Safety and pharmacokinetics of a novel recombinant fusion protein linking coagulation factor IX with albumin (rIX-FP) in hemophilia B patients


Vyšlo v časopise: Transfuze Hematol. dnes,18, 2012, No. 4, p. 185.
Kategorie: Výběr z tisku a zprávy o knihách

Elena Santagostino, Claude Negrier, Robert Klamroth, et al.
Angelo Bianchi Bonomi Hemophilia and Thrombosis Centre, Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico Ca` Granda Foundation, Maggiore Hospital Policlinico, Milan, Italy; Centre Régional de Traitement de l’Hémophilie, Hôpital Edouard Herriot, University Claude Bernard, Lyon, France; Haemophilia Treatment Centre, Vivantes Klinikum im Friedrichshain, Vivantes Hospital, Berlin, Germany; et al.
Blood 20 September, 2012, Vol. 120, No. 12, pp. 2405-2411


Substituční terapie při krvácení a profylaktická terapie u nemocných s hemofilií B (nedostatek koagulačního faktoru IX) je v současné době prováděna koncentráty připravenými z plazmy (pdFIX) nebo rekombinantní technikou (rFIX). Tyto produkty však mají krátký poločas (~18 hodin). Proto jsou potřeba 2 nebo 3 intravenózní infuze týdně k zabezpečení účinné prevence krvácení, u dětí zvláště pomocí centrálních žilních katétrů. Tak častá aplikace přináší pro pacienta a rodiče další zatížení. Proto je velmi žádoucí připravit preparát s delším poločasem (t). Rekombinantní fúzní protein, který váže FIX s albuminem (rIX-FP) byl připraven na ovariálních buňkách čínského křečka genetickou fúzí lidského rekombinantního albuminu na C-terminální konec rFIX. Albumin byl vybrán jako ideální fúzní partner, protože je nejbohatším plazmatickým proteinem, je přirozeným nosičem molekuly a je podstatně inertní k imunitnímu systému. Má velmi dlouhý poločas (~20 dní) a jeho metabolismus je dobře znám. Ve studiích na experimentálních zvířatech byl dobře tolerován a bez nálezů, které by ukazovaly na lokální či systémovou toxicitu nebo na trombotické riziko v dávkách až do 500 IU/kg. Intravenózní podání rIX-FP myším s defektem faktoru IX ukázalo signifikantní redukci celkové ztráty krve, zkrácení času k hemostáze a času v aktivovaném parciálním tromboplastinovém testu.

Předmětem této práce jsou výsledky první fáze klinické studie se stupňovanou dávkou, provedené u dříve léčených osob s hemofilií B. Záměrem studie bylo: (1) zjistit bezpečnost preparátu rIX-FP, (2) extenzivně vyhodnotit farmakokinetiku (PK) tohoto nového produktu ve srovnání s PK vlastnostmi u osob, které již dříve užívaly jiné produkty FIX.

Soubor, metody a výsledky. Jde o první prospektivní, multicentrickou, otevřenou studii s dávkami 25, 50 75 IU/kg rIX–FP u osob s hemofilií B. Do studie bylo zařazeno 25 osob k zabezpečení alespoň 13 hodnotitelných subjektů ve skupině s dávkou 50 IU/kg a alespoň 4 subjekty ve skupinách s dávkami jak 25 a 75 IU/kg rIX-FP. Všechny osoby dostaly rIX-FP v období bez krvácení a alespoň 4 dny od poslední dávky předchozího produktu FIX. Pacienti v podskupině s 50 IU/kg dostali jednu dávku dříve užívaného komerčně dostupného preparátu buď pdFIX, nebo rFIX ke stanovení farmakokinetiky. Primárním předmětem studie bylo zjištění bezpečnosti intravenózní aplikace rIX-FP klinickým, hematologickým a biochemickým průběžným sledováním. Sekundárním předmětem studie bylo vyhodnocení PK parametrů po jedné intravenózní dávce rIX-FP a srovnání s parametry po předchozí dávce jiného produktu FIX. V krevních vzorcích byla vyšetřena aktivita a antigen FIX ve stanovených intervalech minut a hodin po infuzi. Blíže jsou popsány analytické metody, PK analýza a statistické metody.

Výsledky. Všichni pacienti dokončili studii 28 dní po poslední infuzi rIX-FP. Všichni dobře tolerovali rIX-FP. U žádného se neobjevila hypersenzitivní reakce, nevytvořil se ani inhibitor nebo protilátky proti rIX-FP. Neobjevily se žádné neočekávané nálezy Z 25 osob vystavených aplikaci rIX-FP byly u 13 (52 %) zaznamenány náhlé vedlejší nežádoucí účinky. Byly hodnoceny jako lehké s výjimkou jednoho případu (bolesti břicha), který byl hodnocen jako střední stupeň intenzity a nebyl dáván do vztahu k podávání rIX-FP. Čtyři lehké nežádoucí příhody u 3 osob (bolest hlavy, pocit horka 50 minut po injekci, obstipace a erytém v místě injekce) se upravily týž den bez léčby. Byl možný vztah k léčbě rIX-FP. Na farmakokinetické studii se podílelo celkem 18 pacientů. Parametry úpravy výchozích hodnot aktivity FIX a koncentrace antigenu po jedné dávce rIX-FP v jednotlivých dávkovacích podskupinách a srovnání s předchozím podáním jiného produktu FIX jsou demonstrovány tabulkami a lineárními časovými grafy. Průměr poločasu rIX-FP u podskupiny s 50 IU/kg (13 osob) byl 92 hodin, víc než pětinásobně delší než s předchozím produktem FIX. Zvýšení upravených výchozích hodnot aktivity FIX přetrvávalo v 7. a 14. dni. Zvýšení recovery rIX-FP bylo větší než při podávání jiných produktů (jak pdFIX tak rFIX.).

Závěr. Nový fúzní rekombinantní protein, rekombinantní koagulační faktor IX vázaný s albuminem (rIX-FP), vykázal v klinické studii první fáze klinickou bezpečnost a zlepšení farmakokinetických vlastností proti předchozím koncentrátům faktoru IX. Může přispět při léčbě krvácivých epizod k lepší hemostatické účinnosti a při preventivním podávání ke snížení počtu preventivně podávaných opakovaných injekcí. V současné době jsou v běhu dvě rozsáhlejší klinické studie k vyhodnocení těchto předpokládaných zlepšení v klinické péči o hemofiliky B.

Prof. MUDr. Otto Hrodek, DrSc


Štítky
Hematologie Interní lékařství Onkologie

Článek vyšel v časopise

Transfuze a hematologie dnes

Číslo 4

2012 Číslo 4

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
nový kurz
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se