Vedolizumab v léčbě Crohnovy choroby


Vedolizumab in the therapy of Crohn’s disease

Vedolizumab is a monoclonal IgG1 anti integrine antibody, which a few months ago was approved in the European Union for clinical practice use in the therapy of idiopathic bowel diseases. It is expected that this year vedolizumab will be available on the market in the Czech Republic. The clinical research called GEMINI II‑III proved that vedolizumab is a very effective drug in patients with moderate to severe Crohn’s disease. Significant advantages of vedolizumab therapy include high efficacy in patients failing on anti‑TNFα therapy, sustained response with increasing effect over time, minimal drug immunogenicity and high safety drug profile, which is caused by high selectivity for gastrointestinal tract. There are some disadvantages or uncertainties, which include a slow anti‑inflammatory therapeutic response, restricted effect on extraintestinal manifestations and limited potential for healing of perianal Crohn’s disease.

Key words:
vedolizumab –  Crohn’s disease –  biological therapy


Autoři: M. Lukáš
Působiště autorů: Klinické a výzkumné centrum pro idiopatické střevní záněty ISCARE I. V. F. a.  s. a Ústav lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky, 1. LF UK a VFN v Praze
Vyšlo v časopise: Gastroent Hepatol 2015; 69(2): 146-150
Kategorie: IBD: přehledová práce
doi: 10.14735/amgh2015146

Souhrn

Vedolizumab je monoklonální IgG1 antiintegrinová protilátka, která byla před několika měsíci povolena k léčbě nemocných s idiopatickými střevními záněty v klinické praxi v zemích EU. Během tohoto roku se očekává, že bude dostupná také v České republice. Provedený klinický výzkum nazvaný GEMINI II‑ III ukázal vysokou efektivitu a bezpečnost vedolizumabu v léčbě nemocných se středně až vysoce aktivní Crohnovou chorobu. Výhodou léčby vedolizumabem je vysoká účinnost také u nemocných, kteří selhali nebo ztratili odpověď na anti‑TNFα léčbu, setrvalý efekt, který v průběhu dlouhodobého podávání narůstá, minimální imunogenicita preparátu a velmi vysoká bezpečnost, která je podmíněna selektivním účinkem na trávicí trakt. Určitou nevýhodu může být relativně pomalý nástup protizánětlivého účinku, omezený vliv na mimostřevní projevy IBD a malý potenciál pro hojení perianální Crohnovy nemoci.

Klíčová slova:
vedolizumab –  Crohnova choroba –  bio­logická léčba


Crohnova choroba (CN) je chronické zánětlivé, autoimunitně mediované onemocnění trávicího ústrojí s nejasnou etiologií, které má u většiny nemocných progresivní průběh s četnými komplikacemi (perforace, striktury). V medikamentózní terapii se uplatňují mesalaziny, glukokortikoidy, antibio­tika, imunosupresiva ze skupiny purinových antimetabolitů, popřípadě methotrexát a enterální výživa. V případech, u kterých není patrná dostatečná odpověď na podanou konvenční medikamentózní terapii, přichází v úvahu bio­logická léčba nebo chirurgický výkon.

Biologickou léčbou Crohnovy nemoci rozumíme podávání monoklonálních protilátek, které jsou zaměřeny na konkrétní struktury v kaskádě zánětlivé reakce. Jedním z důležitých cílů této léčby je inaktivace tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα) –  glykoproteinu, jenž je uvolňován z aktivovaných bílých krvinek, epiteliálních, endoteliálních buněk a z komponent makrofágo‑ monocytového systému. TNFα se významnou měrou podílí na poškození tkáně a vzniku klinických obtíží. Podle hlavního mechanizmu protizánětlivého účinku je skupina těchto léčiv označována jako anti‑TNFα léčba. Protizánětlivý mechanizmus účinku anti‑TNFα protilátek je vysvětlován vazbou na solubilní (s‑ TNFα) a transmembránově vázaný (tm‑ TNFα) tumor nekrotizující faktor alfa. Po vazbě na tm‑ TNFα dochází k tzv. reverzní signalizaci s následným snížením syntézy prozánětlivých cytokinů v příslušné imunokompetentní buňce. Navíc je vazbou na tm‑ TNFα také indukována tzv. vnitřní cesta apoptózy. Bylo zjištěno, že anti‑TNFα léčiva indukují apoptózu pouze určité subpopulace T lymfocytů a to jen v místech aktivního zánětu a nikoliv u všech cirkulujících imuno‑ kompetentních buněk. Od roku 1998, kdy byla anti‑TNFα léčba v USA zavedena do léčebných schémat nejprve pro pa­cienty s Crohnovou chorobou (1998) a později pro nemocné s ulcerózní kolitidou (2006) a dětské pa­cienty s CN, resp. ulcerózní kolitidou (UC) (2007, resp. 2012), došlo k postupné úpravě léčebných strategií. Původní koncepce jednorázového podání nebo tzv. bridg­ing terapie, byla v polovině minulého decennia zcela opuštěna a byla nahrazena dlouhodobou (cyklickou) terapií, jenž se skládá z indukční a následné udržovací fáze. Tento přístup se ukázal být nejefektivnější léčebnou modalitou, která doplněná o současné užívání imunosupresivně působících látek (azathioprin, 6‑merkaptopurin, methotrexát), je v krátkodobém horizontu několika měsíců efektivní až u 90 % IBD pa­cientů a v dlouhodobém pohledu několika let z ní profitují ⁄₃ pa­cientů, kteří odpověděli na indukční fázi léčby. Největším přínosem bio­logické léčby bylo rozšíření účinné medikamentózní léčby pro těžké IBD pa­cienty, pro léčbu komplikované perianální CN a jako záchranná terapie u nemocných s těžkým relapsem UC nereagující na intravenózní podání glukokortikoidů. Z klinického pohledu je impozantní velmi prompt­ní nástup protizánětlivých účinků infliximabu a to během několika desítek hodin po jednorázovém podání. Významnými limity bio­logické léčby byly od počátku vysoké ekonomické náklady, výskyt závažných nežádoucích účinků, především oportunních infekcí, relativně vysoká imunogenicita chimerických protilátek a většinou jen krátkodobý efekt léčby. Ztráta odpovědi na medikamentózní terapii tzv. sekundární selhání se dostavuje v prvním roce léčby až u 25 % původně odpovídajících na indukční fázi a v dalším sledování ztrácí každý rok odpověď cca 10– 15 % nemocných. Výše uvedené limity a ne zcela jasný dlouhodobý příznivý vliv bio­logické léčby zůstávají nevyřešenými problémy, které brání širokému využití tzv. top‑ down strategie anti‑TNFα protilátek [1]. Novou variantou biologické terapie představují protilátky proti integrinovým receptorům na povrchu aktivovaných leukocytů nebo proti tzv. adresinům exprimovaným na povrchu endoteliálních buněk. Tato nová skupina bio­logické léčby je označována jako anti‑integrinová nebo anti‑adresinová terapie. Jde o látky blokující vycestování bílých krvinek z kapilární sítě do střevní tkáně. Preklinické výzkumy a klinická hodnocení fáze I a II s humanizovanou IgG1 protilátkou vedolizumabem, jehož cílem je vazba na integrinové receptory a4b7 na aktivovaných bílých krvinkách, prokázaly vysokou selektivitu účinku na trávicí trubici, podmiňující relativně malý výskyt vedlejších účinků, především oportunních infekcí. Pozitivní výsledky indukovaly provedení rozsáhlých klinických studií fáze III,které byly označované jako GEMINI IIa GEMINI III. Zjištěné a velmi příznivé výsledky těchto klinických hodnocení u nemocných s CN byly v minulém roce publikovány ve světovém písemnictví [2,3].

GEMINI II

Randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená, klinická studie fáze III, která proběhla v letech 2008– 2012 ve 285 centrech 39 zemí. Do studie byli zařazeni nemocní s CN se střední až vysokou aktivitou (CDAI 220– 450) a s vyšší hodnotou CRP (> 2,87 mg/ l) nebo vyšší hodnotou fekálního kalprotektinu (> 250 mg/ g stolice) nebo s pozitivním nálezem vředů při koloskopickém vyšetření nebo při MR/ CT enterografickém vyšetření. Do studie byli zařazeni nemocní, kteří neměli klinickou odpověď na terapii glukokortikoidy, imunosupresiva nebo anti‑TNFα léčbu [4].

Design studie GEMINI II

Indukční fáze byla hodnocena podle odpovědi pacientů v randomizované a placebem kontrolované kohortě 1. VDZ v dávce 300 mg byl aplikován v týdnech 0 a 2 a v týdnu 6 byla zhodnocena odpověď na terapii. Randomizace byla stratifikována podle předcházející terapie glukokortikoidy, imunosupresivy, bio­logickou léčbou nebo jejich kombinací. Podíl nemocných s předcházející anti‑TNFα terapií byl omezen max. na 50 % ze všech zařazených do klinického hodnocení. Aby byl v udržovací fázi studie dostatečný počet probandů, byla pro indukční léčbu otevřena ještě kohorta 2, ve které nemocní dostávali vedolizumab (VDZ) v režimu „open label“, tj. všichni dostali účinnou látku v týdnech 0 a 2. Jako pozitivní klinická odpověď bylo hodnoceno snížení indexu CDAI o 70 a více bodů v týdnu 6 v porovnání s výchozím stavem. Pa­cienti s příznivou odpovědí na indukční léčbu byli z obou kohort randomizováni do udržovací fáze studie v poměru 1 : 1 : 1, tj. VDZ jednou za osm týdnů, VDZ jednou za čtyři týdny nebo k podávání placeba až do týdne 52. Nemocní, kteří nedosáhli klinické odpovědi v týdnu 6, dostávali dále VDZ po čtyřech týdnech, a to až do konce studie. Dávka glukokortikoidů mohla být snižována a posléze vysazena až od týdne 6; imunosupresiva mohla být ponechána po celou dobu studie vyjma amerických center, kde bylo nutné podávání imunosupresiv po týdnu 6 ukončit.

Výsledky indukční fáze studie (týden 6)

Indukční část studie měla dva primární cíle –  určit podíl nemocných s významnou klinickou odpovědí (snížení indexu CDAI o více než 100 bodů) a dosažení klinické remise (celková hodnota CDAI ≤ 150 bodů) v týdnu 6. Do indukční fáze bylo randomizováno celkem 368 pa­cientů z kohorty 1. V týdnu 6po dvou infuzích VDZ dosáhlo klinické remise celkem 32 (14,5 %) nemocných z 220 léčených; v porovnání s deseti pa­cienty (6,8 %) ze 148 ve skupině s placebem. Rozdíl ve výsledcích obou skupin byl statisticky signifikantní (p = 0,02). Významnou klinickou odpověď mělo 68 nemocných (31,4 %) na VDZ a 38 pa­cientů (25,7 %) s placebem (p = 0,23); rozdíly v obou skupinách však nedosáhly statistické významnosti.

Výsledky udržovací fáze (týden 52)

Primárním cílem udržovací fáze byl poměr nemocných s dosaženou klinickou remisí v týdnu 52; sekundárními cíli bylo zjistit počet nemocných s významnou klinickou odpovědí, podíl nemocných v remisi bez léčby glukokortikoidy, podíl nemocných s dosaženou setrvalou klinickou remisí, která byla definována výskytem u více než 80 % kontrol v průběhu studie. Průběžně byl zaznamenáván výskyt nežádoucích účinků a vedlejších projevů léčby. Do udržovací fáze bylo randomizováno celkem 461 nemocných, z toho 96 z kohorty 1 a 365 pa­cientů z kohorty 2. V týdnu 52 byla klinická remise zjištěna u 60 (39 %) nemocných ze 154 léčených VDZ jednou za osm týdnů a u 56 nemocných (36,4%)ze 154 na terapii VDZ jednou za čtyři týdny. V porovnání s placebem jen 33 osob (21,6 %) ze 153 léčených dosáhlo remise, rozdíl byl vysoce statisticky významný (p < 0,001). Analýza sekundárních cílů v týdnu 52 ukázala, že většina z nich byla splněna, podíl nemocných s významnou klinickou odpovědí a počet nemocných v remisi bez kortikoidů byly v aktivních ramenech s VDZ významně vyšší než u nemocných randomizovaných do placebové větve. Rozdíl v počtu setrvalých klinických remisí nebyl mezi aktivními rameny a placebem prokázán. Jednorázový výskyt protilátek proti VDZ byl zjištěn u 4,1 % probandů a setrvalý výskyt protilátek pouze v 0,4 % případů. Konkomitantní terapie imunosupresivy vedla ke snížení frekvence výskytu protilátek, avšak tato léčba neměla signifikantní vliv na celkový výsledek terapie. Důležitým zjištěním z této studie bylo, že nemocní, kteří dosáhli odpovědi v týdnu 6 a pokračovali v podávání VDZ v průběhu dalších 46 týdnů, měli počet remisí anebo významných klinických odpovědí v týdnu 52 významně vyšší, než měli pa­cienti, kteří odpověděli na indukční terapii VDZ a pokračovali v udržovací terapii placebem. Negativem v indukční fázi léčby bylo nedosažení statisticky významného rozdílu mezi významnou klinickou odpovědí v týdnu 6 v porovnání s placebem. Polovina z těchto nemocných měla v anamnéze selhání anti‑TNFα léčby v minulosti a přibližně ¼ pa­cientů selhala na léčbu dvěma nebo více bio­logickými preparáty. Mechanizmus účinku, který je dán zablokováním vstupu lymfocytů do tkáně, vyžaduje zřetelně více času k dosažení žádaného klinického efektu. Je možné předpokládat, že charakter onemocnění s transmurální distribucí zánětu odpovídá lépe při vyšší expozici léčivem a vyžaduje delší čas léčby. Zkušenosti ze studií s natalizumabem (studie ENACT 1 a 2) potvrdily, že počet dosažených odpovědí a remisí stoupá v průběhu 12 týdnů indukční fáze a dále se zvyšuje i v průběhu udržovací fáze léčby [5]. Je velmi pravděpodobné, že podobná terapeutická „kinetika“ existuje také v případě VDZ. Do 28 týdnů nebyl v udržovací terapii rozdíl mezi aktivními rameny a placebem, a to zřejmě proto, že pozitivní protizánětlivý efekt ze dvou indukčních infuzí přetrvával relativně dlouhou dobu až do úplné eliminace látky z těla. Závažné infekce se objevily u 5,5 % nemocných léčených s VDZ a u 3,0 % pa­cientů na placebu. PML se neobjevila u žádného z 1 115 nemocných s CN, kteří byli zařazeni do studie a byli exponováni léčivu. Při srovnání dat ze studie GEMINI I a II s výsledky z natalizumabového registru se ukázala vysoká bezpečnost VDZ. U 3 000 nemocných exponovaných léčbě s VDZ, z nichž 80 % bylo na terapii imunosupresivy a 30 % bylo léčeno déle než 24 měsíců, nebyl zaznamenán ani jeden případ PML. U léčby natalizumabem je incidence PML zhruba jeden případ na 500 léčených, přičemž u pa­cientů s konkomitantní léčbou imunosupresivy a exponovaných k léčbě déle než 24 měsíců je frekvence PML až jeden případ na 150 léčených [4].

GEMINI III

Určité nejasnosti o efektivitě, dávkování a optimální době k vyhodnocení efektivity léčby u nemocných s CN vedly k vytvoření třetího projektu, který byl zaměřen pouze na indukční fázi léčby. Jednalo se o randomizovanou, placebem kontrolovanou, dvojitě slepou, multicentrickou studii fáze IIIprobíhající v letech 2010– 2012 cílenou především na pa­cienty kteří v minulosti selhali na terapii anti‑TNFα. Nemocní byli randomizováni k podávání placeba nebo VDZ v dávce 300 mg i.v. v týdnu 0, 2 a 6. V případě, že v týdnu 10 měli pozitivní léčebnou odpověď, mohli přejít do dlouhodobé, otevřené udržovací fáze, ve které je dávka VDZ podávána jednou měsíčně. Do studie byli zahrnuti nemocní ve107 centrech v pěti kontinentech, s hodnotou aktivity nemoci vyjádřenou indexem CDAI mezi 220 a 400. Podobně jako ve studii GEMINI II byla podmínka pozitivní endoskopické nebo bio­logické známky aktivity zánětu. Primárním cílem studie byl poměr nemocných s remisí v týdnu 6 u pa cientů se selháním na anti‑TNFα terapii. Sekundárním cílem byl počet nemocných s klinickou remisí v týdnu 6 u všech zařazených nemocných zahrnující také 25 % pa­cientů, kteří byli k bio­logické terapii naivní. Dalším sekundárním endpointem byl poměr dosažených remisí v týdnu 10 u nemocných, kterým selhala anti‑TNFα léčba, a u všech zařazených nemocných; podíl nemocných s dosaženou remisí v týdnu 6 i v týdnu 10, kterým selhala anti‑TNFα léčba a u všech randomizovaných nemocných; podíl dosažené významné klinické odpovědi u pa­cientů, kterým selhala anti‑TNFα léčba v týdnu 6 [6].

Výsledky GEMINI III

Do této studie bylo randomizováno celkem 416 nemocných s CN, z nichž 315 mělo v minulosti selhání nebo závažné nežádoucí účinky na anti‑TNFα léčbu (76 %) a 101 nemocných bylo naivních k anti‑TNFα terapii. V době randomizace užívalo 53 % pa­cientů glukokortikoidy, 34 % imunosupresiva a 31 % mesalazin. V populaci nemocných, kteří již byli v minulosti léčeni anti‑TNFα látkami, bylo 66 % těch, kteří měli dva a více preparátů bio­logické léčby. Primární cíl (počet dosažených klinických remisí v týdnu 6) nebyl splněn. V aktivním ramenu bylo v remisi 15,2 % nemocných, kdežto v placebové větvi 12,1 % probandů, rozdíl nebyl statisticky významný (p = 0,433). Při srovnání všech pa­cientů (včetně těch, kteří biologickou léčbu nikdy nedostávali), byl rozdíl v týdnu 6 mezi placebem a aktivním ramenem statisticky významný, 12,1 % na placebu vs 19,1 % na terapii VDZ (p = 0,048). Pocho­pitelně nejlepší výsledky měli nemocní naivní k biologické léčbě, u kterých 12,0 % dosáhlo remise na placebu, ale 31,4 % v aktivním ramenu. Výsledky v týdnu 10 však vykazovaly nápadné odlišnosti od hodnocení v týdnu 6. Remise u nemocných, kterým selhala anti‑TNFα léčba, byla v 10. týdnu zjištěna u 26,6 % p­cientů v aktivním ramenu, v porovnání s 12,1 % léčených placebem (p = 0,001). Stejně výrazné rozdíly byly ve skupině nemocných naivních k anti‑TNFα léčbě 35,3 % v porovnání s placebovou skupinou 16,0 % (p < 0,001). Srovnání současně dosažené remise v obou týdnech 6 a 10 u všech pa­cientů vykázal významné rozdíly od placebové skupiny (15,3 vs 8,2 %; p = 0,025); ve skupině pa­cientů, kterým selhala anti‑TNFα léčba, (12,0 vs 8,3 %; p = 0,276) však nebyl zjištěn rozdíl. U nemocných naiv­ních k bio­logické léčbě byl v aktivním ramenu potvrzen významný rozdíl oproti placebové skupině (25,5 vs 8,0 %). Významná klinická odpověď v týdnu 6 byla splněna ve všech ohledech, tj. u všech nemocných (39,2 vs 22,7 %; p = 0,002) ve skupině pa­cientů, kterým selhala bio­logická anti‑TNFα léčba (39,2 vs 22,3 %; p = 0,001) a numericky byl vyšší rozdíl i ve skupině naivních pa­cientů (39,2 vs 24,0 %; p = 0,088) [6].

Provedená studie GEMINI III ukázala, že nemocní s předcházejícím selháním anti‑TNFα léčby dosahují významnou klinickou odpověď na terapii VDZ až mezi týdnem 6 a 10. Téměř dvojnásobný nárůst podílu pa­cientů dosahujících klinické remise mezi týdnem 6 a 10 (15,2 vs 26,6 %) je toho jasným dokladem. Důležité je podotknout, že poměr nemocných s dosaženou remisí na placebu byl v týdnu 6a 10 totožný. Z hlediska všech nemocných, kteří byli do studie randomizováni, se potvrdilo, že celkové výsledky jsou velmi příznivé a vykazují statisticky významný rozdíl mezi aktivně léčenými a placebem. Tyto pozitivní výsledky byly dány vysokou odpovědí v 6. týdnu u nemocných, kteří byli k biologické terapii naivní. Podskupina nemocných naivních na bio­logickou léčbu měla významně nižší počet operací, kratší trvání choroby a u těchto nemocných lze předpokládat nižší výskyt strukturálních a ireverzibilních změn na střevě v porovnání s pa­cienty, kteří v minulosti na bio­logické léčbě selhali. 

Diskuze

U nemocných s CN byla efektivita VDZ méně impresivní, než jaké byla dosažení ve studii GEMINI I zaměřené na pa­cienty se středně až vysoce aktivní ulcerózní kolitidou. To může ukazovat na odlišný patofyziologický mechanizmus zánětu a jeho transmurální charakter. V indukční fázi by měly být užity tři dávky léku v týdnu 0, 2 a 6 a klinická odpověď by se měla hodnotit až v týdnu 10. Pa­cienti s CN, u nichž nedošlo k odpovědi na léčbu, mohou mít prospěch z dávky přípravku v týdnu 10.Terapeutická odpověď se v tomto případě hodnotí až v týdnu 14. Jinými slovy u agresivních forem CN je potřeba větší expozice lékem a delší doby k dosažení požadovaného cíle v porovnání s pa­cienty s UC. Výsledky studie GEMINI III představující silný argument pro využití VDZ jako efektivní bio­logické terapie 2. řady u komplikovaných pa­cientů s CN. Zjevnou, byť asi jen dočasnou nevýhodou VDZ jsou chybějící data o účinnosti v léčení perianální nemoci. Protože význam aktivovaných a4b7 pozitivních lymfocytů je v patogenezi této formy CN jen okrajový, je dosti pravděpodobné, že právě v této indikaci zůstanou anti‑TNFα preparáty stále nejefektivnější léčebnou modalitou. Projekt GEMINI ukázal, že terapeutickou odpověď na léčbu VDZ budeme muset postavit na jiných, převážně klinických parametrech, protože monitorování tzv. bio­logických markerů aktivity v tomto ohledu pokulhává. Vliv na snížení sérové koncentrace CRP byl ve studiích s VDZ vyjádřen jen mírně, zvláště v indukční fázi léčby. Na rozdíl od anti‑TNFα protilátek, které mají přímý vliv na jaterní buňky, ve kterých snižují syntézu CRP zablokováním membránově vázaného TNFα a také přímým vlivem na produkci CRP v tukové tkáni a v mezenteriu, je při léčbě VDZ snížení tvorby CRP dosahováno až druhotně, v důsledku snížení zánětlivé aktivity choroby. Jak bylo pozorováno ve studii GEMINI II, je snižování hodnot CRP velmi pomalé a postupné a trvá po celou dobu podávání udržovací fáze léčby a na změně hodnot CRP nelze na konci indukční fáze léčby spolehlivě predikovat klinický efekt léčby. Příznivý bezpečnostní profil VDZ, selektivita působení na trávicí trakt a určitá latence nutná k dosažení optimálního protizánětlivého účinku by mohla VDZ v budoucnu činit kandidátem také pro profylaktické podávání u pa­cientů po opakovaných střevních resekcích nebo k časné léčbě pro nemocné s negativními prognostickými faktory a rizikem agresivního průběhu nemoci. Zavedení VDZ do léčby CN je vítaným a dlouho očekávaným krokem, který nepochybně přispěje k posílení našich terapeutických možností a zvýšení celkové efektivity léčby u IBD pa­cientů. Z výše uvedených klinických studií lze jen rámcově odhadovat, jaké bude postavení VDZ v klinické praxi. To podstatné přinese až dlouhodobá klinická zkušenost, která také určí optimální typ pa­cienta, který bude mít z léčby druhou generací anti‑integrinových protilátek dlouhodobý prospěch. Nemalý vliv na postavení léku v léčebném armamentariu bude mít také dostupnost léčiva, která bude určena především ekonomickou nákladností léčby.

prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc.

Klinické a výzkumné centrum pro idiopatické střevní záněty ISCARE I.V.F. a.s.

Jankovcova 1569/2c, 170 00 Praha 7

milan.lukas@email.cz


Zdroje

1. Lukáš M. Současnost a budoucnost v léčbě Crohnovy nemoci. Gastroent Hepatol 2013; 67(4): 306– 312.

2. Bortlík M. Vedolizumab –  nová antiintegrinová protilátka s vysokou gastrointestinální selektivitou. Gastroent Hepatol 2014; 68(6): 481– 484. doi: 10.14735/  amgh2014481.

3. Raine T. Vedolizumab for inflammatory bowel disease: Changing the game, or more of the same? United European Gastroenterol J 2014; 2(5): 333– 344. doi: 10.1177/ 2050640614550672.

4. Sandborn WJ, Feagan BG, Rutgeerts P et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med 2013; 369(8): 711– 721. doi: 10.1056/ NEJMoa1215739.

5. Sanborn WJ, Colombel JF, Enns R et al. Natalizumab induction and maintenance therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med 2005; 353(18): 1912– 1925.

6. Sands BE, Feagan BG, Rutgeerts P et al.Effects of vedolizumab induction therapy for patients with Crohn’s disease in whom tumor necrosis factor antagonist treatment failed. Gastroenterology 2014; 147(3): 618– 627. doi: 10.1053/ j.gastro.2014.05.008.

Štítky
Dětská gastroenterologie Gastroenterologie a hepatologie Chirurgie všeobecná

Článek vyšel v časopise

Gastroenterologie a hepatologie

Číslo 2

2015 Číslo 2

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Příběh jedlé sody
nový kurz
Autoři: MUDr. Ladislav Korábek, CSc., MBA

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Všechny kurzy
Kurzy Soutěž Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se