Nová perorální antikoagulancia –  přednosti a úskalí léčby


Novel oral anticoagulants – the advantages and drawbacks of the therapy

An advent of each new group of drugs associated with big expectations is inevitably followed by a period of critical evaluation. From the perspective of a gastroenterologist, a higher incidence of bleeding in the gastrointestinal tract associated with the use of some of the novel oral anticoagulants in comparison with warfarin is somewhat disappointing. Increased incidence of gastrointestinal haemorrhagic events was observed in both direct thrombin inhibitor – dabigatran, as well as some direct factor Xa inhibitors – xabans, specifically in rivaroxaban and edoxaban. In phase III clinical studies, the meta-analyses and analyses of registers has observed a relative increase in all bleeding events as well as major bleeding into the gastrointestinal tract of about a quarter to a half, but in absolute values the increase in the incidence is on average low, only 0.3%. However, for the individual drugs the absolute increase may be greater, e.g. in the case of rivaroxaban 1%. Given the fact that there are significant differences amongst individuals, rivaroxaban and dabigatran (at a dose of 2 × 150 mg) have a higher risk and the therapy with apixaban is not associated with a higher incidence of gastrointestinal bleeding, it is advisable for people at high risk of gastrointestinal bleeding to choose apixaban as the optimal anticoagulation therapy. The incidence of bleeding in the gastrointestinal tract is growing for a number of reasons, which increase the exposure to different drugs. These factors include in particular drug and food interactions, decreased renal functions, lower weight and some pharmacogenetic factors. Independently of the level of anticoagulants, the risk of gastrointestinal bleeding increases also the use of non-steroidal (even steroidal) anti-inflammatory drugs, infection with Helicobacter pylori or e.g. diverticulosis.

Key words:
gastrointestinal bleeding – dabigatran – rivaroxaban – apixaban – edoxaban

The author declares he has no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

 Submitted:
24. 3. 2015

Accepted:
30. 3. 2015


Autoři: J. Bultas
Působiště autorů: Ústav farmakologie, 3. LF UK v Praze
Vyšlo v časopise: Gastroent Hepatol 2015; 69(2): 152-160
Kategorie: Vybrané kapitoly z vnitřního lékařství: přehledová práce
doi: 10.14735/amgh2015152

Souhrn

S nástupem každé nové skupiny léčiv zákonitě po velkém očekávání přichází období kritického hodnocení. Z pohledu gastroenterologa je určitým rozčarováním při užití ně­kte­rých nových perorálních antikoagulancií vyšší výskyt krvácení do trávicího traktu v porovnáním s warfarinem. Zvýšení incidence gastrointestinálních hemoragických příhod pozorujeme jak u přímého inhibitoru trombinu –  dabigatranu, tak i ně­kte­rých přímých inhibitorů faktoru Xa –  xabanů, konkrétně rivaroxabanu a edoxabanu. Ve studiích 3. fáze klinického hodnocení, v metaanalýzách i v analýzách registrů je pozorován relativní nárůst všech krvácení i velkých krvácení do traktu asi o čtvrtinu až polovinu, v absolutních hodnotách však je zvýšení incidence v průměru malé, jen 0,3 %. Nicméně u jednotlivých léčiv může být absolutní nárůst větší, v případě rivaroxabanu např. 1 %. Vzhledem k tomu, že mezi jednotlivými představiteli jsou významné rozdíly –  rivaroxaban a dabigatran (v dávce 2 × 150 mg), mají riziko vyšší a léčba apixabanem není spojena s vyšší incidencí gastrointestinálního krvácení, je vhodné u osob s vysokým rizikem gastrointestinálního krvácení volit k antikoagulační léčbě optimálně apixaban. Výskyt krvácení do traktu narůstá za řady okolností zvyšujících expozici jednotlivými léčivy. K těmto faktorům patří zejména lékové a potravinové interakce, pokles renálních funkcí, nižší hmotnost či ně­kte­ré farmakogenetické vlivy. Nezávisle na hladině antikoagulancia zvyšuje riziko gastrointestinálního krvácení také užívání nesteroidních (i steroidních) antiflogistik, infekce Helicobacter pylori či např. divertikulóza.

Klíčová slova:
gastrointestinální krvácení –  dabigatran –  rivaroxaban –  apixaban –  edoxaban


Recentně zavedená perorální antikoagulancia, ať ze skupiny gatranů –  přímých inhibitorů trombinu či xabanů –  přímých inhibitorů faktoru Xa, jsou nepochybně významným přínosem v léčbě a v profylaxi trombotických a trombembolických příhod. Skupina NOAC –  New Oral AntiCoagulants či příhodněji Non‑ vitamin K Oral AntiCoagulants –  byla označena za nejvýznamnější inovaci ve farmakologii v prvém desetiletí nového milénia.

Dnes, po deseti letech od zavedení NOAC do praxe, je nutno zhodnotit jejich význam a zodpovědět otázku, jaké jsou přednosti a kde jsou slabiny této lékové skupiny. Vzhledem k tomu, že článek je směřován na gastroenterologickou veřejnost, je pozornost věnována též krvácení do trávicího traktu. 

Jaké jsou přednosti a jaká jsou úskalí vedení léčby NOAC?

Beze sporu hlavním důvodem inovace byla potřeba standardního, dobře predikovatelného antikoagulačního účinku perorálního antikoagulancia. Zásah do tak důležitého reparačního mechanizmu, jakým je hemostáza, není bez rizika. Již malé poddávkování hrozí trombotickými komplikacemi, naopak přestřelení dávky významně zvyšuje výskyt krvácení.

Donedávna jediná skupina perorálních antikoagulancií, antivitaminů K, je velmi problematická, důvodem jsou velké a špatně odhadnutelné rozdíly v antikoagulačním působení. Variabilita je interindividuální –  rozdíly v dávkování mezi jedinci jsou více než desetinásobné –  při dávkování warfarinu není výjimkou denní dávka menší než 1,5 mg či vyšší než 15 mg. Příčinou této velké variability jsou zejména farmakogenetické vlivy. Daleko menší je již variabilita intraindividuální, tj. výkyvy antikoagulačního efektu v průběhu léčby. Ty jsou dány zejména potravinovými a lékovými interakcemi. Naopak, velkou předností jsou minimální rozdíly v antikoagulačním účinku před podáním léku a po něm (trough/ peak). Důvodem malého kolísání je dlouhý bio­logický poločas warfarinu i dlouhý plazmatický poločas koagulačních faktorů závislých na vitaminu K.

Zmíněná velká variabilita účinné dávky vyžaduje monitorování efektu pomocí protrombinového času –  INR. Nicméně tato „bída“ warfarinu, tedy nutnost kontroly efektu, je na druhou stranu jeho „leskem“. Díky monitorování přesně víme, na jaké úrovni antikoagulace se pohybujeme, a můžeme na případné výkyvy reagovat. Za 60 let užívání antivitaminů K to s „Quickem“ jaksi „umíme“.

U gatranůxabanů je situace jiná, v řadě ohledů jednodušší. Interindividuální variabilita efektu je podstatně menší, není proto vyžadováno rutinní sledování efektu, jedna dávka zpravidla vyhovuje většině léčeným.

Za určitých situací však premisa „jedné dávky pro všechny“ neplatí. Vzhledem k tomu, že výskyt krvácení je významně závislý na expozici antikoagulancia, je vhodné uvést situace, kdy k takovémuto zvýšení dochází.

Nejvýznamnějšími faktory ovlivňujícími expozici NOAC jsou bio­logická dosažitelnost a bio­eliminace či bio­transformace. V případě dabigatranu je dominantní renální eliminace prostou glomerulární filtrací (tab. 1). Pokles filtrace pak významně zvýší expozici léčiva a riziko velkých krvácivých příhod stoupá. Například pokles clearance kreatininu (ClCr) v rozmezí 50– 80 ml/ min zvyšuje riziko těchto příhod asi o polovinu, pokles ClCr pod 50 ml/ min pak dvoj‑  až trojnásobně [1]. Vedle zvýšení expozice je nutno počítat také s významně prodlouženým účinkem. Na straně druhé, u rivaroxabanu a apixabanu je ovlivnění expozice renálními funkcemi malé, zde převažuje hepatální bio­degradace. U edoxabanu (v EU v registraci), který je až z poloviny eliminován glomerulární filtrací, však je riziko zvýšení expozice při snížení renálních funkcí reálné.

Tab. 1. Farmakologická charakteristika nových perorálních antikoagulancií. Tab. 1. Pharmacological characteristics of novel oral anticoagulants
Farmakologická charakteristika nových perorálních antikoagulancií.
Tab. 1. Pharmacological characteristics of novel oral anticoagulants
P-gp – glykoprotein P, BCRP – breast cancer resistence protein (eliminační pumpy), CYP3A4 – izoenzym cytochromového systému 3A4 (transformační oxidáza), aPPT – aktivovaný parciální tromboplastinový čas, INR – International Normalised Ratio

Vedle eliminace je expozice ovlivněna též biologickou dostupností. Všechna NOAC jsou substráty transportéru –  glykoproteinu P (P‑ gp). Inhibitory této eliminační pumpy expozici zvyšují, induktory naopak snižují. U dabigatranu etexilátu (proléčivo), který má velkou afinitu k tomuto transportéru (má tak nízkou bio­logickou dostupnost), je expozice léčiva velmi závislá na aktivitě proteinu. Aktivní metabolit dabigatran již není substrátem transportéru a jeho vylučování již není ovlivněno. Rivaroxaban, apixaban a edoxaban jsou daleko slabšími substráty eliminačních pump (P‑ gp i BCRP –  breast cancer resistence protein), což dokládá jejich vysoká dostupnost. Inhibice či aktivace obou proteinů má proto menší význam. Naopak u této trojice xabanů je expozice závislá především na bio­degradaci izoenzymem CYP3A4. Inhibitory této oxidázy expozici zvyšují a prodlužují účinek, naopak induktory bio­degradaci aktivují. Díky tomu, že většina inhibitorů i induktorů P‑ gp ovlivňuje též aktivitu CYP3A4, nejsou v praxi zásadní rozdíly v lékových interakcích mezi jednotlivými xabany a gatrany. Přehled významných lékových interakcí je uveden v tab. 2. Kombinace s ostatními antitrombotiky (např. s antikoagulancii s protidestičkovými léky) efekt zvyšuje, tuto interakci na podkladě potencování farmakodynamického účinku logicky očekáváme.

Tab. 2. Lékové interakce NOAC na úrovni ovlivnění farmakodynamiky či farmakokinetiky. Tab. 2. Pharmacodynamic and pharmacokinetic drug interactions of NOAC.
Lékové interakce NOAC na úrovni ovlivnění farmakodynamiky či farmakokinetiky.
Tab. 2. Pharmacodynamic and pharmacokinetic drug interactions of NOAC.

Naopak interakce na úrovni farmakokinetiky bývají špatně odhadnutelné. Kombinace NOAC se silnými inhibitory P‑ gp či CYP3A4 zvyšují expozici klinicky významně i v situaci, kdy nepůsobí další faktor. Silné inhibitory, jako jsou např. antimykotikum ketokonazol, některá antiretrovirotika (zejména ritonavir, saquinavir), některá antiarytmika (dronedaron), jsou při léčbě NOAC zpravidla kontraindikovány či je doporučena redukce dávky. Kombinace se středně silnými inhibitory, např. s amiodaronem či s verapamilem, se pak uplatní až při působení více faktorů navzájem. Typickým příkladem je spolupůsobení nízké hmotnosti a snížené eliminace při renální nedostatečnosti či naopak zvýšené dostupnosti. Aktualizovaný přehled induktorů a inhibitorů metabolických a transportních systémů lze nalézt např. na stránkách FDA: www.fda.gov/ Drugs/ DevelopmentApprovalProcess/ DevelopmentResources/ Drug-InteractionsLabeling/ ucm093664.htm. Praktický význam mohou mít středně silné inhibitory transportéru P‑ gp a oxidázy CYP3A4, které často užíváme v kombinaci s antikoagulancii. K těm patří verapamil, diltiazem, amiodaron či flavonoidy v grapefruitové šťávě či v extraktu ginkgo biloba, event. v kombinaci diosmin/ hesperidin (Detralex). Tyto zvyšují expozici sice jen o 30– 80 %, avšak jsou často podávány seniorům, kteří mívají sníženou bio­eliminaci léčiva z jiných příčin. Ke snížení expozice dochází při léčbě induktorem obou systémů –  např. hyperforinem obsaženým ve volně prodejných extraktech z třezalky. Tyto jsou užívány překvapivě často seniory např. ke spaní.

Otázkou je, zda ono „mírné“ snížení či zvýšení expozice NOAC ovlivní výskyt hemoragických komplikací. Tuto otázku můžeme zodpovědět srovnáním příhod při aplikaci dvou různých dávek dabigatranu. Ve studii RELY byla v jedné větvi nemocným podávána dávka 2 × 110 mg, ve druhé dávka 2 × 150 mg, tedy o necelých 40 % vyšší [2]. Při porovnání výskytu různých typů krvácení při tomto relativně malém zvýšení expozice zjišťujeme významný nárůst zejména velkého gastrointestinálního krvácení o 37 % –  RR 1,37 (95% CI: 1,12– 1,67; p = 0,002). V menší míře, nicméně významně, se zvýšila i frekvence všech velkých krvácení, menšího krvácení a veškerých krvácivých příhod. Tedy dá se konstatovat, že i relativně menší zvýšení hladiny antikoagulancia vede k obdobnému nárůstu hemoragických příhod, zejména však krvácení gastrointestinálního.

Zamyslíme‑li se, co je hlavní výhodou nových perorálních antikoagulancií, pak řada lékařů vidí rozhodující přednost ve zjednodušení vedení léčby –  odpadá nutnost monitorace antikoagulační aktivity. Díky tomu se zvyšuje dostupnost léčby pro špatně pohyblivé nemocné, zejména pro seniory. Tento aspekt je jistě významný, ve skupině nemocných indikovaných k antikoagulační léčbě pro fibrilaci síní je warfarinem léčena jen asi polovina nemocných, z nich dobře kontrolována je opět polovina. Tedy lege artis je warfarinem vedena léčba jen u čtvrtiny indikovaných nemocných (data registru Garfield, American Heart Association 2012 Scientific Session). Zavedení NOAC procento léčených významně zvyšuje. Tato výhoda, tj. absence rutinního monitorování účinku, však může být i slabinou skupiny. Výkyvy INR, které jsme detekovali při léčbě warfarinem, nás informovaly o případné nespolupráci nemocného či např. o lékových či potravinových interakcích a dovolovaly nám zasáhnout a upravit dávku.

Dalším aspektem je bezpečnost léčby. Podíváme‑li se na data z klinických studií, pak vyšší bezpečnost je zcela nepochybně významnou předností NOAC. Napříč oběma skupinami, tj. gatrany i xabany, napříč rozhodujícími indikacemi –  tj. profylaxí iktu u nemocných s fibrilací síní či léčbou trombembolické nemoci –  vidíme nižší výskyt mozkových, resp. velkých krvácení ve srovnání s warfarinem (graf 1, 2).Zásadně klesá riziko zejména nejobávanějšího typu krvácení, tj. krvácení intrakraniálního. Pokles ischemických iktů byl doložen pouze pro vyšší dávku dabigatranu.

Efekt NOAC při fibrilaci síní v profylaxi CMP ve studiích ROCKET AF, ARISTOTLE, ENGAGE a RELY v analýze „intention to treat“. Je patrno, že rozhodujícího poklesu ve výskytu iktů bylo dosaženo snížením incidence příhod hemoragických a jen ojediněle iktů ischemických (trombembolických a trombotických). * p < 0,05.
Graph 1. The effect of NOAC in atrial fibrillation under prophylaxis of stroke in ROCKET AF, ARISTOTLE, ENGAGE and RELY studies in the analysis of „intention to treat“ group. It is evident that a significant decline in the incidence of stroke was achieved by reducing the incidence of haemorrhagic events and rarely ischemic stroke (thromboembolic and thrombotic). The symbol * p < 0.05.
Graf 1. Efekt NOAC při fibrilaci síní v profylaxi CMP ve studiích ROCKET AF, ARISTOTLE, ENGAGE a RELY v analýze „intention to treat“. Je patrno, že rozhodujícího poklesu ve výskytu iktů bylo dosaženo snížením incidence příhod hemoragických a jen ojediněle iktů ischemických (trombembolických a trombotických). * p < 0,05. Graph 1. The effect of NOAC in atrial fibrillation under prophylaxis of stroke in ROCKET AF, ARISTOTLE, ENGAGE and RELY studies in the analysis of „intention to treat“ group. It is evident that a significant decline in the incidence of stroke was achieved by reducing the incidence of haemorrhagic events and rarely ischemic stroke (thromboembolic and thrombotic). The symbol * p < 0.05.

Efekt NOAC v profylaxi a léčbě trombembolické nemoci (TEN) v analýze studií EINSTEIN DVT + PE, AMPLIFY, HOKUSAI a RECOVER. Též v této indikaci je zřejmé, že hlavním přínosem NOAC byl pokles incidence velkých hemoragických příhod.
Graph 2. The effect of NOAC in the prophylaxis and treatment of thromboembolic disease (TED) in analysis of EINSTEIN DVT + PE, AMPLIFY, HOKUSAI and RECOVER studies. Also, in this indication it is clear that the main benefit of NOAC was a decrease in the incidence of major haemorrhagic events. The symbol * p &lt; 0.05.
Graf 2. Efekt NOAC v profylaxi a léčbě trombembolické nemoci (TEN) v analýze studií EINSTEIN DVT + PE, AMPLIFY, HOKUSAI a RECOVER. Též v této indikaci je zřejmé, že hlavním přínosem NOAC byl pokles incidence velkých hemoragických příhod. Graph 2. The effect of NOAC in the prophylaxis and treatment of thromboembolic disease (TED) in analysis of EINSTEIN DVT + PE, AMPLIFY, HOKUSAI and RECOVER studies. Also, in this indication it is clear that the main benefit of NOAC was a decrease in the incidence of major haemorrhagic events. The symbol * p < 0.05.

Mezi „skleníkovým“ prostředím klinických studií (kdy jsou důsledně dodržována všechna bezpečnostní kritéria) a klinickou praxí (kdy bývají pravidla porušována) však může být významný rozdíl. Minimálně to platí v období, než si lékaři nový léčebný postup osvojí. U nově zaváděných perorálních antikoagulancií to platí dvojnásob. Typickým příkladem je Nový Zéland, kde byl v prvních měsících po zavedení NOAC pozorován nárůst závažného krvácení. Ve více než 60 % se jednalo o krvácení do trávicího traktu [3]. Velmi pečlivá analýza příčin ukázala, že rozhodujícími momenty byly chyby ze strany indikujícího lékaře –  ať z pohledu výběru rizikového (tzv. fragilního) nemocného, tak z pohledu volby nevhodné dávky či nevhodných lékových kombinací. Jen v zanedbatelném procentu byla obviňována absence účinného antidota.

Obdobných dokladů o zvýšení rizika krvácení při léčbě NOAC v běžné praxi máme řadu. Například adjustované hodnoty získané z reprezentativního vzorku nemocných léčených v rámci Medicare v roce 2012 ukázaly nárůst veškerých krvácivých epizod o 30 %, velkého krvácení o 60 % a krvácení do trávicího traktu dokonce o 85 % při léčbě dabigatranem proti léčbě warfarinem [4]. Při analýze příčiny byl doložen velmi vysoký podíl špatně spolupracujících či nevhodně indikovaných nemocných –  jak seniorů ve vysokém věku, tak Afroameričanů či nemocných s renálním selháním (graf 3).

Srovnání výskytu různých typů krvácení v reálné praxi v indikaci profylaxe mozkových příhod u nemocných s fibrilací síní při podávání dabigatranu a warfarinu. Předloženy jsou adjustované hodnoty v reprezentativním 5% vzorku nemocných léčených v rámci Medicare v roce 2012 [3].
Graph 3. Comparison of the incidence of various types of bleeding in real practice for the stroke prophylaxis indication in patients with atrial fibrillation during therapy with dabigatran and warfarin. The figures are adjusted values in a representative sample of 5% of the patients treated under Medicare in 2012. The symbol * p &lt; 0.01 [
Graf 3. Srovnání výskytu různých typů krvácení v reálné praxi v indikaci profylaxe mozkových příhod u nemocných s fibrilací síní při podávání dabigatranu a warfarinu. Předloženy jsou adjustované hodnoty v reprezentativním 5% vzorku nemocných léčených v rámci Medicare v roce 2012 [3]. Graph 3. Comparison of the incidence of various types of bleeding in real practice for the stroke prophylaxis indication in patients with atrial fibrillation during therapy with dabigatran and warfarin. The figures are adjusted values in a representative sample of 5% of the patients treated under Medicare in 2012. The symbol * p < 0.01 [

Shrneme‑li, pak v situaci, kdy nejsou splněny podmínky optimálního vedení antikoagulační léčby, tj. optimálního antikoagulancia aplikovaného ve správné dávce vhodnému nemocnému, můžeme obdržet výsledek, který nesplní naše očekávání.

NOAC a riziko krvácení do trávicího traktu

Jedním z významných ukazatelů bezpečnosti antikoagulancií je výskyt krvácení do zažívacího traktu. Též při léčbě gatrany i xabany patřilo sledování tohoto typu hemoragií mezi základní ukazatele bezpečnosti ve všech studiích 3. fáze hodnocení. Dostatečný počet příhod pro zhodnocení frekvence výskytu krvácení do GIT byl dosažen pouze u studií v indikaci prevence mozkových příhod u nemocných s fibrilací síní. V indikaci léčby či v prevenci trombembolické nemoci (flebotrombózy a plicní embolie) bylo sledováno podstatně méně nemocných po významně kratší dobu, proto nelze tento ukazatel hodnotit.

Podíváme‑li se na frekvenci krvácení do trávicího traktu ve všech studiích 3. fáze u nemocných s fibrilací síní, pak léčba dabigatranem (studie RELY), rivaroxabanem (studie ROCKET AF) i edoxabanem (studie ENGAGE), podávaných ve standardních dávkách významně zvýšila riziko krvácení v porovnání s warfarinem. Pouze apixaban (studie ARISTOTLE) riziko nezvyšoval. Podobně nižší dávky dabigatranu či edoxabanu nezvyšovaly riziko, resp. zvýšení nedosáhlo významnosti.

V metaanalýze zmíněných studií byl sledován výskyt veškerých krvácení do GIT u více než 70 000 nemocných léčených ve čtyřech studiích 3. fáze hodnocení v indikaci fibrilace síní [5]. V porovnání s warfarinem zvýšila NOAC významně, téměř o čtvrtinu, výskyt veškerého gastrointestinálního krvácení –  RR 1,23 (95% CI: 1,03– 1,46; p = 0,01), rivaroxaban zvýšil riziko téměř o polovinu –  RR 1,46 (95% CI: 1,2– 1,8; p < 0,001), vyšší dávka edoxabanu o více než pětinu –  RR 1,22 (95% CI: 1,01– 1,47; p = 0,038) a dabigatran ve vyšší dávce o polovinu –  RR 1,50 (95% CI: 1,20– 1,88; p < 0,001). Apixaban a nižší dávky dabigatranu či edoxabanu riziko krvácení do GIT nezvyšovaly. Nicméně, i když je zvýšení výskytu krvácení statisticky významné, není nutno význam přeceňovat –  absolutní nárůst rizika byl malý, jen 0,3 %! Pouze u rivaroxabanu byl rozdíl 1 %. Rovněž sledování velkého krvácení do trávicího traktu ukázalo stejný nárůst, který kopíroval výskyt krvácení veškerého (graf 4) [6].

Výskyt velkého gastrointestinálního krvácení při léčbě dabigatranem, rivaroxabanem, apixabanem a edoxabanem v porovnání s warfarinem (100%) ve studiích RELY, ROCKET AF, ARISTOTLE a ENGAGE AF. Hodnocen je výskyt v analýze „intention to treat“ [6].
Graph 4. The incidence of major gastrointestinal bleeding during treatment with dabigatran, rivaroxaban, apixaban and edoxaban compared to warfarin (100%) in RELY, ROCKET AF, ARISTOTLE and ENGAGE AF studies. The incidence in analysis of „intention to treat“ group is assessed. The symbol * p &lt; 0.01 [6].
Graf 4. Výskyt velkého gastrointestinálního krvácení při léčbě dabigatranem, rivaroxabanem, apixabanem a edoxabanem v porovnání s warfarinem (100%) ve studiích RELY, ROCKET AF, ARISTOTLE a ENGAGE AF. Hodnocen je výskyt v analýze „intention to treat“ [6]. Graph 4. The incidence of major gastrointestinal bleeding during treatment with dabigatran, rivaroxaban, apixaban and edoxaban compared to warfarin (100%) in RELY, ROCKET AF, ARISTOTLE and ENGAGE AF studies. The incidence in analysis of „intention to treat“ group is assessed. The symbol * p < 0.01 [6].

Obdobného nárůstu výskytu gastrointestinálního krvácení při léčbě dabigatranem bylo doloženo u nemocných v již zmíněné analýze reálné praxe (populace nemocných léčených v rámci programu MEDICARE). Obdobný trend, jako je u nemocných s fibrilací síní, je patrný též v jiných indikacích, tj. v léčbě či profylaxi tromb­embolické nemoci (tab. 3).

Tab. 3. Relativní riziko – RR (95% CI) – pro gastrointestinální krvácení při léčbě dabigatranem a warfarinem v profylaxi trombembolických příhod. Tab. 3. The relative risk – RR (95% CI) – for gastrointestinal bleeding during therapy with dabigatran and warfarin in the prevention of thromboembolic events.
Relativní riziko – RR (95% CI) – pro gastrointestinální krvácení při léčbě dabigatranem a warfarinem v profylaxi trombembolických příhod.
Tab. 3. The relative risk – RR (95% CI) – for gastrointestinal bleeding during therapy with dabigatran and warfarin in the prevention of thromboembolic events.

Zajímavý je pohled na rozdíly ve výskytu krvácení do GIT při léčbě dabigatranem a warfarinem s ohledem na kvalitu kontroly léčby antivitaminu K [7]. V této studii byla centra účastnící se studie RELY rozdělena do kvartilů podle kvality vedení antikoagulační léčby warfarinem (měřeno počtem dnů strávených v terapeutickém rozmezí INR, time in therapeutic INR range –  TTR). Čím kvalitněji byla léčba warfarinem vedena (zejména Skandinávie), tím byl menší rozdíl ve výskytu systémové embolizace a mozkových příhod. V těchto centrech byl však doložen největší nárůst krvácení do trávicího traktu v dabigatranové větvi (dávka 2 × 150 mg), incidence velkého gastrointestinálního krvácení stoupla dvojnásobně. Naopak v centrech s nedostatečnou kontrolou léčby (např. Rusko, Indie, Mexiko, Rumunsko) byl rozdíl mezi poklesem trombembolických komplikací při léčbě dabigatranem největší a současně nejméně stoupl výskyt krvácení do traktu –  jen o relativních 8 %.

Co signalizují tato data? Nelze předpokládat, že v centrech s dobře vedenou léčbou warfarinem by byla špatně vedená léčba dabigatranem a naopak. Je daleko pravděpodobnější, že zvýšení gastrointestinálního krvácení je dáno vlastností molekuly antikoagulancia.

Co stojí v pozadí za zvýšením, není jasné. Obviňováno je poškození sliznice jícnu a žaludku. Analýza zmíněné studie RELY dokládá, že v obou dabigatranových větvích byl výskyt nekrvácivých příhod se symp­tomatologií vycházející z horní části traktu o 80 % častější než ve větvi warfarinové (16,9 vs 9,4 %), RR 1,81 (95% CI:1,66– 1,97; p < 0,001). Vzestup byl dán zejména čtyřnásobným zvýšením výskytu gastroduodenálního refluxu. V obou větvích pak přítomnost jakékoli z těchto nekrvácivých příhod významně zvyšovala výskyt velkých gastrointestinálních příhod krvácivých [8]. Při léčbě dabigatranem byl pozorován dvoj‑  až trojnásobný vzestup velkých hemoragických gastrointestinálních příhod u osob se symp­tomatologií poškození horní části traktu (6,8 vs 2,3 %; p < 0,001). Analýza podle věku a dávky ukázala, že věk 75 a více let zvýšil riziko krvácení o 39 %, resp. 79 % (při nižší, resp. vyšší dávce dabigatranu). Vyšší dávka (2× denně 150 mg) zvýšila frekvenci gastrointestinálního krvácení proti dávce nižší (2× denně 110 mg) asi o 40 % [2].

Zvýšení rizika krvácení v závislosti na expozici léčiva (danou variabilní dávkou, variabilní dostupností či variabilní eliminací) bylo doloženo i v řadě jiných studií, v nichž byly sledovány farmakogenetické faktory či lékové interakce [9]. Dalším, velmi významným faktorem zvyšujícím frekvenci krvácení do trávicího traktu při léčbě an­ti­trom­botiky je aplikace nesteroidních antiflogistik, riziko stoupá více než dvojnásobně [10]. Obdobný dopad měla infekce Helicobacter pylori.

Shrneme‑li, pak krvácení do trávicího traktu při léčbě NOAC je ovlivněno zejména poškozením sliznice horní části trávicího traktu. Dalšími faktory jsou věk a expozice léčiva (daná dávkou, farmakogenetickými vlivy, lékovými interakcemi a v případě dabigatranu též renální glomerulární filtrací). Skutečnost, že se většina předložených prací týkala dabigatranu, by mohla vést k mylnému závěru, že se problematika týká jen tohoto antikoagulancia. Nutno však zdůraznit, že rivaroxaban a edoxaban rovněž zvyšují riziko krvácení do traktu, v jejich případě je však k dispozici daleko méně relevantních prací, snad díky pozdějšímu zavedení do klinické praxe. Jediná studie, která srovnávala výskyt krvácení do GIT head‑ to‑ head při léčbě dabigatranem a rivaroxabanem, totiž ukázala srovnatelné riziko krvácení [11]. Pouze u apixabanu se konzistentně –  nezávisle na indikaci, dávce a komparátoru –  setkáváme s nižším výskytem krvácení do trávicího traktu (studie ARISTOTLE, AVERROES a AMPLIFY). U rizikových nemocných bychom měli tomuto xabanu dát přednost!

Řada situací riziko krvácení (gastrointestinálního i veškerého) při an­ti­trom­botické léčbě významně zvyšuje. K těm nejběžnějším patří léčba nesteroidními antirevmatiky (NSA), infekce Helicobacter pylori či divertikulóza. Riziko krvácení stoupá významně, např. i jen občasné užívání NSA incidenci více než zdvojnásobuje –  HR 2,02 (95% CI: 1,81– 2,26), pravidelné užívání má dopad výrazně větší [10]. U těchto nemocných by výběr NOAC měl být omezen na již zmíněný apixaban. Rutinní či selektivní podávání inhibitorů protonové pumpy je sice doporučenými postupy zmiňováno jako jedna z cest ke snížení rizika krvácení, nicméně jejich efekt nebyl kontrolovanou studií zhodnocen.

Možnosti ukončení účinku NOAC a doporučený postup při krvácení do GIT

Možnost ukončení antikoagulačního účinku a postup při krvácení je velmi důležitou problematikou. Ani gatrany ani xabany nemají v současné době pro klinické užití dostupné antidotum, které by rychle ukončilo efekt.

V poslední fázi klinického hodnocení je však univerzální antidotum pro přímé inhibitory f. Xa –  andexanet alfa. Jedná se o rekombinantní analog faktoru Xa postrádající vlastní koagulační aktivitu, který je schopen vázat všechny inhibitory f. Xa. Doloženo bylo snížení aktivity anti‑Xa při léčbě xabany na 5 % výchozích hodnot do 2 min po aplikaci antidota. Snášenlivost byla výborná. Obdobně je v pokročilé fázi hodnocení specifické antidotum pro dabigatran –  idarucizumab –  fragment protilátky specificky se vážící a inaktivující dabigatran. Poslední novinkou je malá molekula s označením PER977, která se váže na antikoagulancia –  heparin a deriváty heparinu, gatrany i xabany a inhibuje jejich antikoagulační působení. Do 10 min po nitrožilní aplikaci přetrvávalo jen 10 % aktivity anti‑Xa či anti‑IIa.

V současné době jsme však odkázáni na užití koncentrátů koagulačních faktorů –  protrombinu, faktorů IX, X a VIIa, částečně aktivovaných –  FEIBA či inaktivovaných –  Prothromplex. Nutno však upozornit na omezené klinické zkušenosti s aplikací těchto koncentrátů. Obdobně je málo zkušeností s rekombinantním faktorem VII (Novoseven). Aplikace např. částečně aktivovaných faktorů vedla u zdravých dobrovolníků k výraznému snížení účinku xabanů i gatranů, nicméně v situacích s akutním krvácením studie chybí.

Eliminaci zvýšit neumíme, rivaroxaban ani apixaban nejsou dialyzovatelné, s hemoperfuzí zkušenosti nejsou (tab. 4). Dabigatran sice je dialyzovatelný, ale rozdíl snížení koncentrace v průběhu času bez dialýzy a s dialýzou nebyl příliš významný. Je otázkou, zda riziko krvácení dané vlastní procedurou opravňuje k užití metody. K eliminaci dabigatranu, která je závislá na glomerulární filtraci, je nutné udržení renální perfuze a diurézy. Zajímavou cestou by mohla být indukce biodegradačních a eliminačních systémů (CYP3A4 a P‑ gp) např. třezalkou, tento postup však nebyl prověřován.

Tab. 4. Postupy ke snížení či ukončení antikoagulačního účinku nových antikoagulancií. Tab. 4. Practices reducing or stopping the anticoagulant effect of novel anticoagulants.
Postupy ke snížení či ukončení antikoagulačního účinku nových antikoagulancií.
Tab. 4. Practices reducing or stopping the anticoagulant effect of novel anticoagulants.

V praxi je možno počítat s tím, že za 24– 48 hod po posledním podání nových antikoagulancií se efekt sníží na hodnoty dovolující intervenci s menším rizikem krvácení, nicméně plné odeznění účinku trvá déle, proto s rizikovějším zákrokem (např. operačním) vyčkáváme tři dny. U mladších nemocných s dobrými renálními funkcemi je účinek kratší, naopak u seniorů s pomalejší eliminací je lépe předpokládat, že účinek odezní později. V případě krvácení postupujeme stejně jako při krvácení v průběhu léčby ostatními antikoagulancii. Aplikujeme symptomatickou nespecifickou či chirurgickou léčbu (krevní převody, tamponádu, endoskopickou revizi s opichy, podání analog vazopresinu či somatostatinu aj.).

Stanovení reziduálního antikoagulačního účinku či monitorování efektu je sice schůdné, ale na rozdíl od sledování INR v případě warfarinu je podstatně problematičtější. Ke sledování účinku gatranů je možno užít běžně dostupný aPTT (aktivovaný parciální tromboplastinový čas), který nás informuje o antikoagulační aktivitě. Za zlatý standard je však považován komerčně dostupný test Hemoclot informující o koncentraci léčiva. Problémem však je jeho nižší dostupnost v praxi a nejednoznačné hodnoty terapeutických hodnot a hladiny „bezpečné“. Aktivitu xabanů lze monitorovat ně­kte­rým z dostupných testů sledujících aktivitu anti‑Xa po kalibraci na příslušné léčivo. Kvalita stanovení byla dobrá, nebyly výrazné rozdíly mezi komerčními testy [12]. Nicméně i zde bylo stanovení „cut‑ pointu“ obtížné. Fundovaný přehled o možnostech monitorování NOAC v českých podmínkách je dostupný na adrese:  www.prolekare.cz/ en/ anaesthesiology‑ in-tensive‑ care‑medicine‑ article/ new‑direct‑ oral‑ anticoagulants‑ noac‑ solutions‑ to‑ potential‑ problems‑ with‑ coagulation‑ assessment‑ 50182?confirm_rules=1.

Cílem přehledu není varování před užitím nové skupiny perorálních antikoagulancií, autor rozhodně patří mezi jejich zastánce. Ovšem vzhledem k tomu, že jejich využití roste, je potřeba znát nejen jejich přednosti, ale i slabá místa. K tomu by měl přispět i teto článek.

Autor deklaruje, že v souvislosti s předmětem studie nemá žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručeno: 24. 3. 2015

Přijato: 30. 3. 2015

prof. MUDr. Jan Bultas, CSc.

Ústav farmakologie, 3. LF UK v Praze

Ruská 2411/87, 100 00 Praha

jbult@lf3.cuni.cz


prof. MUDr. Jan Bultas, CSc.


Autor je profesorem vnitřního lékařství, kardiolog. Narodil se 22. listopadu 1948 v Praze. Promoval na FVL UK v Praze v roce 1972. Složil atestaci I. a II. stupně v oboru vnitřní lékařství (1978 a 1981), obhájil kandidátskou dizertační práci na téma Variantní angina pectoris a byla mu udělena vědecká hodnost CSc. (1991). V roce 1998 se habilitoval pro obor vnitřní lékařství prací Němá ischemie myokardu. Profesorem pro obor vnitřní lékařství byl jmenován v roce 2006. Po promoci pracoval v letech 1973– 1978 jako sekundární lékař na interním oddělení nemocnice v Hořovicích a v Praze. Od roku 1979 pracoval na II. interní klinice 1. LF UK a VFN v Praze. V roce 2007 nastoupil do Ústavu farmakologie 3. LF UK v Praze, kde dosud působí jako vědecký pracovník a učitel. Zabývá se kardiovaskulární farmakoterapií, ischemickou chorobou srdeční a kardiovaskulárními postiženími při metabolických, zejména lysozomálních chorobách, dále experimentálním výzkumem endoteliální dysfunkce a mechanizmu vzniku hypertrofie levé komory u metabolických onemocnění. Je autorem nebo spoluautorem přibližně 400 článků v předních českých i mezinárodních časopisech a dvou monografií. Prof. Bultas je členem řady národních i mezinárodních odborných společností, v čele s Českou kardiologickou společností, European Society of Cardiology a International Society of Cardiovascular Pharmacotherapy, a také členem redakčních rad řady odborých časopisů.


Zdroje

1. Hijazi Z, Hohnloser SH, Oldgren J et al. Response to letter regarding article, „Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin in relation to baseline renal function in patients with atrial fibrillation: a RE‑ LY (Randomized Evaluation of Long‑Term Anticoagulation Therapy) trial analysis“. Circulation 2014; 130(22): e195. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.114.012350.

2. Eikelboom JW, Wallentin L, Connolly SJ et al. Risk of bleeding with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation: an analysis of the randomized evaluation of long‑term anticoagulant therapy (RE‑ LY) trial. Circulation 2011; 123(21): 2363– 2372. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.110.004747.

3. Harper P, Young L, Merriman E. Bleed­ing risk with dabigatran in the frail elderly. N Engl J Med 2012; 366(9): 864– 866. doi: 10.1056/ NEJMc1112874.

4. Hernandez I, Baik SH, Piñera A et al. Risk of bleeding with dabigatran in atrial fibrillation. JAMA Intern Med 2015; 175(1): 18– 24. doi: 10.1001/ jamainternmed.2014.5398.

5. Loffredo L, Perri L, Violi F. Impact of new oral anticoagulants on gastrointestinal bleeding in atrial fibrillation: A meta‑analysis of interventional trials. Dig Liver Dis 2015. doi: 10.1016/ j.dld.2015.01.159.

6. Desai J, Kolb JM, Weitz J et al. Gastrointestinal bleeding with the new oral anticoagulants –  defining the issues and the management strategies. Thromb Haemost 2013; 110(2): 205– 212. doi: 10.1160/ TH13‑ 02‑ 0150.

7. Wallentin L, Yusuf S, Ezekowitz MD et al. Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE‑ LY trial. Lancet 2010; 376(9745): 975– 983. doi: 10.1016/ S0140‑ 6736(10)61194‑ 4.

8. Bytzer P, Connolly SJ, Yang S et al. Analysis of upper gastrointestinal adverse events among patients given dabigatran in the RE‑ LY trial. Clin Gastroenterol Hepatol 2013; 11(3): 246– 252. doi: 10.1016/ j.cgh.2012.10.021.

9. Paré G, Erikkson N, Lehr T et al. RE‑ LY‑ Genetics: genetic determinants of dabigatran plasma levels and their relation to clinical response. European Society of Cardiology 2012 Congress; August 29, 2012, Munich, Germany.

10. Schjerning Olsen AM, Gislason GH, McGettigan P et al. Association of NSAID use with risk of bleeding and cardiovascular events in patients receiving antithrombotic therapy after myocardial infarction. JAMA 2015; 313(8): 805– 814. doi: 10.1001/ jama.2015.0809.

11. Sherid M, Sifuentes H, Sulaiman S et al. Risk of gastrointestinal bleeding with dabigatran: a head‑ to‑ head comparative study with rivaroxaban. Digestion 2014; 90(2): 137– 146. doi: 10.1159/ 000365967.

12. Gouin‑Thibault I, Flaujac C, Delavenne Xet al. Assessment of apixaban plasma levels by laboratory tests: suitability of three anti‑Xa assays. A multicentre French GEHT study. Thromb Haemost 2014; 111(2): 240– 248. doi: 10.1160/ TH13‑ 06‑ 0470.

Štítky
Dětská gastroenterologie Gastroenterologie a hepatologie Chirurgie všeobecná

Článek vyšel v časopise

Gastroenterologie a hepatologie

Číslo 2

2015 Číslo 2

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Příběh jedlé sody
nový kurz
Autoři: MUDr. Ladislav Korábek, CSc., MBA

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Všechny kurzy
Kurzy Soutěž Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se