nebo střední dávkou LMWH 6–8 hodin po operaci, pokud je dosaženo hemostázy. Znovuzahájení podávání DOAC lze 48–72 hodin po zákroku.^8,12,14

Krvácivé komplikace a život ohrožující krvácení

Pokud se u pacienta léčeného dabigatranem objeví krvácivé komplikace, doporučujeme postupovat podle algoritmu na obrázku 3, který uvádí doporučení pro menší, větší i život ohrožující krvácení.

Idarucizumab je lidská monoklonální protilátka proti dabigatranu. Váže dabigatran asi 350× silněji něž trombin, a neutra­lizuje tak jeho efekt.¹⁵

Při nutnosti užití idarucizumabu se podává dávka 5 g, kterou lze v případě nutnosti opakovat. Cena antidota za jednu dávku (5 g) se v České republice pohybuje kolem 50 000 Kč. Dabigatran je také možné eliminovat hemodialyzačními metodami. Léčbu dabigatran etexilátem lze znovu zahájit 24 hodin po podání idarucizumabu, pokud je pacient klinicky stabilní a bylo dosaženo adekvátní hemostázy.

Rády bychom upozornily, že antikoagulační účinek dabigatranu nelze dobře zvrátit pomocí faktorů protrombinového komplexu (podle doporučení se má použít pouze v případě, že idarucizumab není dostupný),¹⁵ který se donedávna používal jako jediná volba pro léčbu život ohrožujícího krvácení u xabanů. Pro úplnost úvádíme, že i rivaroxaban a apixaban již mají specifické antidotum andexanet alfa (Ondexxya), není však schválen pro edoxaban.

Závěr

Dabigatran je prvním DOAC uvedeným na český trh (v roce 2012). Jeho preskripce je od roku 2024 bez omezení napříč všemi odbornostmi v indikacích pro léčbu hluboké žilní trombózy a plicní embolie, prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní  a prevenci žilního tromboembolismu po TEP.

Pro preskripci již byla uvolněna generika originálního přípravku, např. Telexer, který byl uvolněn 1. 7. 2025. Dabigatran má predikovatelnou a stabilní farmakokinetiku, a není tedy nutné monitorování jeho účinku/hladin, pokud dodržíme pravidla uvedená v SPC. Při léčbě doporučujeme předepisujícímu lékaři pravidelnou kontrolu renálních funkcí 1× ročně kvůli eventuální úpravě dávky, pokud nedojde k jinému důvodu dřívější kontroly či úpravy antikoagulační léčby. Převod indikovaných pacientů z warfarinu na DOAC usnadní život nejen pacientům, ale i nám, lékařům.