High GATA2 expression is a poor prognostic marker in pediatric acute myeloid leukemia

Akutní myeloidní leukemie (AML) je klinicky a geneticky heterogenní onemocnění, které tvoří 15 % až 20 % dětských leukemií. Při současné léčebné strategii se dosahuje dlouhodobého přežití asi u 60 % až 70 % dětských pacientů. Riziková klasifikace se opírá hlavně o cytogenetickou charakteristiku a odpověď na indukční chemoterapii. U AML byly identifikovány četné molekulární odchylky (získané genové mutace a alterace genové exprese). U některých z nich byly pozorovány rozdíly v prevalenci a v prognostickém významu mezi AML u dospělých a u dětí. Pro posouzení léčebné odpovědi a časnou detekci relapsu je důležité monitorování minimální reziduální nemoci (MRD). Mohou pro ni být použity specifické genové přestavby a. mutace, ale u většiny AML pacientů stále chybí vhodné markery. V leukemogeneze se uplatňuji geny, které zasahují do regulace buněčného přežití, proliferace a hematopoetické diferenciace. Tento proces je úzce regulován různými faktory transkripce. Podstatnou roli během vývoje a diferenciace hematopoetických buněk hraje gen pro GATA2 transkripční factor (“GATA-binding protein 2”), lokalizovaný na chromozomu 3q21. (Recentní popis: Vicente C, et al: The role of the GATA2 transcription factor in normal and malignant hematopoiesis. Crit Rev Oncol Hematol. 2012; 82(1): l-17.) V nedávné době byly popsány mutace u některých dospělých pacientů s AML. Dosud však nebylo referováno o GATA2 mutacích u pediatrických pacientů s AML.

Předmětem této studie je průzkum významnosti a prognostické ceny exprese genu GATA2 a jeho mutací u velkého souboru pediatrických pacientů s de novo AML ve vztahu k výsledkům léčby.

Soubor, metody výsledky. Analýza přežití byla zúžena na 205 pediatrických pacientů s AML léčených podle protokolů BFM a dánských AML protokolů. Medián doby sledování přežívajících pacientů byl 4,6 roků (rozmezí 0,4–22,7). V celém souboru byla 4letá pravděpodobnost celkového přežití (pOS; doba přežití mezi diagnózou a úmrtím z jakékoliv příčiny) 60 % ± 4 %; pravděpodobnost přežití bez selhání (pEFS; doba mezi diagnózou a a prvním selháním, jak blíže definováno) 41 % ± 4 %; pravděpodobnost přežití bez nemoci (pDFS; doba mezi dosažením kompletní remise CR a relapsem) 53 % ± 4 %. Podrobně popsány provedené metody detekce molekulárních aberací, sekvenční analýza GATA2 u 230 pacientů s pediatrickou de novo AML, metody genové exprese. Podrobný přehled klinických a biologických charakteristik celého souboru pacientů podává tabulka. Rozděluje celý soubor zkoumané populace (n = 237) na podskupinu s normální expresí GATA2 (n = 82) a podskupinu s vysokou expresí GATA2 (n = 155) a porovnává statistickou významnost rozdílů (hodnoty P). Pro stanovení klinické významnosti exprese GATA2 byl studován vztah mezi expresí GATA2 při diagnóze a parametry dlouhodobého výsledku léčby (pOS, pEFS a pDFS).

Výsledky. Mutace GATA2 byly nalezeny u 5 z 230 pacientů, což představuje frekvenci 2,2 % všech pacientů a 9,2 pacientů u cytogeneticky normální AML. (CN-AML). Analýza exprese GATA2 ukázala, že u 155 ze 237 diagnostických vzorků byla exprese GATA2 vyšší než u kostní dřeně. V kompletní remisi byla zaznamenána normalizace exprese GATA2, zatímco exprese hladin zůstala vysoká u pacientů s rezistentní chorobou. Vysoká hladina exprese při diagnóze byla nezávislým špatným prognostickým faktorem pro všechny uvedené parametry dlouhodobého výsledku léčby. Prognostický dopad byl zvláště patrný u specifických podskupin AML. U pacientů s morfologií AML M5, inv (16) nebo vysoké expresi WTl (Wilms tumor 1) byly pozorovány signifikantní diference v přežití mezi pacienty s vysokou versus normální expresí GATA2. Diskuse autorů uvádí, že nízká frekvence variací GATA2 u dětí v této studii je v souhlasu s nedávnými pracemi u dospělých s AML (3,6 % u pacientů s morfologií FAB-M5). Sami nepozorovali žádné variance GATA2 u svých pediatrických pacientů s morfologií FAB-M5 (n = 51). Zaznamenali tyto variance hlavně u dětských pacientů s CN-AML.

Závěr. Vysoká exprese GATA2 je novým nezávislým špatným prognostickým faktorem u pediatrické akutní myeloidní leukemie. Může přispět k budoucí lepší rizikové stratifikaci a k riziku přizpůsobené terapii. Klinickou významnost mutací GATA2 je třeba stanovit na velkém souboru pediatrických pacientů s cytogeneticky normální AML a význam exprese GATA2 jako predikčního faktoru špatné prognózy ověřit prospektivními studiemi.

Prof. MUDr. Otto Hrodek, DrSc.