Aminosalicyláty v liečbe aktívnej Crohnovej choroby – kedy a prečo nie


Vyšlo v časopise: Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 69-70
Kategorie: Diskuzní fórum

25-ročný muž s diagnózou Crohnovej choroby stanovenou vo veku 15 rokov bol odoslaný chirurgom na gastroenterologickú kliniku na „second opinion“. Pri prvej prezentácii ochorenia v adolescencii malo ochorenie penetrujúci fenotyp s perianálnymi fistulami, luminálne postihnutie zahrňalo distálne hrubé črevo a hlavné pacientove ťažkosti pochádzali z perianálneho ochorenia, osobitne z rekurentných perianálnych abscesov. Počas prvých piatich rokov ochorenia bol pacient liečený mesalazínom 2–4 g na deň, častými kúrami systémových kortikosteroidov a bol opakovane hospitalizovaný za účelom chirurgickej drenáže abscesov. Azatioprín pacient netoleroval a v treťom roku trvania ochorenia bol 6 mesiacov liečený monoterapiou infliximabom. Táto liečba, ktorá mala dobrý klinický efekt na perianálne ochorenie, bola ukončená z dôvodu alergickej reakcie. Po ukončení tejto liečby došlo k zhoršeniu perianálneho ochorenia a následne bola realizovaná deviácia fekálneho toku pomocou odľahčujúcej sigmoidostómie. Po počiatočnom dobrom klinickom efekte bol priebeh komplikovaný vznikom enterokutánnych parastomálnych fistúl s vytvorením abscesu v brušnej stene. Kolonoskopicky bola v tejto fáze priebehu ochorenia prítomná ťažká pankolitída bez postihnutia terminálneho ilea. Absces v brušnej stene bol chirurgicky drénovaný a pacient bol následne odoslaný na konzultáciu gastroenterológovi. V tomto čase bol pacient desať rokov neprerušovane liečený orálnym mesalazínom s uvedenou konkomitantnou terapiou. Aké boli na základe súčas­ného stavu poznania, odhadované pacientove šance, že mesalazín môže signifikantnou mierou prispieť k navodeniu remisie ochorenia?

5-aminosalicyláty sú použivané v liečbe nešpecifických zápalových ochorení čreva (Inflammatory Bowel Disease – IBD) už vyšše tri desaťročia. Pôvodné placebom kontrolované štúdie s populáciou pacientov s miernou až stredne ťažkou Crohnovou chorobou ukázali benefit 5-aminosalicylátov a sulfasalazínu v zmysle redukcie Crohn’s Disease Activity Indexu (CDAI) tak u ileálnej, ako u kolonickej lokalizácie ochorenia [1–3]. Metaanalýza troch placebom kontrolovaných štúdií so slow-release preparátom mesalazínu, v dennej dávke 4 g síce potvrdila štatisticky významný rozdiel medzi mesalazínom a placebom v klinickej odpovedi v prospech mesalazínu, magnitúda tohto efektu však bola minimálna, s rozdielom v poklese CDAI medzi skupinou liečenou mesalazínom a placebom len 18 bodov [4]. Ďalšia metaanalýza zahŕňajúca spolu 910 pacientov s aktívnou Crohnovou chorobou zo 6 randomizovaných, placebom kontrolovaných štúdií, nedokázala superioritu mesalazínu nad placebom pri navodzovaní remisie (štyri randomizované kontrolované štúdie, RR = 0,91; 95% CI = 0,77–1,06), v prípade sulfasalazínu bol prítomný pozitívny trend (dve randomizované, kontrolované štúdie, RR = 0,83; 95% CI = 0,69–1,00) [5]. Rovnaké výstupy poskytlo aj Cochrane systematické review, s minimálnym štatisticky významným efektom sulfasalazínu (RR = 1,38; 95% CI 1,02–1,87; n = 263) s najväčším benefitom u kolonickej formy a bez dôkazu efektu tak nízkej (1–2 g/deň), ako vysokej dávky (3–4,5 g/deň) mesalazínu na navodenie remisie alebo odpovede Crohnovej choroby v porovnaní s placebom [6]. Dostupné dôkazy teda výrazne spochybňujú, že mesalazín v prípade miernej až stredne ťažkej luminálnej Crohnovej choroby je efektívnejší ako placebo a aj v prípade pozitívnych klinických štúdií je klinická signifikancia tohto pozitívneho efektu na zníženie aktivity ochorenia limitovaná, keďže pridaná hodnota tejto liečby predstavuje len minimálne zlepšenie v porovnaní s placebom. V klinickej praxi je však voľba prvolíniového terapeutika pre miernu formu Crohnovej choroby často zložitá, keďže alternatívy k dlhodobo za­užívanej liečbe 5-aminosalicylátmi majú výrazne nevýhodnejší bezpečnostný profil. V takomto prípade môže tak u lekára, ako u pacienta prevážiť filozofia pragmatickej voľby liečby, ktorá „keď aj možno nepomôže, aspoň nič nepokazí“. Názorom autorky je, že pokiaľ k takejto voľbe dôjde, je vhodné konzekventne monitorovať a všetkými dostupnými spôsobmi objektivizovať efekt, ktorý táto liečba pacientovi prináša, či už endoskopicky, prostredníctvom biomarkerov, alebo kombináciou týchto postupov a kontinuálne v priebehu ochorenia túto voľbu prehodnocovať. Súčasne treba zdôrazniť, že tento kompromis medzi pragmatickým prístupom a striktným držaním sa výsledkov evidence-based medicine absolútne nie je na mieste u pacientov s ťažkou formou ochorenia, ktorú demonštruje príklad pacienta uvedeného v úvode. Podľa odporúčaní ECCO je u pacientov s ťažkou formou Crohnovej choroby prvou voľbou v navodení remisie terapia systémovými kortikosteroidami, v prípade relapsu (relapsov) antiTNF liečba s imunomodulátorom, alebo bez neho [7]. V klinickej praxi sa často, podobne ako tomu bolo v prípade uvedeného pacienta, raz začatá liečba 5-aminosalicylátmi už neprehodnocuje a pacient v nej pokračuje, často niekoľko rokov, a to aj napriek priebehu ochorenia, ktoré svedčí pre jej neúčinnosť. Filozofia voľby, ktorá „keď nepomôže, aspoň nič nepokazí“ sa používa aj v takejto klinickej situácii, kde je však oveľa ťažšie akceptovateľná. Pre eventuálny aditívny efekt 5-aminosalicylátov na navodenie remisie u pacientov, kde sa z tejto indikácie používajú systémové kortikosteroidy, alebo antiTNF biologiká, v súčasnosti chýbajú dáta, čo však nie je argumentom na opodstatnenie ich používania v takejto situácii. Navyše pre maximalizáciu compliance pacienta je dôležitým krokom jednak zníženie množstva užívaných medikamentov, rovnako je z farmakologického hľadiska vhodné minimalizovať riziko interakcií, ktoré by mohli vyústiť do nežiadúcich účinkov, keďže liek bezpečený v monoterapii nemusí mať nevyhnutne rovnaký bezpečnostný profil pri konkomitantnom podávaní s iným medikamentom.

Jednou z takýchto potenciálne významných interakcií je konkomitantné podávanie 5-aminosalicylátov a tiopurínov, ktoré vedie k zvýšeným hladinám 6-tioguanínov (6-TG) [8], metabolitov tiopurínov, zodpovedných za imunosupresívny účinok. Súčasne však pri akumulácii zvýšených hladín 6-TG môže dochádzať k vzniku najzávažnejšieho nežiadúceho účinku liečby tiopurínmi, myelosupresii [9]. V súčasnosti zatiaľ nie je dostatok dát, ktoré by umožnili zhodnotiť, či by pridanie ­5-aminosalicylátov do liečby tiopurínmi viedlo k aditívnemu efektu zo zvýšením terapeutickej odpovede na tiopuríny, alebo naopak by mohlo spôsobiť zvýšenie toxicity. Potenciálne však predstavuje práve takáto farmako­kinetická modulácia jednu z možných budúcich indikácií liečby Crohnovej choroby mesalazínom.

Záverom možno povedať, že momentálne dostupné dáta, ktoré by opodstatňovali liečbu aktívnej Crohnovej choroby 5-aminosalicylátmi, sú výrazne nepresvedčivé. Z ich použitia v určitých prísne individuálne selektovaných prípadoch môže pacient profitovať, ich paušálne používanie však obsahuje riziká zníženia compliance pacienta a vzniku nežia­dúcich účinkov v dôsledku interakcií s imunosupresívnou terapiou.

Zuzana Zelinkova, MD, PhD.

Gastroenterologické oddelenie

V. internej kliniky LF UK a UNB Ružinov, Bratislava

zelinkova@ru.unb.sk


Zdroje

1. Malchow H, Ewe K, Brandes JW et al. European Cooperative Crohn’s Disease Study (ECCDS): results of drug treatment. Gastroenterology 1984; 86(2): 249–266.

2. Singleton JW, Hanauer SB, Gitnick GL et al. Mesalamine capsules for the treatment of active Crohn’s disease: results of a 16-week trial. Pentasa Crohn’s Disease Study Group. Gastroenterology 1993; 104(5): 1293–1301.

3. Summers RW, Switz DM, Sessions JT Jr. et al. National Cooperative Crohn’s Disease Study: results of drug treatment. Gastroenterology 1979; 77(4 Pt 2): 847–869.

4. Hanauer SB, Stromberg U. Oral Pentasa in the treatment of active Crohn’s disease: A meta-analysis of double-blind, placebo-controlled trials. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2(5): 379–388.

5. Ford AC, Kane SV, Khan KJ et al. Efficacy of 5-aminosalicylates in Crohn’s disease: systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol 2011; 106(4): 617–629.

6. Lim WC, Hanauer S. Aminosalicylates for induction of remission or response in Crohn’s disease. Cochrane Database Syst Rev 2010; (12): CD008870.

7. Dignass A, Van AG, Lindsay JO et al. The second European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: Current management. J Crohns Colitis 2010; 4(1): 28–62.

8. de GP, de Boer NK, Wong DR et al. Influence of 5-aminosalicylic acid on 6-thioguanosine phosphate metabolite levels: a prospective study in patients under steady thiopurine therapy. Br J Pharmacol 2010; 160(5): 1083–1091.

9. Derijks LJ, Gilissen LP, Hooymans PM et al. Review article: thiopurines in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2006; 24(5): 715–729.

Štítky
Dětská gastroenterologie Gastroenterologie a hepatologie Chirurgie všeobecná

Článek vyšel v časopise

Gastroenterologie a hepatologie

Číslo 1

2013 Číslo 1

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
nový kurz
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se