Hubnutí jako terapeutický cíl: Co přináší tirzepatid jiného než GLP-1 RA?

Souhrn

Obezita představuje zásadní rizikový faktor pro vznik a progresi diabetu 2. typu (T2DM). Snížení tělesné hmotnosti je proto esenciální součástí prevence i léčby. Současná farmakoterapie zahrnuje agonisty receptorů pro glukagonu podobný peptid-1 (GLP-1 RA) a relativně nový terapeutický přístup v podobě tirzepatidu, duálního agonisty receptorů pro glukózo-dependentní inzulinotropní polypeptid (GIP) a GLP-1. Tento článek si klade za cíl porovnat účinnost a bezpečnost tirzepatidu s tradičními GLP-1 RA, a to zejména z hlediska redukce tělesné hmotnosti, zlepšení kompenzace T2DM a vlivu na kardiovaskulární rizikové faktory.

Obezita představuje klíčový rizikový faktor pro rozvoj diabetu 2. typu (T2DM) a zároveň negativně ovlivňuje prognózu tohoto onemocnění. Snížení tělesné hmotnosti je proto nejen důležitým preventivním opatřením, ale také podstatnou součástí léčby. Redukce hmotnosti o 5–10 % vede ke zlepšení kompenzace diabetu, snížení krevního tlaku, zlepšení lipidového profilu a nižšímu riziku vzniku chronických komplikací.¹

Léčba obezity u pacientů s diabetem byla dlouhodobě založena především na režimových opatřeních a bariatrické chirurgii. V posledních letech však došlo k významnému pokroku ve farmako­terapii, zejména díky rozvoji inkretinových léčiv. Tradiční agonisté receptoru GLP-1 (GLP-1 RA) prokázali účinnost nejen při snižování tělesné hmotnosti, ale i ve zlepšení kompenzace diabetu. Některé molekuly, například semaglutid v dávce 2,4 mg, jsou již schváleny také pro léčbu obezity u pacientů bez diabetu. Další inovací je tirzepatid, první duální agonista receptorů GIP/GLP-1, který přináší významný posun díky synergickému mechanismu účinku.

Cílem tohoto článku je představit rozdíly mezi tirzepatidem a tradičními agonisty receptoru GLP-1 (GLP-1 RA), a to především z hlediska účinnosti na redukci tělesné hmotnosti, zlepšení kompenzace diabetu a potenciálního dopadu na kardiovaskulární riziko. Text dále přináší přehled klíčových klinických studií, shrnutí aktuálních doporučení a diskusi o bezpečnostním profilu dané léčby.

Mechanismus účinku

GLP-1 receptoroví agonisté podporují sekreci inzulinu, snižují uvolňování glukagonu, zpomalují vyprazdňování žaludku a tlumí chuť k jídlu. Tirzepatid je syntetický peptid, který aktivuje jak GLP-1, tak GIP receptory. GIP představuje druhý hlavní inkretin, uvolňovaný z K buněk tenkého střeva po příjmu potravy. Aktivace GIP receptorů stimuluje sekreci inzulinu, moduluje sekreci glukagonu v závislosti na hladině glukózy, zlepšuje funkci adipocytů a podporuje oxidaci lipidů. Kromě toho může GIP pozitivně ovlivňovat metabolismus tukové tkáně, kostní metabolismus a energetickou bilanci. Tirzepatid má prodloužený biologický poločas (přibližně 5 dní), což umožňuje jeho podávání jednou týdně. V preklinických i klinických studiích prokázal tzv. biased agonismus na GLP-1 receptoru –⁠ aktivuje intracelulární signální dráhy, ale méně způsobuje internalizaci receptoru, což může prodlužovat jeho účinek.²

Účinnost v léčbě diabetu 2. typu a při redukci hmotnosti

Glykemie

V randomizované studii SURPASS-2, porovnávající tirzepatid se semaglutidem 1 mg týdně, dosáhli pacienti léčení tirzepatidem signifikantně většího poklesu HbA_1c: −2,01 % u dávky 10 mg a −2,3 % u dávky 15 mg oproti −1,86 % u sema­glutidu (Obr. 1).

Navíc vyšší procento pacientů dosáhlo cílových hodnot HbA_1c < 7 % nebo dokonce < 5,7 %, což odpovídá normo­glykemii. V některých studiích došlo i k remisi T2DM, zejména pokud byl významný úbytek hmotnosti a krátká doba trvání diabetu.³

Redukce hmotnosti u diabetiků

Ve všech studiích SURPASS (1–5) byl úbytek hmotnosti při léčbě tirzepatidem výraznější než u všech kontrolních skupin, včetně placeba, inzulinové terapie nebo GLP-1 receptorových agonistů. Například ve studii SURPASS-2 vedla dávka 15 mg k průměrnému úbytku 11,2 kg, zatímco semaglutid 1 mg k úbytku 5,7 kg. Ve studii SURPASS-5 (kombinace s inzulinem glargin) dosáhli pacienti na tirzepatidu až 10% redukce hmotnosti oproti výchozím hodnotám.⁴ Studie potvrzují, že tirzepatid je výrazně účinnější v redukci hmotnosti než dosavadní terapie –⁠ i ve srovnání s jinak účinným semaglutidem nebo při kombinaci s inzulinem, kdy obvykle k redukci hmotnosti nedochází.

Redukce hmotnosti u nediabetiků

V programu SURMOUNT-1, který zahrnoval pacienty s obezitou bez diabetu, vedl tirzepatid k průměrnému poklesu hmotnosti o 15,0–20,9 % v závislosti na dávce (5, 10 nebo 15 mg týdně). U nejvyšší dávky 15 mg zhubli pacienti v průměru o 22,5 kg během 72 týdnů, přičemž 63 % pacientů dosáhlo redukce hmotnosti o ≥ 20 %.⁵ To znamená, že tirzepatid dosahuje farmakologicky účinnosti blízké bariatrické chirurgii (např. sleeve gastrektomie dosahuje průměrně 25–30% úbytku hmotnosti) (Obr. 2).

Zlepšení dalších parametrů

V klinických studiích SURPASS-1 až SURPASS-5 byl u pacientů zaznamenán pokles obvodu pasu, snížení systolického i diastolického krevního tlaku, zlepšení lipidového profilu (zejména pokles LDL a triglyceridů) a redukce jaterního tuku u jedinců s MAFLD.⁴ Studie fáze II SYNERGY-NASH navíc prokázala, že tirzepatid vedl k histologickému zlepšení MASH (bez progrese fibrózy) u 51–73 % pacientů v závislosti na použité dávce. Tyto změny byly provázeny poklesem aminotransferáz a zlepšením dalších metabolických ukazatelů.⁶

Kardiovaskulární bezpečnost a očekávané přínosy

Agonisté GLP-1 receptoru mají prokázaný kardiovaskulární přínos u pa-
cientů s diabetem 2. typu a vysokým ­kardiovaskulárním rizikem. Klinické studie jako LEADER (liraglutid), SUSTAIN-6 a SELECT (semaglutid) či REWIND (dulaglutid)^7–10 prokázaly snížení výskytu závažných kardiovaskulárních příhod (MACE) ve srovnání s placebem. Kardioprotektivní účinek GLP-1 receptorových agonistů je výsledkem kombinace více mechanismů –⁠ zahrnuje zlepšení rizikových faktorů (tělesná hmotnost, krevní tlak, lipidové spektrum, glykemie) a současně i přímé působení na cévní stěnu, zahrnující antiaterogenní a protizánětlivé efekty.

Finální data z kardiovaskulárních outcome studií (CVOT) s tirzepatidem u pacientů s diabetem zatím nejsou k dispozici, avšak předběžné analýzy naznačují příznivý trend. Integrovaná post hoc analýza z klinických studií programu SURPASS ukázala nižší výskyt závažných kardiovaskulárních příhod (MACE) u pacientů léčených tirzepatidem ve srovnání s komparátory.¹¹ Důležitým milníkem je nedávná studie SUMMIT u pacientů s obezitou a srdečním selháním se zachovalou EF, kde tirzepatid po jednom roce významně snížil kombinovaný výskyt úmrtí z kardiovaskulárních příčin nebo hospitalizací pro zhoršení srdečního selhání (o 38 % méně než placebo) a zlepšil kvalitu života pacientů. Tento účinek byl pozorován shodně u nemocných s chronickým onemocněním ledvin i bez něj. Tirzepatid v této populaci rovněž zlepšil funkci ledvin hodnocenou poklesem sérového kreatininu a cystatinu C.¹² Lze tedy očekávat, že tirzepatid bude mít pozitivní vliv na kardiovaskulární prognózu obézních pacientů podobně jako GLP-1 RA. Probíhají velké studie k ověření tohoto předpokladu (například SURPASS-CVOT u diabetiků a SURMOUNT-MMO u obézních nediabetiků).

Z pohledu aktuálních doporučení odborných společností se již tirzepatid zabydlel v algoritmech léčby. Americká diabetologická asociace (ADA) ve Standardech péče 2025 zdůrazňuje, že u pacientů s diabetem 2. typu a nad­váhou/obezitou se mají využívat léky podporující významný váhový úbytek –⁠ preferenčně GLP-1 RA (zejména semaglutid) nebo duální GIP/GLP-1 RA (tirzepatid) k dosažení trvalé kontroly hmotnosti. Pokud s nimi pacient nedosáhne dostatečného poklesu váhy, má se zvážit další eskalace (kombinace anti­obezitik či bariatrická chirurgie).¹³

Bezpečnost a snášenlivost

Nežádoucí účinky tirzepatidu jsou srovnatelné s GLP-1 RA a dominují mezi nimi gastrointestinální potíže (nauzea, průjem, zácpa, dyspepsie). Jejich výskyt je závislý na dávce a lze ho zmírnit pozvolnou titrací. Ve studii SURMOUNT-1 udávalo nauzeu 24–33 %, průjem 18–23 %, zvracení 5–9 %. Většinou šlo o přechodné obtíže.⁵ Důležité je pomalé titrování dávek, které zlepšuje toleranci léčby; pro tirzepatid se doporučuje začít na 2,5 mg týdně a postupně navyšovat v odstupu nejméně 4 týdnů do cílové dávky
(5–15 mg podle tolerance a potřeby). Tirzepatid nemá prokázané riziko hypoglykemie při monoterapii, ale ve spojení s inzulinem nebo deriváty sulfonylurey může k hypoglykemii dojít. Dále byly popsány vzácné případy cholelitiázy, zvýšení amyláz a lipáz, případně pankreatitidy –⁠ stejně jako u GLP-1 RA.¹⁴ Podobně jako ostatní inkretinová léčiva je kontraindikován u pacientů s osobní nebo rodinnou anamnézou medulárního karcinomu štítné žlázy nebo MEN 2.¹⁵ Dlouhodobě diskutované bylo možné riziko vzniku karcinomu štítné žlázy obecně. Velká retrospektivní kohortová studie publikovaná recentně v roce 2025 neprokázala zvýšené riziko výskytu nádorů štítné žlázy u pacientů léčených GLP-1 RA ve srovnání s jinými antidiabetiky.¹⁶ Tyto výsledky tak poskytují důležité ujištění o bezpečnosti této terapeutické skupiny z hlediska malignit.

Závěr

Tirzepatid představuje významný milník v léčbě diabetu 2. typu i obezity. Díky své jedinečné farmakologii, která kombinuje účinky dvou inkretinových hormonů –⁠ GIP a GLP-1 –⁠ nabízí širší spektrum terapeutických výhod než dosavadní léčiva. Jeho vysoká účinnost v redukci tělesné hmotnosti, zlepšení kompenzace glykemie a pozitivní dopady na další metabolické ukazatele, včetně krevního tlaku, lipidového profilu a zánětlivých markerů, jej činí mimořádně atraktivní volbou pro pacienty, u nichž hraje hmotnost klíčovou roli v patofyziologii onemocnění.