Nové registrace Evropskou lékovou agenturou (25)

Souhrn

Evropská léková agentura (EMA) přinesla v posledních měsících klíčová rozhodnutí o nových terapeutických možnostech. V oblasti dermatologie je pozornost věnována clascoteronu, topickému antiandrogenu, jenž nabízí slibnou léčbu akné. Jeho cesta ke schválení v EU však byla komplikovaná kvůli obavám z možných systémových účinků u adolescentů, přestože EMA nakonec doporučila jeho schválení. Revoluční posun nastal v léčbě poporodní deprese (PPD) se schválením zuranolonu, prvního perorálního neurosteroidu pro tuto indikaci. Jeho unikátní mechanismus účinku rychle snižuje depresivní příznaky, což potvrzují klinické studie. Další významnou novinkou je levacetylleucin, který získal schválení pro léčbu vzácné Niemannovy–Pickovy choroby typu C, čímž nabízí novou naději pro pacienty, kteří netolerují stávající léčbu. V neposlední řadě, olezarsen byl doporučen pro terapii syndromu familiární chylomikronemie, čímž zásadně snižuje riziko akutní pankreatitidy. Významným přínosem pro veřejné zdraví je potom schválení lenakapaviru, který představuje inovativní přístup v oblasti antivirové profylaxe a může napomoci snížení incidence HIV infekcí.

Tato rozhodnutí EMA, která jsou krátce uvedena v perexu a podrobněji v následujícím článku, posouvají farmakoterapii dopředu v několika oblastech.

Možná novinka v léčbě acne vulgaris

Acne vulgaris je multifaktoriální dermatologické onemocnění s vysokou prevalencí, které postihuje převážně adolescenty a mladé dospělé. Patogeneze zahrnuje zvýšenou produkci kožního mazu, folikulární hyperkeratózu, kolonizaci Cutibacterium acnes a následnou zánětlivou odpověď. Významnou roli v aktivaci mazových žláz hrají androgeny, což vedlo k vývoji cílených antiandrogenních terapií. Dosud dostupné systémové antiandrogeny, jako spironolakton nebo cyproteron acetát, jsou spojeny s rizikem systémových nežádoucích účinků, což omezuje jejich použití zejména u mladších pacientů.

Nově vyvinutá léčivá látka clascoteron (Winlevi) představuje první topický anti­androgen určený pro léčbu akné. Působí jako kompetitivní antagonista androgenních receptorů v kožních buňkách, čímž snižuje produkci mazu bez ovlivnění systémové hormonální regulace. Tento mechanismus umožňuje cílenou léčbu bez nutnosti systémové expozice, což je zásadní zejména u adolescentní populace. Klinické studie fáze III zahrnující více než 1400 pacientů prokázaly statisticky významné zlepšení v počtu zánětlivých i nezánětlivých lézí po 12 týdnech aplikace clascoteronu 1% krému 2× denně. Výsledky ukázaly vyšší účinnost oproti placebu a dobrou lokální toleranci bez závažných nežádoucích účinků.^1,2

Navzdory těmto pozitivním výsledkům vydala Evropská léková agentura (EMA) v dubnu 2025 negativní stanovisko k registraci přípravku Winlevi pro léčbu akné u pacientů od 12 let věku. Hlavním důvodem byla obava z možného systémového vstřebávání clascoteronu a následného potlačení funkce hypotalamo-hypofyzárně-adrenální osy (HPA), což by mohlo vést k poruchám růstu a sexuálního vývoje u adolescentů. Firma Cassiopea S.p.A. předložila data naznačující nízké riziko systémové expozice, avšak EMA je nepovažovala za dostatečně přesvědčivá. Tento postoj kontrastuje s hodnocením americké FDA, která přípravek schválila již v roce 2020 pro pacienty od 12 let. V srpnu nicméně Výbor CHMP doporučil po plánovaném přehodnocení poměru účinnosti a bezpečnosti uvedený léčivý přípravek ke schválení.

Farmakokinetické studie ukazují, že systémová absorpce clascoteronu je minimální, přičemž jeho metabolismus probíhá rychle v kůži na neaktivní metabolity. Přesto zůstává otázka dlouhodobé bezpečnosti u mladších pacientů otevřená. V odborné literatuře se diskutuje o nutnosti dalších studií zaměřených na endokrinní parametry, zejména u pacientů s predispozicí k hormonálním poruchám.³

Účinná farmakoterapie poporodní deprese?

Zuranolon (Zurzuvae) představuje inovativní terapeutickou možnost v léčbě poporodní deprese (PPD), což je závažná psychiatrická porucha vyznačující se výraznými změnami nálady, úzkostí, poruchami spánku a sníženou schopností péče o dítě, jejíž prevalence se pohybuje mezi 10–20 % v závislosti na populaci a diagnostických kritériích.⁴

Zuranolon je neuroaktivní steroid působící jako pozitivní modulátor GABA_A receptorů, čímž zesiluje inhibiční neurotrans­misi v centrálním nervovém systému. Tento mechanismus je analogický s působením allopregnanolonu, přirozeného metabolitu progesteronu, jehož hladiny po porodu prudce klesají a mohou přispívat k rozvoji depresivních symptomů.⁵ Zuranolon tak představuje cílenou biologickou intervenci, která se odlišuje od klasických antidepresivních strategií založených na modulaci monoaminových systémů.

Dne 24. července 2025 vydal Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) při EMA pozitivní stanovisko k registraci daného přípravku pro léčbu PPD u dospělých žen po porodu, čímž se stává prvním perorálním neurosteroidem schváleným v EU pro tuto indikaci, a významně tak rozšiřuje terapeutické možnosti v oblasti perinatální psychiatrie. Z hlediska klinické praxe může být Zurzuvae významným přínosem zejména pro pacientky, které preferují krátkodobou, cílenou léčbu s rychlým nástupem účinku. Jeho použití může rovněž přispět ke snížení stigmatizace spojené s psychia­trickou léčbou v období po porodu, a tím zlepšit adherenci k terapii.

Pozitivní stanovisko CHMP vychází především z výsledků mezinárodní klinické studie fáze III, která probíhala mezi lednem 2017 a prosincem 2018 na 27 klinických pracovištích ve Spojených státech.⁶ Byla navržena jako randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie u ambulantních pacientek. Do studie byly zařazeny ženy ve věku 18 až 45 let, které byly maximálně šest měsíců po porodu a u nichž byla diagnostikována poporodní deprese, definovaná jako epizoda těžké depresivní poruchy začínající ve třetím trimestru těhotenství nebo do čtyř týdnů po porodu. Vstupním kritériem byla také hodnota skóre na 17bodové Hamiltonově škále deprese (HAMD-17) ≥ 26 bodů.

Pacientky byly randomizovány v poměru 1 : 1 k podávání zuranolonu v dávce 30 mg nebo placeba. Léčba byla aplikována perorálně 1× denně večer po dobu dvou týdnů. Primárním cílem studie bylo zhodnocení změny skóre HAMD-17 oproti výchozím hodnotám po 15 dnech léčby.

Ze 153 randomizovaných pacientek bylo do analýzy účinnosti zahrnuto 150 žen (průměrný věk 28,3 ± 5,4 let), přičemž 148 z nich (98,7 %) dokončilo léčbu. Po 15 dnech léčby bylo ve skupině se zuranolonem zaznamenáno statisticky významné snížení skóre HAMD-17 oproti placebu (−17,8 vs. −13,6; rozdíl −4,2; 95% CI: −6,9 až −1,5; p = 0,003). Významné rozdíly ve prospěch zuranolonu byly patrné již od třetího dne léčby (rozdíl −2,7; 95% CI: −5,1 až −0,3; p = 0,03) a přetrvávaly až do 45. dne (rozdíl −4,1; 95% CI: −6,7 až −1,4; p = 0,003).

Zuranolon rovněž prokázal vyšší míru odpovědi na léčbu (OR_ 2,63; 95% CI: 1,34–5,16; p = 0,005) a vyšší míru remise (OR: 2,53; 95% CI: 1,24–5,17; p = 0,01) oproti placebu. Významné rozdíly byly zaznamenány také ve změně skóre MADRS (rozdíl −4,6; 95% CI: −8,3 až −0,8; p = 0,02) a HAMA (rozdíl −3,9; 95% CI: −6,7 až −1,1; p = 0,006).

Z hlediska bezpečnosti byl výskyt závažných nežádoucích účinků nízký –⁠ v každé skupině byl zaznamenán jeden případ (stav zmatenosti ve skupině se zuranolonem, pankreatitida ve skupině s placebem).⁶ Zjištěná bezpečnost a účinnost je plně v souladu s nověji publikovanou metaanalýzou celkem dvou studií (n = 346).⁷

Přípravek bude dostupný ve formě tvrdých tobolek v dávkách 20 mg, 25 mg a 30 mg. Mezi nejčastější uváděné nežádoucí účinky patří somnolence, závratě a sedace, což ostatně odpovídá jeho GABAergnímu profilu.

Léčba Niemannovy–Pickovy choroby typu C

Niemannova–Pickova choroba typu C (NPC) je vzácné, progresivní a fatální genetické onemocnění způsobené mutacemi v genech kódujících lyzosomální proteiny NPC1 a NPC2, které jsou nezbytné pro intracelulární transport lipidů, včetně cholesterolu. Porucha těchto proteinů vede k hromadění lipidů v lyzosomech, což způsobuje dysfunkci buněk, zejména v centrálním nervovém systému, a postupně vede k multiorgánovému selhání. Většina pacientů s NPC jsou děti, které často umírají před dosažením 20 let věku.⁸

Dosud jediným schváleným léčivem pro terapii NPC byl miglustat, který inhibuje glukosylceramid syntázu a tím zpomaluje progresi neurologických symptomů. Miglustat však není vždy dobře tolerován a jeho účinnost je omezená, zejména u časných forem onemocnění.⁹

Levacetylleucin (Aqneursa) je modifikovaná forma aminokyseliny leucinu. Předpokládá se, že působí na základní patofyziologické procesy neurologické dysfunkce tím, že koriguje energetický metabolismus a zvyšuje produkci adenosintrifosfátu (ATP), což je klíčový zdroj energie pro cerebelární tkáně. Přestože přesný mechanismus účinku není dosud plně objasněn, preklinické studie naznačily neuroprotektivní potenciál této látky.

Účinnost a bezpečnost levacetylleucinu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované cross-over klinické studii fáze III, která zahrnovala 60 pacientů s NPC. Hodnocení bylo založeno na změnách skóre na škále SARA (Scale for the Assessment and Rating of Ataxia), která zahrnuje parametry, jako je chůze, stabilita, sezení a řeč. Většina pacientů již užívala miglustat, který byl během studie ponechán. Pacienti byli randomizováni k podávání levacetylleucinu nebo placeba po dobu 12 týdnů, následně přešli do opačné skupiny na dalších 12 týdnů.¹⁰

Po první léčebné periodě bylo u aktivně léčených pacientů zaznamenáno statisticky významné zlepšení skóre SARA oproti placebu (průměrná změna −1,97 ± 2,43 vs. −0,60 ± 2,39; rozdíl −0,4; 95% CI: −0,7 až −0,2; p < 0,001); po přechodu z aktivní léčby na placebo došlo u pacientů naopak ke zhoršení, což ostatně dále potvrzuje účinnost léčiva. Zlepšení bylo pozorováno i u pacientů, kteří neužívali miglustat, což naznačuje možnost použití jako monoterapie. Z hlediska bezpečnosti byl levacetylleucin dobře tolerován. Nejčastějším nežádoucím účinkem byla flatulence, přičemž nebyly zaznamenány žádné závažné nežádoucí příhody vedoucí k přerušení léčby.¹⁰

Na základě těchto výsledků vydal Výbor CHMP při EMA dne 24. července 2025 pozitivní stanovisko k registraci pro léčbu neurologických projevů NPC u dospělých a dětí od 6 let věku a s hmotností alespoň 20 kg. Přípravek je určen k použití v kombinaci s miglustatem nebo jako monoterapie u pacientů, kteří miglustat netolerují.

Schválení Aqneursy představuje významný pokrok v léčbě NPC, neboť nabízí cílenou terapii s potenciálem ovlivnit průběh onemocnění. Vzhledem k absenci kurativních možností a vysoké mortalitě NPC může levacetylleucin zásadně přispět ke zlepšení kvality života pacientů s tímto vzácným onemocněním.

Konec vysokým hladinám triacylglycerolů?

Syndrom familiární chylomikronemie je genetická porucha spojená s těžkou hypertriglyceridemií a těžkou akutní pankreatitidou. Olezarsen snižuje hladinu triglyceridů v plazmě potlačením jaterní syntézy apolipoproteinu C-III. Letos v červenci jej Výbor CHMP doporučil ke schválení v indikaci geneticky potvrzeného syndromu familiární chylomikronemie, a to v přípravku Tryngolza. Odkazuje se přitom primárně na závěry dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie (n = 66) fáze III, kde byli nemocní s uvedeným syndromem randomizováni k užívání placeba nebo olezarsenu v dávce 80 mg či 50 mg s. c. kaž­dé 4 týdny po dobu 49 týdnů.¹¹ Při zahájení studie činila průměrná hladina triglyceridů 2630 ± 1315 mg/dl a 71 % nemocných mělo v anamnéze akutní pankreatitidu v uplynulých deseti letech. Triacylglycerolemie po 6 měsících byla významně snížena při dávce 80 mg olezarsenu ve srovnání s placebem (−43,5 %; 95% CI: −69,1 až −17,9; p < 0,001), avšak nikoliv s dávkou 50 mg (p = 0,08). Rozdíl v průměrné procentuální změně hladiny apolipoproteinu C-III od výchozího stavu do 6 měsíců ve skupině s 80 mg ve srovnání se skupinou s placebem byl −73,7 % (95% CI: −94,6 až −52,8). Do 53 týdnů se ve skupině s placebem vyskytlo 11 epizod akutní pankreatitidy a v každé skupině s olezarsenem pouze po jedné epizodě. Veškerá podávaná léčba byla nemocnými dobře snášena.

Prevence HIV lenakapavirem

Lenakapavir, podávaný subkutánně 2×  ročně, již dříve prokázal účinnost v prevenci infekce HIV u cisgender žen. Jeho účinnost u dalších skupin, včetně cisgender mužů, transgender osob a nebinárních jedinců, však dosud nebyla jasná. Ve dvojitě zaslepené, randomizované studii fáze III byli účastníci rozděleni v poměru 2 : 1 k podávání lenakapaviru každých 26 týdnů nebo denní perorální kombinace emtricitabin/tenofovir disoproxil fumarát (F/ TDF). Primární analýza porovnávala výskyt HIV infekce ve skupině s lenakapavirem s pozadím incidence HIV ve screenované populaci. Do modifikované intention-to-treat analýzy bylo zahrnuto 3265 účastníků. HIV infekce byly zaznamenány u dvou osob ve skupině s lenakapavirem (0,10 na 100 osoboroků; 95% CI: 0,01–0,37) a u devíti osob ve skupině s F/ TDF (0,93 na 100 osoboroků; 95% CI: 0,43–1,77). Pozadí incidence HIV ve screenované populaci (n = 4 634) činilo 2,37 na 100 osoboroků (95% CI: 1,65–3,42). Výskyt HIV infekce ve skupině s lenakapavirem byl statisticky významně nižší než incidence pozadí (poměr incidence 0,04; 95% CI: 0,01–0,18; p < 0,001) i výskyt ve skupině s F/TDF (poměr incidence 0,11; 95% CI: 0,02–0,51; p = 0,002). Nebyla přitom identifikována žádná bezpečnostní rizika. Ukončení léčby kvůli reakcím v místě vpichu bylo zaznamenáno u 1,2 % účastníků ve skupině s lenakapavirem a u 0,3 % ve skupině s F/TDF.¹²

V červenci 2025 přijal Výbor CHMP i v tomto případě pozitivní stanovisko ke schválení této léčivé látky v přípravku Lenacapavir Gilead za účelem profylaxe HIV-1. Hodnocení přípravku probíhalo v rámci zrychleného posuzovacího procesu EMA, což odráží jeho významný přínos pro veřejné zdraví. Lenacapavir Gilead bude dostupný ve formě injekčního roztoku o síle 464 mg a filmem obalených tablet o síle 300 mg, přičemž pro zahájení léčebného režimu jsou nezbytné obě lékové formy. Po úvodní dávce, která zahrnuje kombinaci injekce a tablet, se následné injekce aplikují v intervalu každých šest měsíců.

Stručně uveďme, že lenakapavir působí jako selektivní inhibitor funkce kapsidy viru HIV-1, čímž narušuje klíčové fáze virového životního cyklu a účinně blokuje replikaci viru. Díky svému multi­stupňovému mechanismu účinku představuje lenakapavir inovativní přístup v oblasti antiretrovirové profylaxe a může významně přispět ke snížení incidence HIV-1 infekcí.¹³