Lenalidomid (Revlimid) v léčbě mnohočetného myelomu – první zkušenosti v České republice


Lenalidomid (Revlimid) in the Treatment of Multiple Myeloma – First Experience in the Czech Republic

The prognosis of multiple myeloma (MM) has substantially improved during last decades due to new, so-called targeted drugs – proteasome inhibitor bortezomib and immunomodulatory drugs (ImiDs), thalidomide and lenalidomide. They could be used in various combinations and/or sequentially thanks to different mechanism of action and toxicity. Both bortezomib and thalidomide are widely used in Czech republic, however, lenalidomide was approved for the treatment of MM (and MDS) at the very latest and its usage is limited due to high costs, as well. According to the results of clinical trials lenalidomide is effective in myeloma refractory to various therapy including other new drugs.

First time in the Czech republic the combination of lenalidomide and dexamethasone was given in our center to 2 patients with relapsed myeloma as 7th and 10th line of therapy. Acceptable results of treatment with improved clinical status in the first patient enabled to suspend his therapeutic plasmaferesis. Disease stabilization lasting three months was observed also in the second patient.

Key words:
multiple myeloma, lenalidomide.


Autoři: E. Novotová ;  R. Neuwirtová ;  A. Jonášová ;  J. Straub ;  I. Špička
Působiště autorů: I. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha
Vyšlo v časopise: Čas. Lék. čes. 2008; 147: 623-626
Kategorie: Kazuistika

Souhrn

Prognóza pacientů s mnohočetným myelomem (MM) se v posledních desetiletích výrazně zlepšila zavedením nových, tzv. cílených léků, mezi něž patří jak inhibitor proteazomu (bortezomib), tak léky imunomodulační („ImiDs“) – thalidomid a lenalidomid. Pro odlišný mechanismus účinku a toxicitu proti konvenčním preparátům je lze využívat v různých kombinacích či sekvenčně. Zatímco s prvními dvěma máme v rámci České republiky relativně značné zkušenosti, lenalidomid byl pro klinické využití v léčbě MM (a MDS) schválen nejpozději a jeho použití brání i vysoká ekonomická náročnost. Klinické studie však prokázaly, že preparát je účinný i u pacientů refrakterních na různé předchozí způsoby terapie včetně ostatních cílených léků.

Na našem pracovišti jsme v roce 2007 jako první v České republice léčili kombinací lenalidomidu a dexametazonu dva nemocné s MM v rámci 7., resp. 10. linie terapie. V prvním případě jsme pozorovali uspokojivý efekt léčby, který se projevil hlavně možností ukončit pravidelné terapeutické plazmaferézy a zlepšením klinického stavu. Ve druhém došlo ke stabilizaci choroby, která trvala tři měsíce.

Klíčová slova:
mnohočetný myelom, lenalidomid.

Mnohočetný myelom (MM) je B-lymfoproliferativní onemocnění, při němž dochází ke vzniku klonu maligně transformovaných plazmatických buněk. Léčba zahrnuje širokou škálu chemoterapeutik a imunomodulačních léčiv, které se dají postupně střídat, resp. vzájemně kombinovat v případě opakovaně progredujícího onemocnění nebo primárně rezistentní nemoci.

Lenalidomid patří do skupiny imunomodulačních léků (IMIDy) a je analogem prvního z nich – thalidomidu. Má antineoplastické, antiangiogenní, erytropoetické a imunomodulační vlastnosti (1), inhibuje proliferaci některých hematopoetických nádorových buněk (včetně plazmatických nádorových buněk MM a buněk s delecemi na chromozomu 5), zvyšuje imunitu zprostředkovanou T-buňkami a NK-buňkami, zvyšuje počet NKT-buněk, inhibuje angiogenezi blokováním migrace a adheze endotelových buněk a vytváření vlásečnic a inhibuje produkci prozánětlivých cytokinů (např. TNF-alfa a IL-6) monocyty (2–4).

Doporučené dávkování lenalidomidu u MM je 25 mg jednou denně 1. až 21. den opakovaných 28denních cyklů. Pravidla léčby pro předléčené pacienty s MM vycházejí z dat dvou multicentrických randomizovaných studií fáze II (MM-009 a MM-010), které porovnávaly lenalidomid v kombinaci s dexametazonem (Dex) proti dexametazonu a placebu. Byla shledána signifikatně vyšší účinnost kombinace LenDex oproti Dex v monoterapii. Nelze však opomenout, že léčba LenDex měla, celkem pochopitelně, vyšší výskyt nežádoucích účinků (5–7).

Lenalidomid zatím (v polovině roku 2008) není oficiálně schválen pro léčbu nemocných s MM v EU a samozřejmě ani v České republice. Již ke konci roku 2007 jsme však měli možnost hodnotit jeho efekt u dvou pacientů rezistentních na všechny dostupné léčebné metody (kromě alogenní transplantace) a výsledky dnes předkládáme.

Kazuistiky

Případ č. 1, žena – 48 let

Pacientce byl v roce 2004 – při objasňování bolestí páteře a diagnostice krvácení do levé sítnice – zjištěn mnohočetný myelom, klinické stadium dle Durie-Salmona IIIA, ISS 2, s paraproteinem (pp) IgA kappa 79 g/l, s 94% infiltrací kostní dřeně plazmatickými buňkami, anémií (Hb 85 g/l), s mnohočetným lytickým postižením skeletu (ložiska v kalvě, pánvi, l. femuru, v žebrech, komprese těla L1) a cytogeneticky prognosticky nepříznivým nálezem (100% del 13, 86% zlom IgH).

Nemocná absolvovala 1. linii terapie indukcí VAD (vincristin, adriblastin, dexametazon), mobilizační chemoterapií IEV (ifosfamid, etoposid, epirubicin) a tandemovou autologní transplantací kmenových buněk (ATKD) s přípravným režimem melfalanem 200 mg/m2. Efekt indukční léčby byl velmi rychlý, již v polovině prvního cyklu poklesl monoklonální imunoglobulin (MIg) z iniciálních 79 g/l na 37 g/l a výsledkem čtyř cyklů byla parciální remise (PR) (pp 26 g/l, ve sternální funkcí (SP) 12% pl. Bb cytologicky, dle průtokové cytometrie – FACS – 9,8 %). Ještě před mobilizačním cyklem chemoterapie byl však opět detekován vzestup MIg. Po ATKD byla konstatována velmi dobrá parciální remise (VGPR – very good partial reponse).

Dva měsíce po ASCT došlo k 1. relapsu onemocnění. Jako 2. linie léčby byla použita kombinace bortezomibu (Velcade®) s lipozomálním doxorubicinem (Doxil®), aplikováno bylo celkem osm cyklů. Již po prvním cyklu došlo k navození PR, pro nežádoucí účinky bylo však nutno některé další cykly odkládat a dávky redukovat – po 2. cyklu došlo k prohloubení trombocytopenie a leukopenie, od 6. cyklu se přidružily další nežádoucí účinky jako neuropatie 1. st., kožní exkoriace, průjmy a slabost 3. st.dle WHO. Po ukončení režimu bylo dosaženo další VGPR.

Opět za dva měsíce od ukončení léčby došlo k nové progresi choroby. Nemocná odmítla alogenní transplantaci, a proto byla v rámci klinické studie podána terapie thalidomidem 400 mg/den. Během této léčby onemocnění progredovalo a jako 4. linie byla indikována terapie platinovým režimem (EDAP; etoposid, dex, ara-C, cisplatina) v 50% redukci vzhledem k trombocytopenii. Po 2. cyklu výsledek hodnocen jako pouze stabilní onemocnění (SD – stable disease), a proto bylo navrženo léčebné schéma kombinací Velcade®, thalidomid, cyklofosfamid, které však také zůstalo bez efektu. Klinicky se manifestoval hyperviskózní syndrom poruchou zraku a epistaxí a kromě „udržovací“ terapie Myrinem a fortecortinem bylo nutno zahájit pravidelné plazmaferézy (PF). Současně již byla podána žádost o povolení léčby neregistrovaným lékem lenalidomidem a zahájeno vyhledávání nepříbuzenského dárce pro, nyní již nemocnou akceptovanou, alogenní TKD.

V září 2007 byla zahájená 7. linie terapie – lenalidomidem a dexametazonem (LenDex) – Revlimid® v dávce 25 mg/den, celkem 21 dní z 28denního cyklu, Fortekortin 40 mg dny 1–4, 9–12, 17–20. Byl pozorován pokles paraproteinu, resp. CB, stabilizace hodnot hemoglobinu, byly ukončeny pravidelné PF, mírně stouplo množství trombocytů. V říjnu, resp. v prosinci 2007 byl se zpožděním (pro organizačně-technické problémy s dodáním Revlimidu®) zahájen 2. a 3. cyklus léčby. Vždy v obdobích bez terapie lenalidomidem došlo k opakované elevaci MIg a CB. Třetí cyklus již nebyl ukončen vzhledem k nalezení nepříbuzenského dárce v registru a následně provedené alo-ASCT. Nemocná však 14. den po transplantaci pro infekční komplikace umírá.

Jednalo se o onemocnění postupně rezistentní na celou škálu terapeutických režimů, u kterého po léčbě lenalidomidem byl patrný pokles hladin paraproteinu (bez další nutnosti plazmaferéz) (obr. 1) a ke stabilizaci hladiny Hb. Tolerance léčby byla velmi dobrá, vzhledem k minimu nežádoucích účinků (krátkodobá neutropenie stupně 2–3, jedenkrát stupně 4 dle WHO).

Hladina celkové bílkoviny u případu č. 1 po zahájení léčby lenalidomidem
Graf 1. Hladina celkové bílkoviny u případu č. 1 po zahájení léčby lenalidomidem

Případ č. 2, muž – 54 let

Pacientovi byl v roce 1998 diagnostikován mnohočetný myelom IgG kappa, klinického stadia IIIA, ISS2, vyvinutý z MGUS (monoklonální gamapatie nejasného významu). Od roku 1993 bylo onemocnění bez kostního postižení. Nemocný absolvoval úvodní terapii 4 cykly C-VAD a 2 cykly IVE s navozením parciální remise (rok 1999), následně nabízenou autologní transplantaci odmítl.

První progrese onemocnění se manifestovala v roce 2000 se vznikem hyperproteinémie, pro kterou byla opakovaně provedená plazmaferéza. Poté byla zahájená léčba thalidomidem ve stupňující dávce od 200 mg do 600 mg na den (jeden z prvních pacientů s myelomem v České republice léčený thalidomidem), posléze – do konce roku 2003, byl přidán dexametazon s navozením stabilizace choroby (pokles MIg méně než 50 %). Druhá progrese se projevila za čtyři měsíce po ukončení léčby kompresí obratle L1. Proto byla podána série terapie Velcade® (boretezomib), po 4 cyklech pro nedostatečný efekt spolu s dexametazonem. Výsledkem byla několikaměsíční stabilizace s následnou progresí na léčbě. Následná 4. linie léčby alkeranem a prednisonem ani kombinace opět s thalidomidem nepřinesla požadovaný efekt; opět nebylo dosaženo ani mírného poklesu hodnot pp. Ke stávající terapii byl přidán bortezomib, na této kombinaci dochází k vzestupu hladin monoklonálního proteinu (z 25 g/l na 47 g/l) i infiltraci kostní dřeně.

V létě roku 2007 se projevila další progrese s poruchou polykání, bolestmi v krční páteři a cefaleou způsobené opět infiltrací kostí myelomem v oblasti báze lební, pro kterou následovala lokální radioterapie. Došlo sice ke zmírnění neurologických obtíží, ale současně k progresi infiltrace dřeně. V srpnu 2007 byla podána 8. linie režimem EDAP, opět bez efektu. Z rozpaků byl opět nasazen thalidomid 100 mg/den, současně bylo zažádáno povolení k zahájení terapie lenalidomidem.

Poslední 10. linie terapiebyla zahájená v prosinci roku 2007 v dávce 25 mg denně kontinuálně 21 dní v 28denním cyklu a dexametazonem s poklesem pp (z 57 g/l na 34 g/l). Po absolvování 1. cyklu léčby došlo k rozvoji infekce (oboustranná bronchopneumonie) a renální insuficience, která se při této léčbě může rozvíjet (8). Proto byl další cyklus podán v redukované dávce (5 dní + 2 dny pauza, celkem 21 dní). Hladina pp po ukončení zůstala stacionární. Pro stejné organizační komplikace jako v prvním případě byl 3. cyklus zahájen až v polovině března 2008. Současně bylo nutno dávku lenalidomidu opět redukovat z důvodu elevace kreatininu (252 μmol/l). Podobný průběh byl i v dalších cyklech (tj. zhoršení renálních funkcí, opětovná redukce dávky). Zřejmě i proto v dalších měsících došlo k progresi onemocnění, která si v současnosti vyžaduje opakované plazmaferézy (obr. 2).

Hladina monoklonálního proteinu/paraproteinu u případu č. 2 při léčbě lenalidomidem
Graf 2. Hladina monoklonálního proteinu/paraproteinu u případu č. 2 při léčbě lenalidomidem

Popsaný průběh onemocnění svědčí pro vysoce refrakterní formu nemoci. V úvodu léčby měl nejvyšší efekt thalidomid ve vysokých dávkách, který ale vedl jen k odpovědi typu stabilizace choroby na období 4 let. Kombinace lenalidomidu s dexametazonem vedla k tříměsíční stabilizaci přes to, či možná proto, že pro hlavní komplikaci – renální insuficienci – bylo nutno dávky prvního z preparátů opakovaně redukovat.

Diskuze

Přesný mechanismus účinku thalidomidu, lenalidomidu a příbuzných preparátů čeká zatím na své objasnění. Je však jisté, že jejich imunomodulační a antiangiogenní vlastnosti mohou přinášet protinádorový a antimetastatický efekt. Jednou z hlavních indikací lenalidomidu je myelom. Nedávná studie fáze II sledovala efekt kombinace lenalidomidu a dexametazonu u nově diagnostikované choroby. Ze 34 nemocných došlo k terapeutické odpovědi (pokles paraproteinu o nejméně 50 % v séru a 90 % v moči) u 31, tj. 91 %. Kompletní remise (KR) bylo dosaženo u 6 % a velmi dobré parciální remise či téměř KR u 32 % pacientů. Tolerance byla uspokojivá, nežádoucí účinky stupně 3 a 4 byly hlavně ne-hematologické (únava 15 %, dále svalová slabost, úzkost, pneumonitida) (9). Zatím největší multicentrické dvojitě slepé a placebem kontrolované studie fáze III proběhly pod označením MM-009 (USA) a MM-010 (mezinárodní). Základní léčbou byl dexametazon 40 mg v režimu (dnes již málo používaného protokolu) VAD – den 1–4, 9–12, 17–20, v kombinaci s lenalidomidem/placebem. Efekt hodnotila nezávislá komise. Kombinace dexametazonu a lenalidomidu vedla k signifikantnímu prodloužení doby do remise a vyššímu procentu terapeutických odpovědí (10). Výsledky vyústily ve schválení FDA lenalidomidu pro léčbu myelomu alespoň po jedné předchozí linii terapie.

Předkládáme první zkušenosti s léčbou tímto novým preparátem v České republice. Spolu s nimi bychom chtěli poukázat na současné metody léčby MM, resp. na fakt, že střídání různých typů léčby i různých kombinací může znamenat i v případech agresivních a rezistentních forem šanci na relativně dlouhodobé přežití pacientů. V současné době je lenalidomid dostupný v klinických studiích a v omezené míře v rámci „compassionate use“ programu zajišťovaného společností Celgene. Je nepochybně další terapeutickou možností u pacientů s refrakterním mnohočetným myelomem a v případě kontraindikací léčby jinými preparáty s proti-myelomovým účinkem (zejména neuropatií).

Zkratky

ATKD – autologní transplantace kmenových buněk

CB – celková bílkovina

Dex – dexametazon

IMIDy – imunomodulační léky

KR – kompletní remise ()

LenDex – Lenalidomid Dexamel

MDS – myelodysplastický syndrom

MGUS – monoklonální gamapatie nejasného významu

MIg – monoklonální imunoglobulin

MM – mnohočetným myelomem

PF – plazmaferéza

PR – parciální remise

SD – stabilní onemocnění (stable disease)

TDK – transplantace kmenových buněk

VGPR – velmi dobrá parciální remise (very good partial reponse)

Práce byla podpořena grantem IGA MZ č. NR 9225-3

MUDr. Elena Novotová

I. interní klinika 1. LF UK a VFN

U Nemocnice 1, 128 00 Praha 2

fax: +420 224 962 133, e-mail: novotova@email.cz


Zdroje

1. Anderson, K. C.: Lenalidomide and thalidomide: mechanisms of action – similarities and differences. Semin. Hematol., 2005, 42 (Suppl. 4), s. 3–8.

2. Reddy, N., Hernandez-Ilizaliturri, F. J., Deeb, G. et al.: Immunomodulatory drugs stimulate natural killer-cell function alter cytokine production by dendritic cells, and inhibit angiogenesis enhancing the anti-tumour activity of rituximab in vivo. Br. J. Haematol., 2008, 140s. 36–45.

3. Thomas, S. K., Richards, T. A., Weber, D. M.: Lenalidomide in multiple myeloma.Best Pract. Res. Clin. Haematol., 2007, 20, s. 717–735.

4. Palumbo, A., Miguel, J. S., Sonneveld, P. et al.: Lenalidomide: a new therapy for multiple myeloma. Cancer Treat. Rev., 2008, 34, s. 283–291.

5. Weber, D. M., Chen, C., Niesvizky, R. et al.: Lenalidomid plus high-dose dexamethasone provides improved overall survival compared to high-dose dexamethasone alone for relapsed or refractory multiple myeloma (MM): results of a North American Phase III study (MM-009). J. Clin. Oncol., 2006, 24, s. 427.

6. Dimopoulos, M., Spencer, A., Attal, M. et al.: Study of lenalidomide plis dexamethasone versus dexamethasone alone in relapsed or refractory multiple myeloma (MM): results of a Phase III study (MM-1010). Blood, 2005, 106, 6a.

7. Richardson, P. G., Blut, E., Mitsiades, C. S. et al.: A randomized phase 2 study of lenalidomide therapy for patients with relapsed or relapsed and refrectory multiple myeloma. Blood, 2006, 108, s. 3458–3464.

8. Batts, E. D., Sanchorawala, V., Hegerfeldt, Y., Lazarus, H. M.: Azotemia associated with use of lenalidomide in plasma cell dyscrasias. Leuk. Lymphoma, 2008, 29, s. 1–8.

9. Chanan-Khan, A. A., Weber, D., Dimopoulos, M. et al.: Lenalidomide (L) in combination with dexamethasone (D) improves time to progression (TTP) in non-stem cell transplant patients (pts) with relapsed or refractory (rel/ref) multiple myeloma (MM): Analysis from MM-009 and MM-010 randomized phase III clinical trials. Blood, 2006a, 108, Abstract 3554.

10. Rajkumar, S. V., Hayman, S. R., Lacy, M. Q. et al.: Combination therapy with lenalidomide plus dexamethasone (Rev/Dex) for newly diagnosed myeloma. Blood, 2005, 106, s. 4050–4053.

Štítky
Adiktologie Alergologie a imunologie Angiologie Audiologie a foniatrie Biochemie Dermatologie Dětská gastroenterologie Dětská chirurgie Dětská kardiologie Dětská neurologie Dětská otorinolaryngologie Dětská psychiatrie Dětská revmatologie Diabetologie Farmacie Chirurgie cévní Algeziologie Dentální hygienistka
Článek Kniha
Článek Abstrakta

Článek vyšel v časopise

Časopis lékařů českých


Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
nový kurz
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Léčba akutní pooperační bolesti
Autoři: doc. MUDr. Jiří Málek, CSc.

Nové antipsychotikum kariprazin v léčbě schizofrenie
Autoři: Prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych.

Familiární transthyretinová periferní polyneuropatie
Autoři: MUDr. Radim Mazanec, Ph.D.

Diabetes mellitus a kardiovaskulární riziko, možnosti jeho ovlivnění
Autoři:

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se