Aminosalicyláty v liečbe aktívnej Crohnovej choroby – kedy a prečo nie


Vyšlo v časopise: Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 69-70
Kategorie: Diskuzní fórum

25-ročný muž s diagnózou Crohnovej choroby stanovenou vo veku 15 rokov bol odoslaný chirurgom na gastroenterologickú kliniku na „second opinion“. Pri prvej prezentácii ochorenia v adolescencii malo ochorenie penetrujúci fenotyp s perianálnymi fistulami, luminálne postihnutie zahrňalo distálne hrubé črevo a hlavné pacientove ťažkosti pochádzali z perianálneho ochorenia, osobitne z rekurentných perianálnych abscesov. Počas prvých piatich rokov ochorenia bol pacient liečený mesalazínom 2–4 g na deň, častými kúrami systémových kortikosteroidov a bol opakovane hospitalizovaný za účelom chirurgickej drenáže abscesov. Azatioprín pacient netoleroval a v treťom roku trvania ochorenia bol 6 mesiacov liečený monoterapiou infliximabom. Táto liečba, ktorá mala dobrý klinický efekt na perianálne ochorenie, bola ukončená z dôvodu alergickej reakcie. Po ukončení tejto liečby došlo k zhoršeniu perianálneho ochorenia a následne bola realizovaná deviácia fekálneho toku pomocou odľahčujúcej sigmoidostómie. Po počiatočnom dobrom klinickom efekte bol priebeh komplikovaný vznikom enterokutánnych parastomálnych fistúl s vytvorením abscesu v brušnej stene. Kolonoskopicky bola v tejto fáze priebehu ochorenia prítomná ťažká pankolitída bez postihnutia terminálneho ilea. Absces v brušnej stene bol chirurgicky drénovaný a pacient bol následne odoslaný na konzultáciu gastroenterológovi. V tomto čase bol pacient desať rokov neprerušovane liečený orálnym mesalazínom s uvedenou konkomitantnou terapiou. Aké boli na základe súčas­ného stavu poznania, odhadované pacientove šance, že mesalazín môže signifikantnou mierou prispieť k navodeniu remisie ochorenia?

5-aminosalicyláty sú použivané v liečbe nešpecifických zápalových ochorení čreva (Inflammatory Bowel Disease – IBD) už vyšše tri desaťročia. Pôvodné placebom kontrolované štúdie s populáciou pacientov s miernou až stredne ťažkou Crohnovou chorobou ukázali benefit 5-aminosalicylátov a sulfasalazínu v zmysle redukcie Crohn’s Disease Activity Indexu (CDAI) tak u ileálnej, ako u kolonickej lokalizácie ochorenia [1–3]. Metaanalýza troch placebom kontrolovaných štúdií so slow-release preparátom mesalazínu, v dennej dávke 4 g síce potvrdila štatisticky významný rozdiel medzi mesalazínom a placebom v klinickej odpovedi v prospech mesalazínu, magnitúda tohto efektu však bola minimálna, s rozdielom v poklese CDAI medzi skupinou liečenou mesalazínom a placebom len 18 bodov [4]. Ďalšia metaanalýza zahŕňajúca spolu 910 pacientov s aktívnou Crohnovou chorobou zo 6 randomizovaných, placebom kontrolovaných štúdií, nedokázala superioritu mesalazínu nad placebom pri navodzovaní remisie (štyri randomizované kontrolované štúdie, RR = 0,91; 95% CI = 0,77–1,06), v prípade sulfasalazínu bol prítomný pozitívny trend (dve randomizované, kontrolované štúdie, RR = 0,83; 95% CI = 0,69–1,00) [5]. Rovnaké výstupy poskytlo aj Cochrane systematické review, s minimálnym štatisticky významným efektom sulfasalazínu (RR = 1,38; 95% CI 1,02–1,87; n = 263) s najväčším benefitom u kolonickej formy a bez dôkazu efektu tak nízkej (1–2 g/deň), ako vysokej dávky (3–4,5 g/deň) mesalazínu na navodenie remisie alebo odpovede Crohnovej choroby v porovnaní s placebom [6]. Dostupné dôkazy teda výrazne spochybňujú, že mesalazín v prípade miernej až stredne ťažkej luminálnej Crohnovej choroby je efektívnejší ako placebo a aj v prípade pozitívnych klinických štúdií je klinická signifikancia tohto pozitívneho efektu na zníženie aktivity ochorenia limitovaná, keďže pridaná hodnota tejto liečby predstavuje len minimálne zlepšenie v porovnaní s placebom. V klinickej praxi je však voľba prvolíniového terapeutika pre miernu formu Crohnovej choroby často zložitá, keďže alternatívy k dlhodobo za­užívanej liečbe 5-aminosalicylátmi majú výrazne nevýhodnejší bezpečnostný profil. V takomto prípade môže tak u lekára, ako u pacienta prevážiť filozofia pragmatickej voľby liečby, ktorá „keď aj možno nepomôže, aspoň nič nepokazí“. Názorom autorky je, že pokiaľ k takejto voľbe dôjde, je vhodné konzekventne monitorovať a všetkými dostupnými spôsobmi objektivizovať efekt, ktorý táto liečba pacientovi prináša, či už endoskopicky, prostredníctvom biomarkerov, alebo kombináciou týchto postupov a kontinuálne v priebehu ochorenia túto voľbu prehodnocovať. Súčasne treba zdôrazniť, že tento kompromis medzi pragmatickým prístupom a striktným držaním sa výsledkov evidence-based medicine absolútne nie je na mieste u pacientov s ťažkou formou ochorenia, ktorú demonštruje príklad pacienta uvedeného v úvode. Podľa odporúčaní ECCO je u pacientov s ťažkou formou Crohnovej choroby prvou voľbou v navodení remisie terapia systémovými kortikosteroidami, v prípade relapsu (relapsov) antiTNF liečba s imunomodulátorom, alebo bez neho [7]. V klinickej praxi sa často, podobne ako tomu bolo v prípade uvedeného pacienta, raz začatá liečba 5-aminosalicylátmi už neprehodnocuje a pacient v nej pokračuje, často niekoľko rokov, a to aj napriek priebehu ochorenia, ktoré svedčí pre jej neúčinnosť. Filozofia voľby, ktorá „keď nepomôže, aspoň nič nepokazí“ sa používa aj v takejto klinickej situácii, kde je však oveľa ťažšie akceptovateľná. Pre eventuálny aditívny efekt 5-aminosalicylátov na navodenie remisie u pacientov, kde sa z tejto indikácie používajú systémové kortikosteroidy, alebo antiTNF biologiká, v súčasnosti chýbajú dáta, čo však nie je argumentom na opodstatnenie ich používania v takejto situácii. Navyše pre maximalizáciu compliance pacienta je dôležitým krokom jednak zníženie množstva užívaných medikamentov, rovnako je z farmakologického hľadiska vhodné minimalizovať riziko interakcií, ktoré by mohli vyústiť do nežiadúcich účinkov, keďže liek bezpečený v monoterapii nemusí mať nevyhnutne rovnaký bezpečnostný profil pri konkomitantnom podávaní s iným medikamentom.

Jednou z takýchto potenciálne významných interakcií je konkomitantné podávanie 5-aminosalicylátov a tiopurínov, ktoré vedie k zvýšeným hladinám 6-tioguanínov (6-TG) [8], metabolitov tiopurínov, zodpovedných za imunosupresívny účinok. Súčasne však pri akumulácii zvýšených hladín 6-TG môže dochádzať k vzniku najzávažnejšieho nežiadúceho účinku liečby tiopurínmi, myelosupresii [9]. V súčasnosti zatiaľ nie je dostatok dát, ktoré by umožnili zhodnotiť, či by pridanie ­5-aminosalicylátov do liečby tiopurínmi viedlo k aditívnemu efektu zo zvýšením terapeutickej odpovede na tiopuríny, alebo naopak by mohlo spôsobiť zvýšenie toxicity. Potenciálne však predstavuje práve takáto farmako­kinetická modulácia jednu z možných budúcich indikácií liečby Crohnovej choroby mesalazínom.

Záverom možno povedať, že momentálne dostupné dáta, ktoré by opodstatňovali liečbu aktívnej Crohnovej choroby 5-aminosalicylátmi, sú výrazne nepresvedčivé. Z ich použitia v určitých prísne individuálne selektovaných prípadoch môže pacient profitovať, ich paušálne používanie však obsahuje riziká zníženia compliance pacienta a vzniku nežia­dúcich účinkov v dôsledku interakcií s imunosupresívnou terapiou.

Zuzana Zelinkova, MD, PhD.

Gastroenterologické oddelenie

V. internej kliniky LF UK a UNB Ružinov, Bratislava

zelinkova@ru.unb.sk


Zdroje

1. Malchow H, Ewe K, Brandes JW et al. European Cooperative Crohn’s Disease Study (ECCDS): results of drug treatment. Gastroenterology 1984; 86(2): 249–266.

2. Singleton JW, Hanauer SB, Gitnick GL et al. Mesalamine capsules for the treatment of active Crohn’s disease: results of a 16-week trial. Pentasa Crohn’s Disease Study Group. Gastroenterology 1993; 104(5): 1293–1301.

3. Summers RW, Switz DM, Sessions JT Jr. et al. National Cooperative Crohn’s Disease Study: results of drug treatment. Gastroenterology 1979; 77(4 Pt 2): 847–869.

4. Hanauer SB, Stromberg U. Oral Pentasa in the treatment of active Crohn’s disease: A meta-analysis of double-blind, placebo-controlled trials. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2(5): 379–388.

5. Ford AC, Kane SV, Khan KJ et al. Efficacy of 5-aminosalicylates in Crohn’s disease: systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol 2011; 106(4): 617–629.

6. Lim WC, Hanauer S. Aminosalicylates for induction of remission or response in Crohn’s disease. Cochrane Database Syst Rev 2010; (12): CD008870.

7. Dignass A, Van AG, Lindsay JO et al. The second European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: Current management. J Crohns Colitis 2010; 4(1): 28–62.

8. de GP, de Boer NK, Wong DR et al. Influence of 5-aminosalicylic acid on 6-thioguanosine phosphate metabolite levels: a prospective study in patients under steady thiopurine therapy. Br J Pharmacol 2010; 160(5): 1083–1091.

9. Derijks LJ, Gilissen LP, Hooymans PM et al. Review article: thiopurines in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2006; 24(5): 715–729.

Štítky
Dětská gastroenterologie Gastroenterologie a hepatologie Chirurgie všeobecná

Článek vyšel v časopise

Gastroenterologie a hepatologie

Číslo 1

2013 Číslo 1

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Diabetická neuropatie a její léčba
nový kurz
Autoři: MUDr. Michal Dubský, Ph.D.

Mnohočetný myelom: Úvodní léčba netransplantovatelných pacientů
Autoři:

Proč v prevenci zubního kazu kartáček nestačí?
Autoři: doc. MUDr. Romana Koberová – Ivančaková, CSc.

Hypersenzitivita dentinu jako příznak poškození tvrdých zubních tkání
Autoři: MUDr. Erika Lenčová, Ph.D.

Cesta pacienta s CHOPN
Autoři: doc. MUDr. Vladimír Koblížek, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se